儿童桥本氏甲状腺炎并发甲状腺功能减退继发肝、肾、骨骼肌损害1例报告.pdf

基金项目:国家自然科学基金资助项目(编号:81900507/82170593)作者单位:200092 上海市 交通大学医学院附属新华医院消化内科第一作者:杨蕊旭,女,32 岁,医学博士,主治医师。研究方向为脂肪肝的防治。E-mail:ruixu.yang 通讯作者:范建高,E-mail:fanjiangao 病例报告儿童桥本氏甲状腺炎并发甲状腺功能减退继发肝、肾、骨骼肌损害 1 例报告杨蕊旭,颜士岩,徐正婕,范建高【关键词】桥本氏甲状腺炎;甲状腺功能减退症;肝损害;肾损害;肌病 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.06.040 Liver,kidney,and skeletal muscle injury induced by Hashimotos thyroiditis and hypothyroidism:a long-term follow-up of a childhood Yang Ruixu,Yan Shiyan,Xu Zhengjie,et al.Department of Gastroenterology,Xinhua Hospital Affiliated toShanghai JiaoTong University School of Medicine,Shanghai 200092,China【Key words】Hashimotos thyroiditis;Hypothyroidism;Liver injury;Kidney injury;Myopathy 甲状腺激素与多器官的生物学功能密切相关。甲状腺功能减退症患者可出现复杂多变的临床表现,早期诊断困难。本文报道一例患儿因恶心、胃纳下降、肌无力为首发症状来消化科就诊,化验提示肝肾功能损害和肌肉损伤,同时合并贫血,最终被诊断为桥本甲状腺炎及肝脏、肾脏损害和 Hoffmann 综合征,给予左甲状腺素治疗28 d 后症状明显好转,治疗70 d 后血红蛋白和生化指标恢复正常。随访 9 年,患者生长发育正常,甲状腺功能和肝肾功能生化指标正常。现回顾性分析该病例诊疗和随访经过,并复习文献,探讨了甲状腺功能减退症对肝功能和其他系统的影响,以供临床参考。1 病例摘要患者男性,12 岁。因“胃纳差 2 月,发现肝肾功能异常 2 周”于 2014 年 8 月 26 日入我院。入院前 2个月患儿出现恶心、胃纳差、腹胀,运动耐力下降,体育运动后肌肉痉挛。当地医院化验发现谷丙转氨酶154.73 U/L,谷草转氨酶 117.9 U/L,肌酐 129.7mol/L,肌酸激酶 1225 U/L;腹部超声提示肝脏偏大,肝脏脂肪浸润,腹腔少量积液。遂到我院门诊,查甲乙丙戊型肝炎病毒标志物阴性。患儿无饮酒史和特殊药物应用史,既往有室间隔缺损手术修补史,生长发育正常,其母亲和外公有 Graves 病病史。入院查体:体温 36.5,心率 55 次/分,呼吸 18 次/分,血压 92/70 mmHg。身高 160 cm,体质量 55 kg,体质指数 21.5 kg/m2,腰围 75 cm,臀围 88 cm。言语缓慢,全身皮肤黏膜蜡黄苍白、干燥,双眼睑浮肿。巩膜无黄染,甲状腺无明显肿大。无肝掌、蜘蛛痣,心肺听诊和腹部查体无特殊,腹直肌和小腿肌肉肥大,肌力正常,肌肉无明显压痛,神经系统检查正常。化验提示轻度正细胞正色素性贫血,谷丙和谷草转氨酶升高,肌酐、肌酸激酶、乳酸脱氢酶显著升高,同时合并高胆固醇血症。性激素、肿瘤指标、尿、粪、凝血功能指标检测均正常。血清嗜肝病毒、EB 病毒、巨细胞病毒等标记物阴性,自身免疫性肝病相关抗体阴性,24 h 尿蛋白、尿免疫球蛋白电泳和尿本周蛋白等均 为 阴 性。甲 状 腺 素 降 低 伴 促 甲 状 腺 素(thyroid stimulating hormone,TSH)和抗甲状腺自身抗体显著升高。铜蓝蛋白、血清铜、24 h 尿铜均正常。眼科检查 Kayser-Fleischer 环为阴性。腹部超声检查提示肝脏脂肪浸润,盆腔少量积液。超声检查显示双侧甲状腺弥漫性病变,伴右侧甲状腺结节。吸碘率试验发现甲状腺吸碘率减低。肌电图检查提示正常。心电图检查提示窦性心动过缓。肝活检病理学检查提示肝细胞非特异性损伤,表现为肝小叶结构存在,肝细胞轻度水肿,肝窦轻度扩张,内见少量中性粒细胞浸润,偶见单个细胞坏死,个别肝细胞肿大,可见双核,糖原核偶见,未见纤维化(图 1)。临床诊断为桥本氏甲状腺炎伴甲状腺功能减退症,729实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6甲状腺功能减退症相关肝脏和肾脏损害,Hoffmann综合征,轻度贫血。给予优甲乐 25 g 口服,1 次/d,逐步加量至 75 g/d 替代治疗。2 w 后患儿纳差、乏力症状改善,复查甲状腺功能和肝肾功能等指标较前好转,予以出院。出院来我院门诊随访,复查谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血肌酐、肌酸激酶逐渐恢复正常,2 月后完全恢复正常,甲状腺功能正常。2023 年1 月 30 日(患者 21 岁)门诊随访,诉每日口服优甲乐 125 g,查甲状腺功能和肝肾功能均正常。图 1 肝组织病理学表现(HE,200)2 讨论桥本氏甲状腺炎的诊断主要依据典型的临床表现、血清抗甲状腺自身特异性抗体和甲状腺超声检查的改变、放射性碘摄取障碍和甲状腺细针穿刺活检等1。本例报道的患儿母亲和外祖父有 Graves病史,可能是该患儿患桥本氏甲状腺炎的遗传背景。Graves 病和桥本氏甲状腺炎都属于自身免疫性甲状腺疾病,都具有家族聚集性2。Graves 病是由于促甲状腺激素受体抗体(TSH receptor antibodies,TRAb)中的刺激性抗体(TSH receptor stimulating an-tibodies,TSAb)引起的甲状腺增生和功能亢进。通常认为,桥本氏甲状腺炎与抗甲状腺过氧化物酶抗体(anti-thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)和抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibody,TGAb)有关3。桥本甲状腺炎也存在 TRAb 的刺激性抑制抗体(TSH-stimulation blocking antibody,TSBAb)。Graves 病和桥本氏甲状腺炎的关联至今仍无定论,在自身免疫性甲状腺炎患者存在 TSAb 和 TSBAb 抗体的改变4,可能是两种疾病共存或者互相转变的依据。本例患者最终诊断为桥本氏甲状腺炎伴甲状腺功能减退症,并伴有肝、肾、肌肉多系统损伤。本例患者血清谷丙和谷草转氨酶升高,肝活检发现弥漫性的肝细胞水肿,均提示出现肝损害。超声可见肝组织脂肪浸润,但肝组织检查并未见确切的小泡或大泡性肝脂肪变。桥本氏甲状腺炎介导的甲状腺功能减退症可通过多种机制导致肝细胞损害。甲状腺功能异常可影响肝细胞功能和胆红素代谢,出现肝脏生化检查异常5。甲状腺功能减退可导致胆汁酸排泄减少,可能表现为血清-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高,并增加胆结石形成的风险6。此外,甲状腺功能减退症可导致高脂血症、肥胖 和 胰 岛 素 抵 抗,与 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发病密切相关。近年来,多项流行病学调查资料显示,甲状腺功能减退症患者 NAFLD 患病率明显高于甲状腺功能正常人,且血清甲状腺激素水平与 NAFLD 呈负相关。甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退是NAFLD 和非酒精性脂肪性肝炎的独立危险因素,且与 NAFLD 肝纤维化进展和不良预后相关7-10。甲状腺激素及其类似物的应用也是治疗 NAFLD 的一个研究热点11。此外,甲状腺功能和自身免疫性肝病之间的联系可能是桥本甲状腺炎肝损伤的另一个可能的线索。研究显示,Graves 病或桥本氏甲状腺炎患者合并自身免疫性疾病显著增加,如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、阿狄森氏病、乳糜泻,白癜风和自身免疫性肝炎12,13。本例患者入院前肝脏超声检查提示肝脏脂肪浸润,入院后化验病毒和自身免疫性疾病指标均为阴性,肝活检未见原发性胆汁性肝硬化或自身免疫性肝炎等改变,亦未见明显的脂肪变。因此,我们认为该患者肝损害并非为免疫性疾病或肝脂肪变引起,而可能与甲状腺功能减退造成的肝细胞代谢异常,如胆汁代谢异常有关。骨骼肌受损亦可造成血清转氨酶,尤其是谷草转氨酶升高。甲状腺功能减退症累及肌肉很常见。据报道,79%甲状腺功能减退症患者有肌肉不适,38%患者有肌无力等肌病表现14。甲状腺功能减退症患者可并发 Hoffmann 综合征,表现为血清肌酸激酶升高、肌痛、肌肉肥大、近端肌病和肌水肿等。来自一例 Hoffmann 综合征的病例报告了甲状腺功能减退症患者出现血清转氨酶水平升高,并认为转氨酶升高主要是肌肉来源15。本例患者血清转氨酶水平升高可能是甲状腺功能减退症引起的肝脏和肌肉损伤的共同结果。一方面,患者有肌肉肥大,肌酸激酶和肌红蛋白水平升高,治疗后肌力改善和血清肌酸激酶水平恢复正常;另一方面,患者转氨酶,特别是谷丙转氨酶明显升高,肝活检提示弥漫性肝细胞水肿,肝窦轻度扩张,提示该患者转氨酶升高为肝脏和肌肉受损的共同结果。研究表明,20%90%甲状腺功能减退症患者829实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6血清肌酐水平表现为可逆性升高,TSH 与肌酐水平呈正相关16,17。甲状腺功能减退症可导致电解质代谢紊乱,影响肾脏的血流动力学状态,降低肾小球滤过率。一些病例报告显示,桥本甲状腺炎的自身免疫因素也可能与肾脏受累,如膜增生性肾小球肾炎有关18。此外,甲状腺功能减退症导致的高水平肌红蛋白和可能的横纹肌溶解可能是导致肾功能障碍的另一个因素19。在该例患者,血清肌酐呈可逆性升高,不伴有蛋白尿,自身抗体阴性,考虑肌酐升高主要为降低的肾小球滤过率等血流动力学原因所致。总之,对于多器官,如肝、肾、骨骼肌,受累的患者,尤其是有乏力、便秘、肌肉不适等临床表现的患者,应考虑到甲状腺功能减退症的可能,需要检查甲状腺功能和自身抗体,以防止不必要的漏诊而延误治疗。伦理学声明:本例患者已签署知情同意书。利益冲突声明:所有作者声明均不存在利益冲突。作者贡献声明:杨蕊旭负责资料收集、论文撰写;颜士岩和徐正婕:提供图片,参与论文起草和修改;范建高:对论文撰写和诊断思路有关键性贡献,并修改文章关键内容。【参考文献】1Caturegli P,De Remigis A,Rose NR.Hashimoto thyroiditis:clini-cal and diagnostic criteria.Autoimmun Rev,2014,13(4-5):391-397.2Cardenas-Roldan J,Rojas-Villarraga A,Anaya JM.How do auto-immune diseases cluster in families?A systematic review and meta-analysis.BMC Med,2013,11:73.3Mclachlan SM,Nagayama Y,Pichurin PN,et al.The link betweenGraves disease and Hashimotos thyroiditis:a role for regulatory Tcells.Endocrinology,2007,148(12):5724-5733.4Kraiem Z,Baron E,Kahana L,et al.Changes in stimulating andblocking TSH receptor antibodies in a patient undergoing threecycles of transition from hypo-to hyper-thyroidism and back to hy-pothyroidism.Clin Endocrinol(Oxf),1992,36(2):211-214.5Huang MJ,Liaw YF.Clinical associations between thyroid and liverdiseases.J Gastroenterol Hepatol,1995,10(3):344-350.6Laukkarinen J,Sand J,Autio V,et al.Bile duct stone proceduresare more frequent in patients with hypothyroidism.A large,registry-based,cohort study in Finland.Scand J Gastroenterol,2010,45(1):70-74.7Bano A,Chaker L,Plompen EP,et al.Thyroid function and therisk of nonalcoholic fatty liver disease:The Rotterdam Study.J ClinEndocrinol Metab,2016,101(8):3204-3211.8Tahara K,Akahane T,Namisaki T,et al.Thyroid-stimulating hor-mone is an independent risk factor of non-alcoholic fatty liver dis-ease.JGH Open,2020,4(3):400-404.9Kim D,Vazquez-Montesino LM,Escober JA,et al.Low thyroidfunction in nonalcoholic fatty liver disease is an independentpredictor of all-cause and cardiovascular mortality.Am J Gastroen-terol,2020,115(9):1496-1504.10 林苏,陈靖,董菁,等.甲状腺功能减退症患者非酒精性脂肪肝的初步调查.实用肝脏病杂志,2009,12(4):274-276,287.11 许炎煌,范建高.甲状腺激素及其类似物治疗非酒精性脂肪性肝炎的研究进展.肝脏,2020,25(11):1142-1144.12 Boelaert K,Newby PR,Simmonds MJ,et al.Prevalence and rela-tive risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmunethyroid disease.Am J Med,2010,123(2):183 e181-189.13 Nobili V,Liaskos C,Luigi G,et al.Autoimmune thyroiditis asso-ciated with autoimmune hepatitis.Thyroid,2005,15(10):1193-1195.14 Duyff RF,Van Den Bosch J,Laman DM,et al.Neuromuscularfindings in thyroid dysfunction:a prospective clinical and electrodi-agnostic study.J Neurol Neurosurg Psychiat,2000,68(6):750-755.15 Serranti D,Indolfi G,Bartolini E,et al.Raised serum aminotrans-ferase levels and muscle pseudohypertrophy caused by hypothyroid-ism.J Pediatr Gastroenterol Nutr,2013,56(6):e48-49.16 Kreisman SH,Hennessey JV.Consistent reversible elevations of se-rum creatinine levels in severe hypothyroidism.Arch Intern Med,1999,159(1):79-82.17 Saini V,Yadav A,Arora MK,et al.Correlation of creatinine withTSH levels in overt hypothyroidism-a requirement for monitoring ofrenal function in hypothyroid patients?Clin Biochem,2012,45(3):212-214.18 Saha A,Bagri N,Mehera N,et al.Membranoproliferative glomeru-lonephritis associated with autoimmune thyroiditis.J Pediatr Endo-crinol Metab,2011,24(9-10):789-792.19 Ardalan MR,Ghabili K,Mirnour R,et al.Hypothyroidism-induced rhabdomyolysis and renal failure.Ren Fail,2011,33(5):553-554.(收稿:2023-04-18)(本文编辑:陈从新)929实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6