细胞信号转导.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,学习目的,理解细胞信号转导系统的,组成、基本概念和,基本特征,。,理解,主要的细胞信号转导途径,及其生理功能。,对于多细胞生物来说，为了,协调和配合,各组织细胞之间得功能活动，需要对各组织细胞的物质代谢或生理活动进行调节。,此外，当,外界环境变化,时也需通过细胞间复杂的信号转导系统来传递信息，从而调控机体活动。,细胞针对特定外源信号分子所发生的一系列胞内生物化学及生物学功能的变化过程称为,细胞信号转导,。,细胞信号转导方式,通过相邻细胞的直接接触；,通过细胞分泌各种化学信号分子来调节其他细胞的代谢和功能。,具有调节细胞生命活动的化学分子称为,信号分子。,可溶型信号分子的作用模式包括,自分泌,、,旁分泌,、,内分泌,和,神经突触传递,。,膜结合型信号分子的作用模式为,联分泌,。,类固醇衍生物：,如肾上腺皮质激素、性激素、胆汁酸等。,氨基酸及其衍生物：,如甲状腺激素，儿茶酚胺类激素、谷氨酸等。,多肽及蛋白质：,如生长因子、细胞因子、胰岛素、下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺素、胃肠激素等。,脂类衍生物：,如前列腺素，磷脂酸等。,气体分子：,如,NO,，,CO,，,H,2,S,等。,细胞外信号分子可按照其化学本质的不同分为五大类：,按细胞外信号分子生理作用的不同，又可将其分为：,神经递质；,内分泌激素；,生长因子和细胞因子；,药物和代谢物。,1,神经递质：,由神经元突触前膜释放的信号分子，可作用于突触后膜上的受体，传递神经冲动信号。,如,乙酰胆碱,、,去甲肾上腺素,等。,激素,是由特殊分化细胞合成并分泌的一类生理活性物质，这些物质通过体液进行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物质代谢或生理活动。,2,内分泌激素：,重要概念：,hormone,由普通细胞合成并分泌的一类生理活性物质。,体内的生长因子和细胞因子包括,表皮生长因子,(EGF),、,血小板衍生生长因子,(PDGF),、,转化生长因子,(TGF),、,白介素,(IL),、各种淋巴细胞因子等。,大多数的生长因子和细胞因子属于局部化学介质，又称为旁分泌信号。,3,生长因子和细胞因子：,4.,药物和代谢物：,如,组胺,、,花生四烯酸,、,谷氨酸,、,胆汁酸,等。,NO,合酶（,NOS,）通过氧化,L-,精氨酸的胍基而产生,NO,；,血红素加,单,氧酶,氧化血红素产生,CO,。,受体,是指存在于靶细胞膜上或细胞内，能特异识别与结合生物活性分子，并引起靶细胞产生生物学效应的生物大分子。,绝大多数受体的化学本质是蛋白质，少数为糖脂。,能与受体特异性结合的生物活性分子则称,配体（,ligand,）,。,二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号,Cells can accept extracellular signals via specific receptors,重要概念：,receptor,(,一,),受体可分布于细胞的不同部位,根据受体存在的部位，通常将受体分为,细胞表面受体,（膜受体）和,细胞内受体,。,膜受体,是细胞膜上的结构成分，一般是糖蛋白、脂蛋白或糖脂蛋白。,胞内受体,位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质，多数胞内受体兼有转录因子的功能。,(,二,),受体结合配体并转换胞外信号,受体的生物学功能有三个方面：,信号识别,与结合；,信号转换及传递（信号转导）；,产生相应的生物学效应。,(,三,),受体与配体的相互作用具有共同的特点,高度的专一性（,high specificity,）,指一种信号分子只能选择性与相应的受体结合的性质。其原因即在于配体通过具有特定结构的部位与受体上的特定结合部位相结合。,高度,的亲和力（,high affinity,）,信号分子等配体与其受体的结合具有高度亲和力。通常用其解离常数（,Kd,）来表示其亲和力的大小，多数配体与受体的解离常数为,10,-11,10,-9,mol/L,。,可逆性,（,reversibility,）,配体与受体通常通过非共价键而结合，因此可以采用简单的方法将二者分离开。,可,饱和性（,saturability,）,由于存在于细胞膜上或细胞内的受体数目是一定的，因此配体与受体的结合也是可以饱和的。当全部受体被配体占据后，可使其效应达到最大,。,特定的作用模式（,special acting profile,）,在不同细胞中，受体的种类和含量分布不同，表现为特定的作用模式。,活性的可调节性（,regulatory activity,）,位于,细胞膜上或细胞内的受体的数目或与配体的结合能力是可以改变的,。如果,受体的数目增加或与配体的结合能力提高，则称为,向上调节（,up regulation,）,；反之，则称为,向下调节（,down regulation,）,。,三、细胞内信号转导具有多条通路并构成网络,Signals in Cells can be Transducted Through a Few of Pathways Which Are Constructed into a Network,细胞内各种信号转导分子按一定顺序排列起来，依次相互识别、相互作用并有序地进行信号的转换和传递，即构成,细胞信号转导途径,（通路）,1,2,3,一个简单的信号转导网络及正反馈环,目前已知的信号转导通路已超过,100,条，并且各条信号转导通路之间也存在相互作用（串话），从而在细胞内形成一个复杂的,信号转导网络,。,Section 2 Intracellular Signal Transduction Molecules,在细胞内传递特定调控信号的化学分子称为,细胞内信号分子,。,细胞内信号分子主要包括：第二信使、信号转导蛋白或酶、支架蛋白和衔接蛋白等。,在细胞内传递信号的小分子化学物质常称为,第二信使,。,重要概念,：,secondary messenger,一、第二信使通过浓度和分布改变传递信号,Second Messenger can Transfer a Signal via the Alteration of its Concentration and Distribution,细胞内传递信号的第二信使主要包括：,环核苷酸类：,如,cAMP,和,cGMP,；,脂类衍生物：,如甘油二酯（,DAG,）；,1,4,5-,三磷酸肌醇（,IP,3,）；磷脂酰肌醇,-3,4,5-,三磷酸（,PIP,3,）；神经酰胺（,Cer,），花生四烯酸（,AA,）等；,无机离子：,如,Ca,2+,。,各种第二信使传递信号具有相似的特点：,通过细胞内浓度或分布的变化来传递信号；,其上游通常偶联酶或通道蛋白；,可作为变构剂调控下游信号转导分子的活性。,第二信使,cAMP,由位于膜内侧的,腺苷酸环化酶（,AC,）,催化生成，可被,磷酸二酯酶（,PDE,）,降解为,AMP,而失活。,PPi,ATP,AC,Mg,2+,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,H,2,O,Mg,2+,(,一,),环核苷酸类第二信使,cAMP,ATP,AC,PPi,AMP,PDE,H,2,O,磷酸二酯酶,(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,AC),cAMP,的产生与分解,cAMP,是,蛋白激酶,A,（,PKA,）,的变构激活剂。,PKA,是由四个亚基构成的寡聚体。其中两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。,当,PKA,的调节亚基与,cAMP,结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子,cAMP,），与催化亚基解聚，从而使之激活。,PKA,可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而酶的催化活性或蛋白质的生理功能。,R,R,cAMP,蛋白激酶,A,的激活机制（演示）,鸟苷酸环化酶（,GC,）,催化生成第二信使,cGMP,，再通过变构激活,蛋白激酶,G,（,PKG,）,而传递信息。,NO,可激活,GC,，从而激活该途径。,(,二,),脂类衍生物第二信使,磷脂酶,C,（,PLC,）,可催化细胞质膜上的磷脂酰肌醇,-4,5-,双磷酸（,PIP,2,）水解产生两种第二信使，即甘油二酯（,DAG,）和,1,4,5-,三磷酸肌醇（,IP,3,）。,甘油二酯（,DAG,）和,1,4,5-,三磷酸肌醇（,IP,3,）,PLC,催化,DAG,和,IP,3,的生成,(1),甘油二酯（,DAG,）,：,生成的,DAG,位于,质膜,，可在磷脂酰丝氨酸（,PS,）和,Ca,2+,协同下变构激活,蛋白激酶,C,（,PKC,）,。,PKC,存在于胞液中。因此，,PKC,需膜转位才能被,DAG,激活。,PKC,有,12,种同工酶，可催化底物蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化。,(2),1,4,5-,三磷酸肌醇（,IP,3,）,：,生成的,IP,3,释放入胞浆，与内质网和肌浆网上的,IP,3,受体,结合，促使细胞内,Ca,2+,释放。,IP,3,受体,存在于内质网和肌浆网膜表面，为四聚体，其亚基的羧基端部分构成钙通道。,当,IP,3,受体,与,IP,3,结合后，受体变构，钙通道开放，贮存于内质网中的,Ca,2+,释放进入胞液，引起胞液中,Ca,2+,浓度升高。,质膜上的磷脂酰肌醇,-4,5-,双磷酸（,PIP,2,）也可在,磷脂酰肌醇,-3-,激酶（,PI-3K,）,的催化下生成第二信使,磷脂酰肌醇,-3,4,5-,三磷酸（,PIP,3,）,，后者可激活,依赖磷脂酰肌醇的蛋白激酶（,PDK,）,以及,蛋白激酶,B,（,PKB,）,。,磷脂酰肌醇,-3,4,5-,三磷酸（,PIP,3,）,PI3K,催化,PIP,3,的生成,PI3K,磷脂酰肌醇,-3-,激酶,PTENPIP,3,磷酸酯酶,(,三,),钙离子第二信使,细胞外,钙离子（,Ca,2+,）,或贮存于内质网（肌浆网）中的,Ca,2+,释放进入胞浆，引起胞浆钙离子浓度升高，从而激活依赖钙离子的酶或蛋白质。,其中，被,Ca,2+,激活的最重要的蛋白质是,钙调蛋白（,calmodulin,CaM,）。,CaM,是一种分子质量为,17kD,，耐热、耐酸的蛋白质，由,148,个氨基酸残基构成。,一分子的,CaM,可结合四个,Ca,2+,。当其与,Ca,2+,结合后，可发生变构，从而激活,依赖,CaM,的蛋白激酶（,CaMPK,）,。,钙调蛋白的分子结构,二、酶可通过活性改变传递信号,E,nzyme could Transfer A Signal via its Activity Alteration,细胞膜上或细胞内存在许多能够传递特定信号的酶分子，常与其他蛋白质或酶构成复合体以传递信号。,这些能够传递信号的酶主要包括丝,/,苏蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶、磷蛋白磷酸酶等。,(,一,),蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶通过可逆磷酸化修饰传递信号,蛋白激酶,可通过催化底物蛋白的磷酸化修饰而改变其活性以转导信号，,磷蛋白磷酸酶,则可通过催化磷蛋白的脱磷酸化而终止信号转导。,参与信号转导的蛋白激酶主要有,丝,/,苏蛋白激酶,和,酪氨酸蛋白激酶,两大类。,常见的,丝,/,苏蛋白激酶,主要有：,PKA,（蛋白激酶,A,）,由,cAMP,激活；,PKG,（蛋白激酶,G,）,由,cGMP,激活；,PKC,（蛋白激酶,C,）,由,DAG/Ca,2+,激活；,PKB,（蛋白激酶,B,，,Akt,）,由,PIP,3,激活；,CaMPK,（依赖钙调蛋白的蛋白激酶）,由,CaM,激活；,CDK,（依赖周期蛋白的蛋白激酶）,由周期蛋白激活；,ERK,（胞外信号调节的蛋白激酶，,MAPK,）,由,Raf-1-MEK-ERK,级联反应系统激活。,(,二,),丝,/,苏蛋白激酶的作用,常见的,酪氨酸蛋白激酶（,TPK,或,PTK,）,分为两类：,受体型,即生长因子受体、细胞因子受体的胞内结构域，常常具有,TPK,活性；,非受体型,位于胞浆或胞核内的游离,TPK,，分为,10,大家族，如,Src,家族、,Jak,家族等。,(,三,),酪氨酸蛋白激酶的作用,含,TPK,结构域的受体,(,一,)G,蛋白通过结合,GTP/GDP,传递信号,G,蛋白（,guanylate binding protein,）,即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于质膜胞液面或胞浆中的信号转导蛋白质，分为,异三聚体型,和,单体型,两大类。,三、信号转导蛋白可通过蛋白质相互作用传递信号,Transduction Protein could Transfer A Signal via Protein-protein Interaction,异三聚体型和单体型,G,蛋白的信号转导机制,GEF,信号转导过程中的,G,蛋白,目前已发现的单体型,G,蛋白分为六大家族，成员总数已超过,50,种。,不同的单体型,G,蛋白参与不同的信号转导过程。如,Ras,参与细胞增殖信号的转导。,(,二,),受体型转录因子通过构象改变传递信号,胞内受体通常为单体蛋白，兼有转录因子活性，分为四个功能结构域：,激素进入细胞后，能与特异性的胞内受体结合，使之变构并活化，转位到细胞核内，以转录因子形式作用于染色体,DNA,，调节基因表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动。,(,三,),衔接蛋白和支架蛋白通过募集和组织复合体传递信号,衔接蛋白,是信号转导通路中信号转导分子的接头蛋白，通过募集和组织信号转导分子，形成特定的信号转导复合体来传递信号。,支架蛋白,是一些分子量较大的蛋白质，可同时将不同信号转导通路中的信号转导分子组织在一起，形成特异的信号转导过程，并可避免信号转导通路间的相互干扰。,Section 3 Signal Transduction Pathways Mediated by Receptors,常见受体的类型包括：,胞内受体型（,Intracellular receptors,）；,通道偶联型（,Channel-linked receptors,）；,G,蛋白偶联型（,G protein-linked receptors,）；,酶偶联,型（,Enzyme-linked receptors,）。,一、胞内受体介导的信号转导,The Signal Transduction Mediated by Intracellular Receptors,(,一,),信号转导通路的组成：,第一信使：,通过细胞内受体传递信号的第一信使有：,类固醇激素：,包括糖皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素、盐皮质激素等。,维生素：,1,25-(OH),2,D,3,、视黄酸。,甲状腺激素：,三碘甲腺原氨酸（,T,3,）和四碘甲腺原氨酸（,T,4,）。,胞内受体位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质，兼转录因子活性。主要包括：,类固醇激素受体：,如糖皮质激素受体（,GR,）、雌激素受体（,ER,）、孕激素受体（,PR,）、雄激素受体（,AR,）、盐皮质激素受体（,MR,）；,维生素,D,3,受体,（,VDR,）；,甲状腺激素受体,（,TR,）。,胞内受体：,雌激素受体的分子结构,胞内受体与相应的配体结合受体变构及二聚化转变为活化型受体,(,转录因子,),核转位 调控特异基因的表达。,(,二,),信号转导过程,胞内受体介导的信号转导过程,配体门控离子通道受体，又称环状受体，主要是通过影响特定离子在细胞内、外的分布及膜电位，在神经冲动信号的快速传递中起作用。,此型受体的共同结构特点是由均一性的或非均一性的亚基构成一寡聚体，而每个亚基则含有,46,个跨膜区。,二、通道偶联型受体介导的信号转导,The Signal Transduction Mediated by the Channel-linked Receptors,烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构,三、,G,蛋白偶联型受体介导的信号转导,The Signal Transduction Mediated by G Protein-linked Receptors,G,蛋白偶联型受体的分子结构,1.,信号转导通路的组成：,胞外信号分子（第一信使）；,膜受体；,G,蛋白；,腺苷酸环化酶（,AC,）；,第二信使,cAMP,；,蛋白激酶,A,（,PKA,）。,(,一,)cAMP-,蛋白激酶,A,信号转导通路,胞外信号分子及其受体：,通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂体的激素、下丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等。,参与这一信息转导途径的受体大部分为,G,蛋白偶联型膜受体。,G,蛋白及其效应酶：,参与这一途径的,G,蛋白主要是两类，即激活型,G,蛋白（,G,s,）和抑制型,G,蛋白（,G,i,）。,G,蛋白（,G,s,或,G,i,）的效应酶主要是,腺苷酸环化酶,（,AC,），可催化第二信使,cAMP,的产生，从而将胞外的信号传递到细胞内。,Gs,AC,ATP,cAMP,C,C,R,R,C,C,底物蛋白磷酸化,R,R,2cAMP,2cAMP,CREB,N,Pi Pi Pi,转录活化域,DNA,结合域,细胞膜,核 膜,2.cAMP-,蛋白激酶,A,的信号转导过程：,cAMP-,蛋白激酶,A,信号转导通路及其调节作用,(,二,)DAG/Ca,2+,-PKC,信号转导通路,1.,信号转导通路的组成：,胞外信号分子及其受体；,G,蛋白；,磷脂酶,C,（,PLC,）；,甘油二酯（,DAG,）和三磷酸肌醇（,IP,3,）；,IP,3,受体；,Ca,2+,；,钙调蛋白（,CaM,）；,依赖,CaM,的蛋白激酶（,CaMPK,）；,蛋白激酶,C,（,PKC,）。,通过此途径传递信号的第一信使主要有：,激素：,儿茶酚胺、血管紧张素,、抗利尿激素、生长激素等。,生长因子：,血小板衍生生长因子（,PDGF,）、表皮生长因子（,EGF,）、成纤维细胞生长因子（,FGF,）、集落刺激因子（,CSF,）、胰岛素样生长因子（,IGF,）等。,神经递质：,乙酰胆碱、,5-,羟色胺等。,这些胞外信号分子的受体可为,G,蛋白偶联型，也可为单跨膜酶偶联型。,胞外信号分子及其受体：,G,蛋白,：,磷脂酶,C,（,PLC,）：,CaMPK,是一种作用底物非常广泛的蛋白激酶，目前已知能被该酶催化磷酸化的酶或蛋白质达数十种。通过对这些酶或蛋白质的磷酸化修饰，产生相应的调节作用。,依赖,CaM,的蛋白激酶（,CaMPK,）：,2.DAG/Ca,2+,-PKC,信号转导过程：,酶蛋白磷酸化物质代谢改变,离子通道蛋白磷酸化膜通透性改变,信息转导蛋白磷酸化信息传递改变,转录因子磷酸化基因表达改变,H+R,G,q,PLC,PIP,2,DAG,IP,3,PKC,内质网,IP,3,受体,胞液,Ca,2+,CaM,CaMPK,靶酶,/,蛋白质磷酸化,生理效应,TPK,的磷酸化,PS,四、酶偶联型受体介导的信号转导,The Signal Transduction Mediated by Enzyme-coupled Receptors,酪氨酸蛋白激酶偶联受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型,受体自身不具有酶活性，但当受体与,配体结合后，可,与游离的酪氨酸,蛋白激酶偶,联，,如生长激素受体、干扰素受体。,受体本身具有酪氨酸蛋白激酶,(TPK),活性，如胰岛素样生长因子受体,(IGF-R),，表皮生长因子受体,(,EGF-R),。,酶偶联型受体的类型,丝,/,苏蛋白激酶受体型,鸟苷酸环化酶受体型,受体本身具有鸟苷酸环化酶,(GC),活性，如心钠素受体。,已知胰岛素和大部分的生长因子经此途径传递信号。,1.,信号转导通路的组成：,酪氨酸蛋白激酶受体，,GRB,2,SOS,Ras,MAPK,激酶系统。,(,一,),受体,TPK-Ras-MAPK,信号转导通路,酪氨酸蛋白激酶受体,当配体,与受体,结合后,，受体发生,二聚化,，使受体的,酪氨酸蛋白激酶,（,TPK,）被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为,自身磷酸化（,autophos-phorylation,）,。,同时，受体的,TPK,催化下游特异底物蛋白酪氨酸残基磷酸化，将信号往下游传递。,GRB,2,(growth factor receptor bound protein 2),SH2,SH3,生长因子受体结合蛋白,2,，信号转导的,接头蛋白,，含有,SH2,结构,域，具有酪氨酸蛋白激酶的活性。,SOS(son of sevenless),：,富含脯氨酸，可与,SH3,结合，是,Ras,的,鸟苷酸交换蛋白（,GEF,）,，可促使,Ras,的,GDP,交换成,GTP,。,Ras,蛋白：,原癌基因产物，单体型,G,蛋白。,MAPK,系统,(,mitogen-activated protein kinase system,),：,是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三,种丝,/,苏蛋白激酶,的级联反应构成，种类,较多：,MAP,激酶激酶激酶,(MAPKKK),，如,Raf-1,激酶。,MAP,激酶激酶,(MAPKK),，如,MEK1/2,。,MAPK,，如,ERK1/2,。,2.,受体,TPK-Ras-MAPK,信号转导过程：,EGFR,表皮生长因子受体,GRB2,生长因子受体结合蛋白,2,SOS,一种鸟苷酸交换因子,Ras,一种单体型,G,蛋白,Flot,脂阀结构蛋白,c-Raf,原癌基因丝,/,苏蛋白激酶,MEK,丝裂原活化蛋白激酶的激酶,ERK,一种丝裂原活化的蛋白激酶,1.,信号转导通路的组成：,胞外信号分子，包括一部分生长因子和大部分细胞因子；,酪氨酸蛋白激酶偶联受体；,JAKs,（,Janus kinases,）；,信号转导子和转录激动子（,signal transductors and activators of transcription,，,STAT,）。,(,二,)JAK-STAT,信号转导通路,2.,信号转导过程：,细胞因子或生长因子,+R,受体二聚化,JAK STAT,基因转录活性改变 细胞生理功能改变。,干扰素诱导,JAK,、,STAT,复合体核内转移及调节基因转录机制,Section 4 Basic Rules and Complexity of Cellular Signal Transduction,一种胞外信号分子可作用于几条不同的信号转导通路；,同一受体可通过几条不同的信号转导通路传递信号；,同一信号转导分子可参与构成几条不同的信号转导通路；,一,条信号转导通路的成员可参与激活或抑制另一条信号转导,通路，从而构成复杂的信号转导网络；,不同信号转导,通路,可作用,于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用,；,Section 5 Cellular Signal Transduction and Medical Science,家族性高胆固醇血症：,LDL,受体缺陷。,非胰岛素依赖型糖尿病：,胰岛素受体减少或功能障碍。,肿瘤：,生长因子信号转导网络系统紊乱。,其他,:,如霍乱和白日咳 的发病与,G,蛋白的异常有关。,