第40章抗菌药物概论.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,基本概念：抗菌药物、化学治疗、化疗药、抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数、抗生素后效应。,抗菌机制：,（1）抑制细胞壁的合成；,（2）增加胞质膜的通透性；,（3）抑制核酸的合成；,（4）抑制蛋白质的合成。,细菌的耐药性：概念、意义及产生机制。,合理应用,药物分类,讲 授 内 容,1,1.化学治疗药物,：用于微生物,、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。,2.化学治疗,：,微生物、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称,化疗,。,药。,一、基本概念,2,一、基本概念,抗菌药物,（antibacterial drugs）,：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。,3,基本概念,抗菌谱（antibacterial spectrum）,药物的抗菌范围。可分为,窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用,广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。,抗菌活性（antibacterial activity）,是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。,抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物,杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物,6,评价指标：,最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。,最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。,抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE）,抗菌药物在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。,7,5.抗菌后效应（PAE）,:将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌生长繁殖不能恢复正常。,8,化疗指数（,chemotherapeutic index，CI,）,概念：动物半数致死量（LD,50,）和治疗感染动物的半数有效量（ED,50,）的比值，即：,CI=LD,50,/ED,50,。,意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。,9,药效学、药动学与疗效的关系,药代动力学PK关心的是抗生素在体内浓度的时程，而药效动力学PD)关心的是药物的浓度与抗菌活性间的关系,抗生素给药方案传统的方法只是通过测定PK参数确定，而PD所起的作用类似,近年来，由于耐药菌株不断增加，PD变得更为重要，因为PD参数对给药方案的制订，以防止耐药性的产生十分重要,10,11,最主要测定抗生素活性的参数是MIC,MIC是体外抑菌的活性,虽然MIC是抗生素作用强度最好的指标，但不能反映这种活性与时间的关系,12,PK 可定量血药浓度与时间的关系，有三个参数：Cmax；Cmin；AUC,但这些参数不能描述抗生素的杀菌活性,13,将PK参数与MIC整合可提供三个衡量抗菌药物活性强度的PK/PD参数,峰浓度/MIC比率,%TMIC（血药浓度超过MIC的时间占给药间隔时间的%）,24h-AUC/MIC比率,14,15,抗菌作用的类型,第一类抗生素,最理想的给药方案是达到最大的血药浓度，因为浓度越高，杀菌的强度越大，速度越快。因此24h-AUC/MIC比率和峰浓度/MIC比率是重要的预测抗生素药效的参数,如氨基糖苷类，最佳的峰浓度/MIC比率，为预防耐药性产生，至少应达到 810,又如氟喹诺酮类对抗革兰阴性细菌最佳的24h-AUC/MIC比率应达至约125，而对革兰阳性细菌应达到40,但文献的报道不尽相同,16,第二类抗生素表现出完全相反的特性,最理想的给药方案是达到最大的药物暴露时间,因此TMIC这一参数与药效最相一致,如,-内酰胺类和红霉素，,当血药浓度高于MIC的时间至少占给药间隔时间的 70%时，杀菌作用最强。,17,第三类型抗生素,表现出一种混合的特性，既有时间依赖性，又有一定的持续性作用,最佳的给药方案是当用药量达最大时，因此24h-AUC/MIC比率与作用强度最一致,如万古霉素24h-AUC/MIC比率需达到125以上，有的甚至认为应高达400以上。,18,活性类型,抗菌药物,治疗目标,PK/PD 参数,第一型浓度依赖性杀菌和持续作用时间最长,氨基糖甙类,达托霉素氟喹诺酮类酮内酯类,最大的浓度,24h-AUC/MIC峰浓度/MIC,第二型时间依赖性和持续作用时间最短,碳青霉烯类头孢菌素类,红霉素,利奈唑胺青霉素类,最大的暴露时间,TMIC,第三型时间依赖性杀菌和持续作用时间中长度,阿奇霉素克林霉素噁唑烷酮类,四环素类,万古霉素,最大的药物用量,24h-AUC/MIC,19,抗微生物药物,(antimicrobial drugs),(1),定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。,包括：抗菌药,(,人工合成抗菌药、,抗生素,),抗真菌药,抗病毒药,一、基本概念,20,二、抗菌药物的作用机制,抑制细胞壁的合成,影响细胞膜通透性,影响胞浆内生命物质的合成,抑制蛋白质合成,影响叶酸代谢,影响核酸代谢,21,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,杆菌肽,-内酰胺类,N-乙酰胞壁酸前体,N-乙酰胞壁酸,消旋酶,合成酶,转肽酶,N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽,五肽复合物,脂载体,二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成,胞浆内,胞浆膜上,胞浆外,22,增加胞质膜的通透性,多肽类,增加细菌胞浆膜的通透性,如多粘菌素 与G-菌胞浆膜磷脂结合,多烯类,增加真菌胞浆膜的通透性,如制霉菌素 与真菌胞浆膜麦角固醇结合,氨基苷类抗菌药,通过离子吸附作用影响细胞膜的通透性,咪唑类抗真菌药,抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成,23,细菌核蛋白体为,70S，30S+50S,哺乳动物核蛋白体为,80S，40S+60S,四环素类 通过与,30S,核糖体亚基结合,氯霉素类,林可霉素类 通过与,50S,核糖体亚基结合,大环内酯类,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程,抑制细菌蛋白质合成,24,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,抑制细菌蛋白质合成,抑制核酸的合成,抑制叶酸的合成,谷氨酸,二氢蝶啶,二氢叶酸,四氢叶酸,对氨基苯甲酸,(PABA),二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,磺胺、砜类、,对氨水杨酸,(,),甲氧苄啶、甲氨蝶啶、乙胺嘧啶,(,),食物,DNA,一碳单位,26,喹诺酮类,抑制,DNA,回旋酶 复制受阻,DNA,合成,利福平,抑制依赖,DNA的RNA,多聚酶转录受阻,mRNA,抑制,DNA,或,RNA,合成,27,三、耐药性(,drug resistance,),耐 药 性,：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。,耐药性的分类：,固有耐药性：,是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药,获得耐药性：,大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,注意：与耐受性相区别,28,耐药机制,降低胞浆膜通透性,产生灭活酶（,水解酶,，,钝化酶,）,改变药物靶位结构,药物主动外排系统功能增强,改变代谢途径,抗菌药的降解酶生成,抗菌药的靶酶发生改变,抗菌药外排机制,29,（二）细菌耐药性产生机制,1、产生灭活酶,水解酶：,如,-内酰胺酶,青霉素型：水解青霉素类,头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类,合成酶,（钝化酶）：,如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等,将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活,。,30,改变靶位结构,改变靶蛋白结构,如：,RFP,耐药菌,RNA,多聚酶的,-,亚基结构改变造成的耐药。,增加靶蛋白数量,如：金葡菌对甲氧西林的耐药,生成耐药靶蛋白,如：金葡菌产生青霉素结合蛋白,PBP2-A,，与,-,内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,31,泵出菌体外,外排蛋白系统,（细菌细胞膜上）,降低细胞膜的通透性,使药物不易进入菌体内,如：细菌对,-,内酰胺类、四环素的耐药,改变代谢途径,如：耐磺胺药的细菌自身产生,PABA,或直接利用叶酸转化为二氢叶酸,主动流出作用,喹诺酮类,大环内酯类等,32,细菌获得耐药性的方式,1.,天然耐药菌株（固有耐药性）,：敏感菌被杀灭，天然耐药菌株存活。,2.,染色体基因突变,：产生率低,3.,质粒传播,：,质粒,，染色体的基因物质。,R因子,，携带耐药基因的质粒，可通过接合、转化、转导等方式在细胞间传递耐药信息。,33,耐药基因转移：,接合（conjugation）细菌间通过性菌毛沟通,转导（transduction）以噬菌体及含有质粒DNA为媒介,转化（transformation）从周围环境中摄入裸DNA,34,四、抗菌药的合理应用,用药原则：,明确诊断：,临床诊断、病原诊断,合理选药：,根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应,调整剂量和疗程：,根据肝肾功能、生理及病理状态,防止滥用：,杜绝不必要用药：如病毒感染,避免局部用药,控制预防用药,合理联合用药,35,抗菌药合理应用原则,剂量疗程足够,调动机体防御功能,病毒感染一般不用抗菌药,发热原因未明（除外细菌感染）不用抗菌药,一般不宜局部用抗菌药,优选价廉、不良反应少的药物,36,抗菌药物尽量避免的情况,避免预防应用,避免皮肤及粘膜等局部应用,避免病毒性感染/发热原因未明时应用,联合应用抗菌药应有明确的指征,强调综合治疗的重要性,纠正不合理使用抗菌素,37,预防用药的指征,预防风湿热复发：,如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌,传染性疾病流行期：,如SD预防流脑,预防新生儿眼炎：,如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎,预防外科术后感染：,如新霉素用于肠道术前给药,其他：,如青霉素预防战伤气性坏疽,38,联合用药,联合用药的目的,增强疗效,减少不良反应,延缓或减少耐药性产生,扩大抗菌谱,39,联合用药的指征,病因未明的严重感染 如急性重症感染,单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎,单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔,长期用药易产生耐药性 如抗结核药,联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量,药物不易渗入的部位感染 如青霉素,+SD,预防流脑,40,联合用药的结果,协同作用（增强）：1+2,3,相加作用：1+2=3,无关作用：1+2=2,拮抗作用：1+2,2,41,药物的分类,繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类,静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类,快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类,慢效抑菌药：磺胺类,如何正确地联合用药,+：协同,+：相加或协同,+：拮抗,+：无关或相加,+：无关或相加,+：相加,42,五、临床用药的分类,根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为：,-内酰胺类抗生素,氨基苷类抗生素,大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,四环素类及氯霉素类抗生素,人工合成抗菌药,抗结核病及抗麻风病药,抗真菌药与抗病毒药,43,思考题,比较下列概念：,抗菌药与化疗药；,抗菌谱与抗菌活性,最小抑菌浓度与最小杀菌浓度,化疗指数与治疗指数；耐药性与耐受性,抗生素后效应。,阐述抗菌药物的作用机制与细菌的耐药机制。,如何正确地联合应用抗菌药？,44,45,