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心力衰竭与药物治疗北京安贞医院心内科康云鹏目录/CONTENT心力衰竭的药物治疗原则心力衰竭发生的机制心力衰竭的临床表现及评估心力衰竭的现状与危害01020304各种药物的机制，适应症及禁忌05心力衰竭是常见的和主要的健康威胁因素1.Ponikowski et al.ESC Heart Fail 2014;1:4-25;2.Ponikowski et al.Eur Heart J 2016;37:21292200;3.中国心血管报告2017;4.Pieter Sigrun Halvorsen.presented in ESC 2018；4.Benjamin et al.Circulation 2017;135(10):e146-e603;5.Roger et al.JAMA 2004;292:34450HF,心力衰竭全世界大约有2600万成年人患有HF1；发达国家约有1-2的成年人患有HF，70岁的人群患病率上升至10以上2据2017年中国心血管报告显示，慢性心力衰竭的患病率为0.9%(男0.7%，女1.0%)3慢性HF患者的5年病死率高达504-5患病率发病率病死率62 21 13 3呼吸困难水钠潴留血流动力学不稳心衰患者面临的问题u心力衰竭患病率高，病死率高、再住院率高，是重大的临床和公共卫生问题u药物和器械治疗，仅仅减少死亡率3540，残存风险高达6065u心衰患者出院后临床转归不尽如人意u心衰住院患者出院 60-90 天内死亡率和再入院率分别达15%和30%心衰是一种渐进性疾病，其心脏结构和功能持续恶化1.Ahmed et al.Am Heart J 2006;151:44450;2.Gheorghiade et al.Am J Cardiol 2005;96:11G17G;3.Gheorghiade,Pang.J Am Coll Cardiol 2009;53:55773;4.Holland et al.J Card Fail 2010;16:1506;5.Muntwyler et al.Eur Heart J 2002;23:18616;6.McCullough et al.J Am Coll Cardiol 2002;39:609;7.McMurray JJ.et al.Eur Heart J.2012;33(14):17871847临床状态疾病进展代偿慢性失代偿急性失代偿死亡急性失代偿发作随着病情恶化，急性发作的频率越来越高，导致住院率高并且死亡风险增加1-7HF,心力衰竭对心力衰竭的认识希波克拉底：心脏是能发出热力的“火炉”，两肺是为了给“火炉”扇风，这种热力在婴儿时最高，以后随着疾病，而逐渐衰弱下去，到死的时候就完全消失了。心衰：心血管领域尚未被征服的“挑战”by Braunwald on JACC:Heart Failure 2013“在过去的半个世纪，心血管疾病(CVD)预防、诊断和管理进步明显，发达国家CVD死亡降低了2/3，急性冠脉综合征(ACS)、瓣膜和先天性心脏病、高血压、心律失常的病死率都显著降低。只有心衰领域是个例外”。慢性心力衰竭的现状u 心力衰竭患病率高，病死率高、再住院率高，是重大的临床和公共卫生问题。u 药物和器械治疗，仅仅减少死亡率3540，残存风险高达6065。u China-HF对88家医院8516例心衰患者分析显示，心衰住院患者病死率5.3%。心律失常生活质量降低影响器官功能死亡心律失常生活质量降低影响器官功能死亡住院增加心力衰竭的危害是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和（或）射血功能受损心排血量不能满足机体组织代谢需要以肺循环和（或）体循环淤血，器官、组织血液灌注不足为临床表现心力衰竭（Heart Failure）的定义 特殊检查发现心脏收缩或舒张功能障碍，而没有表现出临床症状。心功能不全定义发生速度：急性心力衰竭/慢性心力衰竭发生部位：左心衰竭右心衰竭全心衰竭收缩性心力衰竭舒张性心力衰竭 心力衰竭的分类原发性心肌损害：（1）缺血性心肌损害：冠心病、心肌缺血和（或）心肌梗死是引起心力衰竭最常见的原因之一（2）心肌炎和心肌病，以病毒性心肌炎及原发性扩张性心肌病最为常见（3）心肌代谢障碍性疾病：以糖尿病心肌病最为常见 心力衰竭的基本病因（一）心脏负荷过重心脏负荷过重 （1）压力负荷过重（后负荷）：常见于高血压，主动脉瓣狭窄，肺动脉高压，肺动脉瓣狭窄。（2）容量负荷过重（前负荷）：常见于心脏瓣膜关闭不全及先天性心脏病：房缺，室缺，动脉导管未闭。心力衰竭的基本病因（二）前夫（负）后夫（负）不给力后负荷增加：压，窄（高血压，肺动脉高压，主动脉狭窄，肺动脉狭窄）前负荷增加：先（先心病）关（各种关闭不全）贫（贫血）甲（甲亢）注意来源是左（心）还是右（心）：三肺是右知识要点总结1.感染：呼吸道感染最常见，也是最重要的诱因。2.心律失常：房颤是最常见的心律失常，其他各种类型的快速性心律失常以及 严重的缓慢性心律失常均可诱发心衰。3.血容量增加：如静脉输注含钠盐的液体过多，过快。4.过度体力劳累或情绪激动：妊娠后期，暴怒。5.治疗不当：如不恰当停用利尿药或降血压药等。6.原有心脏病变加重或并发其他疾病：如冠心病并发心肌梗死，风湿性心脏病 出现风湿活动等。心力衰竭的诱因（重点）辨别心力衰竭的分期，分级的概念A 前心衰阶段：存在心衰危险因素，无结构及功能异常。B 前临床心衰阶段：无心衰症状，但已出现结构及功能异常。C 临床心衰阶段：心脏结构改变，出现心衰症状，体征。D 终末心衰阶段：经过积极治疗，仍在静息时有症状。心力衰竭的分期纽约心功能分级（纽约心功能分级（NYHANYHA分级）分级）：无心梗或非急性心肌梗死无心梗或非急性心肌梗死I：日常活动不受限，一般活动不引起乏力，呼吸困难等心衰表现II：休息时无自觉症状，一般活动下可出现心衰症状III：体力活动明显受限，低于平时一般活动即引起心衰症状IV：不能从事任何体力活动，休息状态即出现心衰症状记忆口诀一无二轻三明显四级不动也困难KILLIP分级：适用于急性心肌梗死导致的心衰I 无肺部啰音和第三心音II 肺部啰音1/2肺野III 肺部啰音1/2肺野IV 心源性休克（血压70/40mmHg）记忆口诀一无二啰半三肿四休克四个方面相互作用，相互影响，不可分割四个方面相互作用，相互影响，不可分割代偿机制 心室重塑舒张功能不全体液因子改变 心力衰竭时最重要的病理生理变化可归纳为4个方面心力衰竭发病机制肺循环淤血不同程度呼吸困难咳嗽，咳痰咯血啰音心排出量减低组织器官灌注不足低血压，湿冷左心衰竭症状及体征29左心衰竭体征心脏体征-心脏扩大 心率增快 交替脉 心尖区舒张期奔马律 肺部体征-肺部湿性啰音（低位）灌注不足体征-低血压，脉搏弱，肢端冷劳力性呼吸困难:最早出现端坐呼吸：高枕或半坐位夜间阵发呼吸困难：睡眠中憋醒，被迫坐位可有哮鸣音，称为心源性哮喘急性肺水肿：呼吸困难最严重形式 粉红色泡沫痰（最有意义）不同程度的呼吸困难 劳力性呼吸困难 消化道表现：恶心、食欲差，淤血肝体循环淤血为特点体循环淤血为特点右心衰竭症状及体征 水肿：身体低垂部位对称性凹陷性水肿肝大淤血伴压痛充盈，怒张（出现最早）右室扩大，心率快，三尖瓣关闭不全心力衰竭患者的辅助检查常规检查血常规肝肾功能电解质水平心肌酶谱凝血功能心电图胸部X线检查特异性检查BNP/NT-proBNP心脏超声心脏MRI检查心肌灌注扫描6分钟步行试验右心导管心力衰竭的综合治疗 患者的教育患者的教育 心衰的症状和体征当症状恶化时何时与护士或医生联系心衰的症状和体征当症状恶化时何时与护士或医生联系 所有药物的详细说明所有药物的详细说明 强调依从性的重要性强调依从性的重要性 尽可能包括家庭成员在内尽可能包括家庭成员在内饮食指导个性化和持之以恒的需求个性化和持之以恒的需求/生活方式生活方式限制钠盐（限制钠盐（1.51.52g/d2g/d）适当的低脂，低胆固醇适当的低脂，低胆固醇适当的控制体重适当的控制体重适当摄入卡路里适当摄入卡路里强调依从性强调依从性心力衰竭的药物治疗心肌收缩力降低心肌收缩力降低(心肾模式心肾模式)40-60)40-60年代年代洋地黄洋地黄,利尿剂利尿剂心室负荷过重心室负荷过重(心循环模式心循环模式)70-80)70-80年代年代血管扩张剂血管扩张剂,正性肌力药正性肌力药RAAS,RAAS,交感神经交感神经(神经内分泌紊乱神经内分泌紊乱)90)90年代年代ACEI,-ACEI,-阻滞剂，醛固阻滞剂，醛固酮受体拮抗剂酮受体拮抗剂新型药物，个体化靶向治疗新型药物，个体化靶向治疗-21-21世纪世纪心力衰竭的药物治疗目的治疗心衰的主要目的是减轻心衰症状治疗心衰的主要目的是减轻心衰症状延长生存期，提高生活质量，防止疾病进展延长生存期，提高生活质量，防止疾病进展减少水钠潴留是改善症状、增加心脏收缩功能和血管扩张的第一步利尿剂、正性肌力药物和血管扩张剂可作为稳定患者失代偿体征的一线用药当患者的症状减轻时，需考虑如何延长患者生存期血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂等拮抗神经激素系统的药物是心衰治疗的基石心衰急性发作时利尿剂利尿剂是减轻急性心衰症状的首选可通过增加水、钠离子和其他离子的排泄量来增加尿量，从而降低血浆及细胞外液的量，减少周围充血利尿剂治疗的目的是用最低的可到达剂量，来达到并维持患者正常的血容量利尿剂大致可分为三类 噻嗪类：氢氯噻嗪 袢利尿剂（强）：呋塞米，托拉塞米，布美他尼 保钾利尿剂：阿米洛利，氨苯蝶啶应用利尿剂需要注意什么电解质和代谢紊乱，容量减少以及氮质血症袢利尿剂最常见的副作用为钾缺乏低血压和氮质血症的风险血清肌酐水平利尿剂抵抗血管扩张剂在无低血压的情况下，血管扩张剂可作为一线药物与利尿剂联合应用，以改善急性心衰患者的充血症状。血管扩张剂可分为三类：降低前负荷的静脉扩张剂 降低后负荷的动脉扩张剂 均衡血管扩张剂（同时作用于动脉和静脉系统）药物通过激活平滑肌细胞的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）发挥作用。导致细胞内环鸟苷磷酸（cGMP）的浓度升高，以及随后的血管舒张。较少研究证实血管扩张剂可改善短期和长期预后，但在危及生命的患者中，大多数医生会使用稳定失代偿性心力衰竭。正性肌力药物正性肌力药物可通过环磷酸腺苷（cAMP）介导来增加心输出量，还可通过血管舒张降低肺动脉楔压（PCWP）。即使短期使用静脉内正性肌力药物（地高辛除外），患者的副作用也可显著增加，例如低血压、房性或室性心律失常。静脉正性肌力药物还可用于心源性休克的临时治疗，以防止血流动力学紊乱。在等待进行机械循环支持治疗、心室辅助设备或心脏移植的患者进行更明确的治疗前，其还可作为患者维持生命的“桥接”治疗。洋地黄类药物人类从洋地黄类药物提取出地高辛治疗心脏病已经有200多年的历史。地高辛可以降低心衰住院治疗的比例，但并没有降低患者的死亡率。地高辛的有效治疗的安全范围窄，治疗量与中毒量非常接近，易发生中毒反应。学会识别洋地黄中毒反应胃肠道反应：常见纳差、恶心、呕吐等心律失常：多源性室性过早搏动呈二联律，特别是发生在房颤基础上；室性心动过速、窦性停搏、心室颤动等。心电图上常有ST-T呈鱼钩样改变神经系统表现：可有头痛、失眠、忧郁、眩晕，甚至神志错乱视觉改变：可出现黄视或绿视以及复视钾代谢紊乱：洋地黄中毒可以使细胞内钾离子释放增多从而导致高钾血症慢性心力衰竭患者改善生活质量预防或逆转心脏重构减少再住院，降低死亡率Not all enemies are apparent Not all enemies are apparent 肾素-血管紧张素-醛固酮交感神经系统肾素-血管紧张素抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂禁忌证：使用ACEI曾发生血管神经性水肿（导致喉头水肿）；妊娠妇女；双侧肾动脉狭窄滴定：尽早使用，从小剂量开始，逐渐递增，每隔2周调整一次剂量，直至达 到最大耐受剂量或目标剂量肾功能：血肌酐221mol/L（2.5 mg/dl）或eGFR30%应减量，升高50%应停用血钾：血钾5.0mmol/L时慎用；血钾5.5mmol/L，应停用ACEI症状性低血压（收缩压90 mmHg）和左心室流出道梗阻（如主动脉瓣狭窄肥厚型梗阻性心肌病）患者慎用血管紧张素受体拮抗剂适应证：基本与ACEI相同，推荐用于不能耐受ACEI的HFrEF 患者禁忌证：除极少数可引起血管神经性水肿外，其余同ACEI滴定：从小剂量开始，逐渐增至目标剂量或可耐受的最大剂量抑制交感神经活性-受体阻滞剂禁忌证：心原性休克、病态窦房结综合征、二度及以上房室传导阻滞（无心脏起 搏器）、心率50次/分、低血压（收缩压90 mmHg）、支气管哮喘急性 发作期滴定：起始剂量须小，每隔24周可调整剂量。维持：逐渐达到指南推荐的目标剂量或最大可耐受剂量（静息心率降至60次/分 左右），并长期使用。突然停药会导致病情恶化。出现心动过缓（5060次/分）和血压偏低（收缩压8590 mmHg）的患者可减少剂量；严重心动过缓（50次/分）、严重低血压（收缩压221 mol/L(2.5 mg/dl）或eGFR5.0 mmol/L；妊娠妇女。螺内酯，初始剂量1020 mg，1次/d，至少观察2周后再加量，目标剂量2040 mg，1次/d依普利酮，初始剂量25 mg，1次/d，目标剂量50 mg，1次/d受体阻滞剂MRAARNIMcMurray et al.Eur Heart J 2012;33:17871847抗心衰领域的新药应用ARNI 沙库巴曲缬沙坦SGLT2抑制剂：达格列净，卡格列净伊伐布雷定sGC刺激剂：维立西呱诺欣妥诺欣妥:调节调节NPS系统，抑制系统，抑制RAAS系统系统 血管舒张 血压 利钠/利尿 交感神经活性 醛固酮分泌非活性片段脑啡肽酶ANP,BNP,CNP,其他血管活性肽*AT1 R血管紧张素原(肝脏分泌)Ang I Ang IIRAAS诺欣妥抑制增强OHOHNOHOO缬沙坦NNHNNNOOHO诺欣妥通过代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶，同时通过缬沙坦阻断AT1受体*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP,CNP,Ang II,Ang I,肾上腺髓质素,P物质,缓激肽,内皮素-1,BNP Ang=血管紧张素;ANP=心房利钠肽;AT1R=血管紧张素II 1型受体;BNP=B型利钠肽;CNP=C型利钠肽;NEP=脑啡肽酶;RAAS=肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管收缩 血压 交感神经活性 醛固酮分泌 心肌纤维化 心肌肥大 水钠潴留LBQ657(NEP 抑制剂)沙库巴曲(AHU377;前体药物)改善心脏重构 心肌纤维化 心肌肥大适应证：射血分数减低的心衰（，B）。禁忌证：血管神经性水肿病史；双侧肾动脉重度狭窄；妊娠妇女、哺乳期妇女；重度肝损害（Child-Pugh分级C级），胆汁性肝硬化和胆汁淤积；对ARB或ARNI过敏慎用：血肌酐221mol/L（2.5 mg/dl）或eGFR5.4mmol/L；症状性低血压（收缩压9965.640.6MACE*风险中性中性中性中性中性中性心衰住院风险中性中性中性中性中性中性新型降糖药：SGLT2i降低心衰风险*MACE(主要心血管不良事件)：CV死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死适应证：NYHA心功能-级、LVEF35%的窦性心律患者已使用ACEI/ARB/ARNI、受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，受体阻滞剂已达到目标剂量或最大耐受剂量，心率仍70次/分（a，B）；心率70次/分，对受体阻滞剂禁忌或不能耐受者（a，C）。禁忌证：病态窦房结综合征、窦房传导阻滞、二度及以上房室传导阻滞、治疗前静息心率60次/分；血压90/50 mmHg；急性失代偿性心衰；重度肝功能不全；房颤/房扑；依赖心房起搏。用法：起始剂量2.5 mg、2次/d，治疗2周后，根据静息心率调整剂量，使患者的静息心率控制在60次/分左右，不宜低于55次/分，最大剂量7.5 mg2次/d。老年、伴有室内传导障碍的患者起始剂量要小总 结心力衰竭病因，机制，临床表现复杂心力衰竭药物治疗应掌握药理机制，特别是把握禁忌症药物治疗过程中应了解需监测的指标