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原发性免疫性疾病继发性免疫性疾病讲义.ppt

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单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,原发性免疫性疾病继发性免疫性疾病,第一节 概述,第二节 原发性免疫缺陷病,第三节 继发性免疫缺陷病,重点难点,熟悉,了解,掌握,儿童免疫特征,原发性免疫缺陷病的共同临床表现和治疗原则,儿童常见,PID,原发性免疫缺陷病分类命名原则,继发性免疫缺陷病,获得性免疫缺陷综合征,儿科学(第,9,版),概述,第一节,14 12 10 8 6 4 2,g/L,1.8,0.6,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12mos,Maternal IgG,Total IgG,Baby IgG,IgG,的个体发育,儿科学(第,9,版),g/L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的个体发育,儿科学(第,9,版),儿童免疫总体特点,出生时免疫细胞已发育成熟,新生儿期间存在暂时性免疫功能低下,主要原因为未接触抗原并形成免疫记忆,儿科学(第,9,版),原发性免疫缺陷病,第二节,定义:是指因免疫细胞(淋巴细胞、吞噬细胞等)和免疫分子(可溶性因子白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子等)发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下或免疫功能失调的一组临床综合征,继发性免疫缺陷病(,secondary immunodeficiency disease,,,SID,):出生后的环境因素或其他原发疾病所致免疫功能低下所致疾病,当去除不利因素后,免疫功能一般可恢复正常,原发性免疫缺陷病,(,primary immunodeficiency disease,,,PID,),免疫缺陷病,儿科学(第,9,版),以往以发现疾病的人名或地名来命名 现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名 ,Bruton,病,X-,连锁无丙种球蛋白血症(,X-linked agammaglobulinemia,,,XLA,,,BTK,缺陷),Swiss,型,ID,严重联合免疫缺陷病(,severe combined ID,,,IL2RG,缺陷),原发性免疫缺陷病的命名,儿科学(第,9,版),PID,分类(,IUIS 2017,),联合免疫缺陷,具有综合征特点的联合免疫缺陷,抗体为主的免疫缺陷,免疫失调性疾病,先天性吞噬细胞数量和,(,或,),功能缺陷,固有免疫缺陷,自身炎症性疾病,补体缺陷,原发性免疫缺陷病拟表型,儿科学(第,9,版),儿科学(第,9,版),(1),联合免疫缺陷,T,细胞缺陷、,B,细胞正常重症联合免疫缺陷病,(T,-,B,+,SCID),包括,c,链缺陷、,JAK3,缺陷、,IL-17Ra,缺陷、,CD45,缺陷、,CD3,CD3,CD3,缺陷、冠蛋白,-1A(Coronin-1A),缺陷、,LAT,缺陷等,T,细胞和,B,细胞均缺如,SCID,(,T-B-SCID,),重组活化基因,(,RAG1,2,),缺陷、,DNA,铰链修复,1C,蛋白,(,DCLREIC,,,Artemis,),缺陷、,DNA,活化蛋白激酶催化亚基,(DNA PKcs),缺陷、,DNA,连接酶,IV,缺陷,(,LIG4,),、,XLF,缺陷、腺苷脱氨酶,(ADA),缺陷、网状系统发育不良,病情相对较轻的联合免疫缺陷病,DOCK2,缺陷、,CD40,缺陷、,CD40L,缺陷、,ICOS,缺陷、,CD3,缺陷、,CD8,缺陷、,ZAP70,缺陷、,MHC-I/MHC-II,缺陷、,DOCK8,缺陷、,Rhoh,缺陷、,MST1,缺陷、,TCR,缺陷、,LCK,缺陷、,MALT1,缺陷、,CARD11,缺陷、,BCL10,缺陷、,BCL11B,缺陷、,IL-21,缺陷、,IL21R,缺陷、,OX40,缺陷、,IKBKB,缺陷、,NIK,缺陷、,RelB,缺陷、,Moesin,缺陷、,TFRC,缺陷,PID,分类(,1,):联合免疫缺陷,儿科学(第,9,版),(,2),具有综合征特点的,联合免疫缺陷,免疫缺陷伴先天性血小板减少症,Wiskott-Aldrich,综合征,(,WAS,失功能突变,),、,WIP,缺陷、,ARPC1B,缺陷,DNA,修复缺陷,包括毛细血管扩张性共济失调综合征,(,AT,基因突变,),、毛细血管扩张性共济失调样疾病,(,MRE11,突变,),、,Nijmegen,断裂综合征,(,NBS1,基因突变,),、,Bloom,综合征,(,DNA,螺旋酶,Ql,样物即,BLM,基因突变,),、伴着丝点不稳定和面部异常的免疫缺陷综合征,(,包含,ICF1-ICF4,四种,),、,PMS2,缺陷,,,或称错配修复缺陷导致类别转换重组障碍。,RNF168,缺陷、,MCM4,缺陷、连接酶,1,缺陷,(,LIG1,),、聚合酶,亚单位,1/2,缺陷、,NSMCE3,缺陷、,NSMCE3,缺陷、,GINS1,缺陷。均为常染色体隐性,(,AR,),遗传,伴其他先天异常的胸腺发育不全,DiGeorge,综合征,,,染色体,22q11.2,缺失综合征。,TBX1,缺陷、,CHARGE,综合征、,FOXN1,缺陷,免疫,-,骨发育不良,包括软骨毛发发育不全,(,RMRP,缺陷,),、,Sehimke,综合征,(,SMARCALL,缺陷,),、,MYSM1,缺陷、,MOPD1,缺陷、,EXTL3,缺陷,高,IgE,综合征,(,HIES,),Job,综合征,(,AD,遗传,,,STAT3 GOF,突变,),、,Comel-Netherton,综合征,(,SPINK5,缺陷,),、,PGM3,缺陷,先天性角化不良、骨髓发育不良、短端粒综合征,DKC1,、,NHP2,、,NOP10,、,RTEL1,、,TERC,、,TERT,、,TINF2,、,TPP1,、,DCLRE1B,、,PARN,、,WRAP53,等基因突变;,Coats plus,综合征,维生素,B,12,及叶酸代谢障碍;外胚层发育不良伴免疫缺陷;钙通道缺陷;其他缺陷,PID,分类(,2,):具有综合征特点的联合免疫缺陷,儿科学(第,9,版),(3),以抗体为主的免疫缺陷,各种,Ig,严重降低伴,B,细胞严重降低或缺失,:,X,连锁无丙种球蛋白血症,(XLA),;,AR,无丙种球蛋白血症,包括,Btk,缺陷、,重链缺陷、,5,缺陷、,Ig,缺陷、,Ig,缺陷、,BLNK,缺陷、,PIK3R1,缺陷、,E47,转录因子缺陷等,至少两种血清,Ig,显著降低伴,B,细胞正常或降低,未发现致病基因的常见变异型免疫缺陷病,(,CVID,),、,PIK3CD(GOF),、,PIK3R1,(,LOF,),、,PTEN(LOF),、,CD19,缺陷、,CD20,缺陷、,CD21,缺陷、,CD81,缺陷、诱导共刺激分子,(,ICOS,),缺陷、跨膜蛋白活化因子钙离子信号调节亲环素配体,(TACI),缺陷、,B,细胞活化因子,(BAFF),受体缺陷,,,TWEAK,缺陷等,血清,IgA,及,IgG,严重降低伴,IgM,正常或升高及,B,细胞数目正常,活化诱导的胞嘧啶核苷脱氨酶,(,AID,),缺陷、尿嘧啶,-DNA,转葡糖基酶,(,UNG,),缺陷、,INO80,缺陷、,MSH6,缺陷,同种型或轻链缺陷伴,B,细胞数量正常,Ig,重链缺失、,链缺陷、独立的,IgG,亚类缺陷、,IgA,缺陷伴,IgG,亚类缺陷、选择性,IgA,缺陷、特异性抗体缺陷、婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症,(,B,细胞数量正常,),、选择性,IgM,缺陷、,CARD11,功能获得性突变,PID,分类(,3,):以抗体为主的免疫缺陷,儿科学(第,9,版),(4),免疫失调性疾病,家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生综合征,(,FLH,),穿孔素缺陷、,UNC13D,缺陷、突触融合蛋白,11,(,STX11,),缺陷,,,STXBP2,缺陷、,FAAP24,缺陷,家族性噬血综合征伴色素减褪,ChediakHigashi,综合征、,Griscelli,综合征,2,型、,2,型和,10,型,Hermansky-Pudlak,综合征,调节性,T,细胞缺陷,X,连锁多内分泌腺病,-,肠病,-,免疫失调综合征、,CD25,缺陷、,CTLA4,缺陷、,LRBA,缺陷、,STAT3,功能获得性突变、,BACH2,缺陷,伴或不伴淋巴增殖的自身免疫病,自身免疫性多内分泌腺病伴念珠菌病和外胚层发育不良,(,APECED,),、,ITCH,缺陷、,TPP2,缺陷、,JAK1,功能获得性突变、氨酰基脯氨酸二肽酶缺陷,自身免疫淋巴增生综合征,(,ALPS,,,Canale-Smith,综合征,),FAS,、,FASL,、,caspase 10,、,caspase 8,、,FADD,等凋亡通路相关基因缺陷,免疫失调伴结肠炎,IL10,、,IL10Ra,、,IL10Rb,等基因缺陷;,NFAT5,单倍体剂量不足。,易感,EBV,的淋巴增殖性疾病,X,连锁淋巴组织增生综合征,l(XLP1),、,XLP2,、,X,连锁凋亡抑制因子,(XIAP),缺陷、,Itk,缺陷、,CD27,缺陷、,CTPS1,缺陷、,RASGRP1,缺陷、,CD70,缺陷、,RLTPR,缺陷、,MAGT1,缺陷、,PRKCD,缺陷等,PID,分类(,4,):免疫失调性疾病,儿科学(第,9,版),(5),先天性,吞噬细胞数量和,(,或,),功能缺陷,严重先天性粒细胞减少症;,Kostmann,病;周期性中性粒细胞减少症;,X,连锁粒细胞减少脊髓发育不良;,P14,缺陷;白细胞黏附缺陷,(LAD)1,型;,LAD2,型;,LAD3,型;,Rac 2,缺陷;,肌动蛋白缺陷;,局限性幼年牙周炎;,Papillon-Lefevre,综合征;,特殊颗粒缺陷;,Shwachman-Diamond,综合征;,X,连锁慢性肉芽肿性疾病,(,CGD,),;,常染色体,CGD,;,中性粒细胞,G-6PD,缺陷等;共,39,种,PID,分类(,5,):先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷,(6),固有免疫缺陷,孟德尔遗传分支杆菌易感性疾病;疣状表皮发育不良,(,HPV,),;严重病毒感染性疾病;,HSV,脑炎;侵袭性真菌病;皮肤,黏,膜念珠菌病;细菌易感的,TLR,通路缺陷;其他与非造血组织相关的免疫缺陷病;共,52,种,PID,分类(,6,):固有免疫缺陷,(7),自身炎症性疾病,I,型干扰素病,:,Aicardi-Goutieres,综合征,I,型、,RNASEH2B,、,RNASEH2C,、,RNASEH2A,缺陷等;,炎症小体相关性疾病,:,家族性地中海热,(,MEFV,),;甲羟戊酸激酶缺陷,(,高,IgD,综合征,),;,Muckle-Wells,综合征;家族性寒冷性自身炎性综合征,(,CIAS,),;新生期多系统炎症疾病,(NOMID),或婴儿期慢性神经表皮关节,(CINCA),综合征;,NLRP1,缺陷;,非炎症小体相关性疾病,:,肿瘤坏死因子受体相关的周期热综合征,(TRAPS),、化脓性无菌性关节炎,-,脓皮病性坏疽,-,痤疮综合征、,Blau,综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎及先天性红细胞生成异常性贫血,(Majeed,综合征,),等;共,37,种,PID,分类(,7,):自身炎症性疾病,儿科学(第,9,版),(8),补体缺陷,:,补体,9,个活性成分,(C,1,C,9,),和,5,个调节蛋白,(C,1,抑制物、,C,4,结合蛋白、备解素、,H,因子和,I,因子,),组成,,,上述成分均可发生缺陷。,C,1q,、,C,1r,、,C,1s,、,C,2,、,C,3,、,C,4,、,C,5,、,C,6,、,C,7,、,C,7a,、,C,8a,、,C,8b,、,C,9,、,C,1,抑制物、,I,因子、,H,因子、,D,因子缺陷、备解素缺陷、补体受体,3,缺陷、,CD59,缺陷、阵发性睡眠性红细胞尿和甘露聚糖凝集素缺陷等;共,30,种,(9),原发性免疫缺陷病拟表型,体细胞突变相关疾病,:,TNFRSF6,体细胞突变、,RAS,相关白细胞增殖性疾病,(,NRAS,、,KRAS,功能获得性突变、,),STAT5b,功能获得性突变、,NLRP3,缺陷、,STAT3,功能获得性突变;,自身抗体相关性疾病,:,产生针对,IL-17,、,IL-22,、,IL-6,、,GM-CSF,、,CI,抑制物等的自身抗体,PID,分类(,8,):补体缺陷,PID,分类(,9,):原发性免疫缺陷病拟表型,PID,主要类别构成比,T,细胞,/B,细胞联合缺陷,补体缺陷,吞噬细胞缺陷,T,细胞缺陷,2%,50%,20%,10%,18%,抗体缺陷,儿科学(第,9,版),PID,共同临床表现,儿科学(第,9,版),-,特点:反复、严重、持久、难治的感染,-,感染部位:肺炎、中耳炎、鼻窦炎、关节、皮肤、消化道、泌尿道、深部脏器,-,病原:多种多样,与缺陷基因及所致免疫功能缺陷相关,可能为广谱或窄谱,-,机会感染:卡氏肺囊虫,、,隐孢子菌、正常菌群,-,减毒活疫苗感染:卡介苗、口服脊髓灰质炎疫苗等,反复和慢性感染,儿科学(第,9,版),自身免疫病,血液系统,:,自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少、粒细胞减少、全血细胞减少,内分泌腺:甲状腺、胰腺、甲状旁腺等,其他器官:关节炎、血管炎、肾炎、胆管炎、肠病、间质性肺病、狼疮样疾病等,儿科学(第,9,版),易患肿瘤,淋巴瘤,白血病,其他肿瘤:皮肤癌、肺癌、脑部肿瘤等,儿科学(第,9,版),其他临床表现,家族史:约,30%PID,病人有家族史,生长发育迟缓:如严重联合免疫缺陷病,肝脾淋巴结肿大:如淋巴增殖类疾病,扁桃体,/,淋巴结缺如:如无丙种球蛋白血症,儿科学(第,9,版),实验室过筛检查,B,细胞缺陷,-,血清,IgG,,,IgM,,,IgA,水平,-,疫苗抗体反应,-IgG,亚类,-,外周血,B,细胞计数(,CD19 or CD20,),T,细胞缺陷,-,外周血淋巴计数和形态学观察,-,外周血,T,细胞亚群(,CD3,,,CD4,,,CD8,),-,抗原或丝裂原增殖反应,儿科学(第,9,版),实验室过筛检查,吞噬细胞缺陷,-,外周血中性粒细胞计数和形态学观察,-,四唑氮蓝染料试验(,NBT,),-,趋化功能,补体缺陷,-CH,50,活性,-C,3,、,C,4,水平和其它补体成分测定,儿科学(第,9,版),PID,确诊手段,基因分析,:金标准,遗传咨询基础,蛋白表达检测:快速,流式细胞仪、蛋白印迹,免疫功能分析,儿科学(第,9,版),基因测序,WAS,蛋白流式细胞检测,健康对照,病人,治疗原则:一般治疗,营养支持:胃肠外营养、钙剂、肠道过敏病人的特殊处理,隔离、层流病房,预防感染,T,细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品,以防发生移植物抗宿主反应(,GVHR,)。若必需输血或新鲜血制品时,应先将血液进行放射照射,防止巨细胞病毒(,CMV,)血源性感染,供血者应作,CMV,筛查。,CMV,可通过母乳传播,母乳母亲需检测,CMV,状态,DNA,修复缺陷病人尽量减少放射线暴露,,CT/,放疗,最好不作扁桃体和淋巴结切除术,脾切除术视为禁忌,病情需要切脾患儿需要抗生素预防肺炎链球菌及脑膜炎球菌,接种活疫苗需咨询专科医师,儿科学(第,9,版),治疗原则:替代治疗,静脉丙种球蛋白,:,0.3,0.5g/,(,kg,m,),个体化,特异性免疫血清:,VZIG,,,RIG,,,TIG,,,HBIG,,,RSV-IG,血浆:含有多种活性成分,,10,20ml/kg,其他:,酶,,IFN-,,,IL-2,儿科学(第,9,版),PID,构成比,治疗原则:根治,造血干细胞移植:,为最主要的免疫重建方法,但并非所有的,PID,均应该行造血干细胞移植。干细胞来源包括骨髓、外周血、脐带血,基因治疗:除造血干细胞移植外最具前景的根治手段,胸腺移植:胸腺上皮细胞缺陷(,APCED,),儿科学(第,9,版),关键预防技术:新生儿筛查、产前诊断与遗传咨询,TRECS/KRECS,用于,T/B,细胞缺陷的新生儿筛查,早诊断,避免严重感染的发生,利于增加移植成功率,先证者:产前诊断。羊水脱落细胞基因分析,脐静脉流式细胞术分析,试管婴儿,儿科学(第,9,版),羊水细胞一代基因测序,脐带血蛋白流式细胞分析,湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征,(,Wiskott-Aldrich syndrome,,,WAS,),分类:,具有综合征特点的联合免疫缺陷,X,连锁疾病,致病基因为,WASP,典型临床表现为三联征:,湿疹、血小板减少、反复感染,轻型可仅有血小板减少,称为,X,连锁血小板减少症,典型病人需要造血干细胞根治治疗,儿科学(第,9,版),WAS,病人移植前,WAS,病人移植后,移植前,WAS,蛋白表达,移植后,WAS,蛋白表达,X,连锁无丙种球蛋白血症(,XLA,),又称,Brutons,病,分类为以抗体为主的免疫缺陷,X,连锁隐性遗传,由,btk,基因突变引起,B,细胞发育成熟障碍,一般生后,3,6,月发病,以反复窦肺细菌感染为主要表现,肠道病毒易感,各免疫球蛋白普遍降低,外周血,B,细胞,/,淋巴细胞比例一般小于,2%,儿科学(第,9,版),B,细胞发育,支气管扩张,关节炎,X,连锁重症联合免疫缺陷病(,SCID,),X,连锁隐性遗传病,致病基因为,IL2RG,,分类为联合免疫缺陷,起病早,感染重、感染谱广、卡介苗病、慢性腹泻、身长发育落后,应该尽早移植治疗,儿科学(第,9,版),IL-2R,信号通路,卡介苗感染,X,连锁慢性肉芽肿病(,XCGD,),Son,Mother,分类:吞噬细胞数量(或)和功能缺陷,X,连锁疾病,由,CYBB,基因缺陷引起粒细胞呼吸爆发功能障碍,临床以反复肺部感染、肛周脓肿、肉芽肿形成为主要表现,四唑氮蓝试验及二氢罗丹明氧化试验有诊断意义,根治需造血干细胞移植,儿科学(第,9,版),肛周脓肿,肺部感染,皮肤肉芽肿,呼吸爆发功能试验,病人,对照,成人原发性免疫缺陷病,抗体缺陷多见,尤其是常见变异性免疫缺陷病(,CVID,),部分病人由于儿童期轻微或无特异性造成延迟诊断,部分病人为成年期才起病,检出率类似儿童,我国成人原发性,PID,临床和研究几乎属于空白,亟需相应专科医师管理这类病人,儿科学(第,9,版),继发性免疫缺陷病,第三节,由于环境因素所致(感染、药物、营养不良、外科、年龄等),发病率很高,是儿童时期的常见病,免疫系统广泛受累(,T,,,B,,,NK,,,PMN,,,M,),,明显不如原发性免疫缺陷病严重,清除原发疾病或诱因后,免疫功能即能恢复正常,儿科学(第,9,版),继发性免疫缺陷病概述,继发性,原发性,儿科学(第,9,版),继发性免疫缺陷病的诱因(,1,),早产儿和未成熟儿,遗传代谢性疾病,染色体异常(,21-,三体综合征),尿毒症,糖尿病,蛋白质丧失 性肠病,肾病综合征,张力性肌萎缩,镰状细胞贫血,营养紊乱,-,维生素和微量元素缺乏,-,蛋白质,-,热能营养不良,儿科学(第,9,版),营养紊乱,免疫功能低下,反复感染,肿瘤,自身免疫性疾病,儿科学(第,9,版),继发性免疫缺陷病因交互作用,继发性免疫缺陷病的诱因(,2,),免疫抑制剂:放射线、免疫抑制药物、糖皮质激素、抗淋巴细胞 抗体、抗,T,细胞单抗,感染:先天性风疹,出疹性病毒感染(麻疹、水痘),,HIV,感染,巨细胞病毒感染,传染性单核细胞增多症,细 菌性感染,分支杆菌、霉菌或寄生虫感染,儿科学(第,9,版),继发性免疫缺陷病的诱因(,3,),肿瘤和血液病 组织细胞增生症、类肉瘤病、霍奇金病和淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、粒细胞减少症和再生障碍性贫血、骨髓移植后发生的淋巴瘤,外科及损伤 烧伤、脾切除、麻醉、脑外伤,其他 红斑狼疮、慢性活动性肝炎、肝硬化,儿科学(第,9,版),结 论,-,免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复和慢性感染,-,确诊免疫缺陷病须进行免疫学筛查、基因、蛋白分析,-,原发性免疫缺陷病是单基因遗传病,治疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗,-,继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷病,去除病因后免疫功能大多可恢复,儿科学(第,9,版),获得性免疫缺陷综合征,(,acquired immunodeficiency syndrome,,,AIDS,),继发性免疫缺陷病,由,HIV,感染引起的传染性疾病,病人,和无症状病毒携带者是本病的传染源,血液、精子、子宫和阴道分泌物、唾液、眼泪、,乳汁均有病毒存在,儿童以母婴传播为主,发病机制以,HIV,感染,CD4,+,T,淋巴细胞造成免疫缺陷,儿科学(第,9,版),HIV,结构图,AIDS,临床表现,1994,年美国疾病控制中心根据临床表现和免疫状态将,HIV,感染进行分类,,,根据临床表现分为,:,无临床表现,(,N,),,轻度临床表现,(,A,),,中度临床表现,(,B,),和严重临床表现,(,C,),。结合免疫学状况又可分为,:,无免疫学抑制,(,N1,,,A1,,,B1,和,C1,),,中度免疫学抑制,(,N2,,,A2,,,B2,和,C2,),和严重免疫学抑制,(,N3,,,A3,,,B3,和,C3,),儿科学(第,9,版),实验室检查,病原学检测,病毒抗体检查(初筛试验)、,病毒分离,、病毒,抗原检测,、,病毒核酸检测,免疫缺陷,检测,血淋巴细胞亚群分析,:,CD4,+,/CD8,+,倒置,、,CD4,+,T,细胞减少,机会性感染病原的检诊,:应尽早进行,以便及时明确感染病原,实施针对性治疗,肿瘤监测,儿科学(第,9,版),AIDS,诊断与防治,诊断:中华医学会儿科学会感染学组与免疫学组:小儿,HIV,感染和,AIDS,的诊断标准(,2002,年),治疗:抗病毒、,免疫学治疗,、,支持及对症治疗,、抗感染、抗肿瘤治疗,预防:,普及艾滋病知识;,HIV,感染者避免妊娠,,,HIV,感染或,AIDS,孕妇应规,劝其,终止妊娠或尽量进行剖宫产;,规范献血用血,;,HIV,抗体阳性母亲及其新生儿服用,AZT,;疫苗预防,儿科学(第,9,版),
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