中药外用制剂的开发与评价.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中药外用制剂的研发与评价,现代中药制剂教育部重点实验室,(,江西中医学院,),JIANGXI UNIVERSITY OF TCM,朱卫丰,红三七软膏,2008,年,2,月获得六类中药新药,用于治疗各种跌打损伤、扭伤、撞挤、跌扑所致的局部组织疼痛、血瘀肿痛等外伤性急性软组织损伤,由三七、红花等中药组成,2.,中药外用制剂研发的思考,3.,中药外用制剂研发的探索,1.,中药外用制剂研发的现状,中药炮制及前处理设备,中药外用制剂研发的现状,Part.1,皮肤疾病制剂上市品种市场状况,药典收载品种概况,1985,年版,中国药典,收载中药外用制剂,29,种,1990,年版,中国药典,收载中药外用制剂,31,种,1995,年版,中国药典,收载中药外用制剂,39,种,2000,年版,中国药典,收载中药外用制剂,43,种,2005,年版,中国药典,收载中药外用制剂,51,种,呈上升趋势,药典收载的中药外用剂型有：,贴膏剂（橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂）、,酊剂、膏药（黑膏药、白膏药）、凝胶剂、,软膏剂（油脂性、水溶性、乳剂型）,露剂、搽剂、散剂、洗剂、涂膜剂、栓剂,鼻用制剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂,一组数据,药典,/,部颁标准中中药软膏剂的现状,以油脂型基质为主，含有大量的中药粉未，质量标准很低,药典、部颁标准中,52,个中药软膏，,39,个采用油脂性基质,52,个中药软膏，,35,个有中药粉末、水提取浸膏、醇提取浸膏共存,部颁标准乳剂型基质软膏,100%,采用皂性乳化剂、吐温和司盘,部颁标准乳剂型基质软膏,100%,采用硬脂酸、凡士林为油相,中国药典,7,个外用散剂，,4,个临用前调制成为软膏剂,部颁标准,97,个外用散剂，,31,个临用前调制成为软膏剂,药典、部颁标准中,52,个软膏中品种仅,1,个有鉴别与含量测定,新药注册管理办法的修订,1985,年卫生部正式出台新药审批办法；,1992,年卫生部进行了有关审批办法的修改和补充；,1999,年国家药品监督管理局出台了新的新药审批办法；,2002.12.1,国家药品监督管理局执行新修改的新药审批办法（试行）；,2005.7.1,国家食品药品监督管理局执行新修改的新药审批办法；,2007.7.10,发布局令第,28,号,药品注册管理办法,，,10.1,正式执行。,评审技术要求逐步提高，对新药研发提出了更高的要求。,中药炮制及前处理设备,中药外用制剂研发的思考,Part.2,解决思路,立足经典名方的研究开发,(,外用散剂,),产品的二次开发,研究技术水平应有前瞻性,加强基础研究,共性技术,辅料与制备,质控与评价,适宜中药特点的设计与评价方法,差异化的基质辅料与制剂技术,完善的质量标准控制与稳定性,深入的经皮渗透及体内外评价,提升技术水平,加强二次开发,增强产品竞争力,继承发展外治法,中药外用传统制剂,中药外用新型制剂,研发过程链控制,提取分离,浓缩,干燥,处方工艺设计,辅料筛选,工艺优选,质量标准,处方前研究,制剂研究,质量评价,稳定性,中药外用制剂研发过程链控制,中药炮制及前处理设备,中药外用制剂研发的探索,Part.3,十一五支撑计划课题适宜中药特点的外用制剂共性技术研究,研发过程链控制,提取分离,浓缩,干燥,处方工艺设计,辅料筛选,工艺优选,质量标准,处方前研究,制剂研究,质量评价,稳定性,中药外用制剂研发过程链控制,乳膏研发过程链控制,载药量与基质选择,乳化剂选择,稳定性的评价,(,外观的定量评价,),适宜中药特点的软膏制剂油水分散共性技术研究,解决稳定性,减少筛选盲目性,质量及稳,定性评价,工艺设计,工艺优化,溶度参数及理,化参数表征,处方设计,辅料筛选,多成分体系理化参数表征,指标成分法,重量法,粒径法,pH/,有机相双梯度,RP-HPLC,法,表观,溶解量,表观,分配系数,表观,解离常数,溶度参数法,溶度参数(),是表征分子间相互作用的参数。,具有加和性质，可用于表征中药混合物体系的物理化学性质；,是“相似相溶（容）”和“相似寻找相似”原则的定量表达，可用于衡量物质之间相容性；,可用于剂型设计与评价，对于研究药物的提取、分离、扩散、释放、渗透及制备等过程的物理化学变化有重要的指导意义。,中药提取物溶度参数表征,溶度参数,乳化,理化性质,经皮渗透性,溶解,分配,扩散,油相,-,药物,-,水,油相,-,乳化剂,-,水,药物,-,乳化剂,溶解性能,分配性能,表面性能,溶度参数的表征意义,查表法,计算法,实验法,直接计算法,基团贡献法,浊度法,平衡溶胀法,黏度法,薄层色谱法,反相气相色谱法,溶度参数计算方法,溶度参数表征及方法学研究,方法,丹皮酚,白鲜碱,梣酮,甘草次酸,薄荷脑,复方混合物,基于,H,m,、,V,m,22.28,21.52,20.44,19.10,18.82,19.67,基于,T,b,、,M,W,、,D,22.07,22.26,20.69,17.93,17.48,18.38,良肤及复方混合物有效成分,直接估算,(J/cm,3,),1/2,，,25),良肤处方为例进行溶度参数表征,丹皮酚,白鲜碱,梣酮,甘草次酸,薄荷脑,良肤全方混合物,d,19.1,20.0,16.9,17.6,16.4,17.1,p,8.8,11.3,11.3,8.5,5.2,6.9,h,11.4,4.2,6.4,7.5,10.8,10.1,T,24.2,21.5,17.5,18.6,19.7,Check,T,24.2,23.6,21.5,21.2,20.6,21.0,良肤及复方混合物有效成分,Constantinou-Gani,法,估算,(J/cm,3,),1/2,，,25),多成分体系溶度参数表征,白鲜皮提取物及良肤复方混合物,IGC,法测定,(J/cm,3,),1/2,，,25),d,p,h,T,白鲜皮提取物,19.35,4.45,8.65,21.66,良肤全方混合物,18.78,3.38,7.05,20.34,两种物质的,溶度参数是否相等或相近,是判断两种物质能否互溶的原则，是,“,相似相溶,”,规则的量化表达。,溶度参数法表征溶解量,软件系统具备的功能,该软件系统具备已知结构成分溶度参数的计算,能够处理反相气相色谱（,IGC,）测定的数据,进行溶剂或基质筛选,HSPiP,软件系统,溶剂,丹皮酚,白鲜碱,梣酮,甘草次酸,薄荷脑,白鲜皮,提取物,全方混合物,水,8.13,9.86,9.08,8.96,8.34,9.10,9.50,甘油,4.09,5.90,5.21,4.98,4.40,5.04,5.46,丙二醇,3.18,5.04,3.97,3.97,3.31,4.06,4.43,甲醇,3.61,5.25,4.13,4.09,3.48,4.57,4.87,乙醇,2.59,4.39,3.35,3.11,2.35,3.40,3.69,正辛醇,1.82,3.19,2.14,1.62,0.34,1.87,1.89,丙酮,2.15,2.37,0.75,1.16,1.67,2.47,2.40,醋酸乙酯,2.14,2.69,1.61,1.21,0.95,1.82,1.57,三氯甲烷,2.10,2.33,2.12,1.43,1.57,1.09,0.56,乙醚,3.22,3.46,2.46,2.21,1.91,2.66,2.23,良肤组分与常用溶剂的,RED(,溶度参数差值,),Hansen,溶解球表征良肤溶解性能,丹皮酚,白鲜碱,梣酮,甘草次酸,白鲜皮提取物,全方混合物,良肤组分与常用溶剂的,Hansen,球三维图,溶度参数法表征油水分配性能,药物的油,/,水分配系数与药物、油、水三者溶度参数之间有以下关系：,式中，,i,、,o,、,a,分别为药物、油相和水相的溶度参数，,K,为药物,i,在油相,o,和水,a,相 之间的分配系数，,V,i,为药物的摩尔体积，,V,i,/V,o,为油相、水相的体积比。,丹皮酚,白鲜碱,梣酮,甘草次酸,薄荷脑,良肤,溶度参数推算,2.21,2.57,2.75,6.94,3.15,3.86,参考值,1.98,a,2.47,b,2.85,b,6.90,b,3.40,a,a,：试验值，,b,：,ACD logP,预测值,pH梯度RP-HPLC测定pKa,pH,梯度,RP-HPLC,流动相中甲醇的比例保持恒定，酸碱缓冲液以不同比例混合，使,pH,呈线性变化,基本原理,物质不同解离状态在色谱中保留行为的差异,pH/,有机相双梯度表征多成分,logP,和,pKa,甲醇,/pH,双梯度过程中,pH,流动相,1,2,3,4,甲醇,%,4070,4070,4070,4070,碱缓液,%,57.728.8,56.73.3,48.824.1,44.922.6,酸缓液,%,2.31.2,28.31.7,11.25.9,15.17.4,t,G,25min,25min,25min,25min,pH,11.47,11.20,7.93,6.94,流动相,5,6,7,8,甲醇,%,4070,4070,4070,4070,碱缓液,%,40.520.3,36.518.3,7.03.5,3.31.3,酸缓液,%,19.59.7,23.511.7,5326.5,56.728.7,t,G,25min,25min,25min,25min,pH,4.99,3.59,1.55,1.45,甲醇,/pH,双梯度色谱条件,pH/,有机相双梯度表征多成分,logP,和,pKa,外用油水分散制剂乳化剂辅料筛选,几乎所有中药外用油水分散制剂品种的油相采用硬脂酸、凡士林，乳化剂采用硬脂酸皂、吐温和司盘为乳化剂。,结构复杂、成分多样的中药成分与乳化剂是否相融？,序号,品种,序号,品种,序号,品种,1,乙二醇单硬,脂酸酯,2,二硬脂酸甘油酯,3,单油酸甘油酯,4,蜂蜡,5,三乙醇胺,6,司盘,-85,7,司盘,-60,8,司盘,-40,9,司盘,-80,10,司盘,-20,11,硬脂酸钠,12,吐温,60,13,吐温,40,14,吐温,20,15,聚氧乙烯单硬脂酸酯,16,聚氧乙烯（,40,）氢化蓖麻油,17,油酸,18,乙醇胺,19,单和双甘油酯,20,单硬脂酸甘油酯,21,卵磷脂,2010,版药典中与美国药典,USP30,相同的乳化剂,乳化剂的筛选,界面张力降低,界面膜强度,HLB,值理论,相转变温度法（,PIT,法）,相转变温度,PIT,乳化剂的筛选,溶度参数理论,R,比值,理论,化合物,以,O,为横坐标，,I,为纵坐标，,O,值和,I,值,决定了,化合物的,在图上,的位置,。,有机性部分,亲油疏水,O,值,无机性部分,亲水疏油,I,值,有机概念图用于组合乳化剂初步筛选,1,2,3,在有机概念图上凡是,090,以内,的物质都可以看作是具有乳化能力的物质，其乳化能力受,I/O,比值（,角）和与原点的距离,(,碳链长度,),的影响。,基本原则,根据,角大小，每隔,1015,选择一种乳化剂；,角最小和,角最大的乳化剂链长不能相等，应保持,一长一短或一短一长,；,乳化剂与被乳化剂的,油链长（,C,原子数目）及结构应相近,；,有机概念图用于组合乳化剂初步筛选,A,型乳化,(,O/W,型,),，各乳化剂的量应按,角大小自,I,和,O,轴向着,A,线成倍数地递增；,B,型乳化,(,W/O,型,),则自两轴向着,B,线成倍数递增。,有机概念图用于组合乳化剂初步筛选,阴离子,乳化剂,自乳化,非离子,外观性状,评价指标,经皮渗透性,稳定性,D,优化设计,Design,Expert 7.1.6,良肤油水分散乳膏的研究,良肤油水分散乳膏低能乳化工艺,阴离子,乳化剂,自乳化,非离子,外观性状,评价指标,经皮渗透性,稳定性,粗乳,投入,乳液,吸入,高压送液,剪切力,冲击力,(,空穴作用,）,精 乳,高压均质示意图,空间填充设计,优化,JMP8.0,良肤油水分散乳膏高压均质工艺的研究,良肤油水分散乳膏高压均质工艺,良肤油水分散乳膏的体外评价,稳定性,理化性质,流变特性,体外经皮渗透性,成分含测,体外评价,释放度,微观形态,pH,值,电导率,Zeta,电位,粒径及粒径分布,丹皮酚,白鲜碱,梣酮,甘草次酸,流变特性,触变性,动态黏弹性,离心实验,耐热耐寒实验,近红外反射,/,透射光扫描,法分析,Js,、,Ps,、,tL,、,Qs,等,累积释放量、释放速率,近红外反射,/,透射光扫描法分析,基本原理：,多重光散射理论,量化参数：粒子迁移速率、平均粒径、乳化相厚度、稳定性指数,应用特点：直接测量而不需要稀释，直接表述分散体系的真实状态,缩短样品稳定性测试时间，得到客观准确的量化数据,近红外反射,/,透射光扫描法分析,Sample Name,Stability Index,Sample Name,Stability Index,1,1.29,11,2.03,2,0.73,12,3.84,3,0.91,13,2.51,4,1.91,14,1.26,5,0.59,15,3.57,6,0.84,16,5.71,7,2.03,17,0.73,8,4.43,18,1.29,9,1.26,19,1.12,10,0.84,20,0.73,样品动态变化曲线,稳定性指数,(,越小越好,),流变学特性分析,流变曲线、屈服应力、触变性、动态粘弹性,用于乳膏体系处方筛选、工艺设计、质量控制及稳定性评价,涂抹、铺展性能,灌装、挤出性能,药物释放、吸收性能,流变学特性分析,Brookfield LVDV-2+PRO,旋转粘度计,Anton Paar Physica MCR,101,流变仪,流变学用于稳定性分析,0,月流变曲线,1,月流变曲线,2,月流变曲线,0,月屈服应力,1,月屈服应力,2,月屈服应力,药动学评价,局部皮肤动力学（,丹皮酚、百鲜碱、梣酮、甘草次酸,）,血药动力学（丹皮酚）,体外透皮吸收,小鼠腹部皮肤,TT-6D Franz,扩散池,40%,乙醇生理盐水,HPLC,同时测定丹皮酚、百鲜碱、梣酮、甘草次酸,良肤乳膏,良肤乳膏的透皮吸收及药动学评价,成分,10min,20min,30min,1h,2h,4h,6h,8h,10h,12h,24h,丹皮酚,0.970.25,1.520.01,3.900.09,1.890.48,0.620.25,0.420.07,0.250.13,0.260.08,0.250.04,0.310.21,0.130.06,白鲜碱,0.030.01,0.050.01,0.120.03,0.070.02,0.040.01,0.040.01,0.020.01,0.030.01,0.030.00,0.020.00,0.020.01,梣酮,0.100.03,0.160.03,0.480.13,0.270.07,0.130.05,0.120.04,0.040.04,0.060.02,0.100.04,0.120.01,0.070.04,甘草次酸,2.610.70,2.620.67,4.371.85,1.570.46,0.730.14,1.430.63,0.430.12,0.880.07,0.780.12,1.140.86,0.770.40,小鼠给药后不同时间皮肤中有效成分的滞留量,(g/cm,2,X,S,n=3,),良肤乳膏皮肤局部动力学,成分,T,1/2,（,Ka,）（,h,）,T,1/2,（,）（,h,）,T,1/2,（,）（,h,）,CL/F,（,L/h/m,2,）,丹皮酚,0.296,0.327,26.684,24.112,白鲜碱,0.236,0.329,37.56,188.57,梣酮,0.262,0.33,8534.3,114.93,甘草次酸,0.2,0.234,42114.86,11.676,四种主要有效成分在皮肤内,T,1/2,(,),均较小，,30min,内迅速渗透进入皮肤，并在局部蓄积，与良肤能够迅速止痒相吻合，,T,1/2(),均较大，均大于,24h,，在皮肤局部长时间均有较强的蓄积作用，有利于药物在皮肤深层局部长时间发挥药理作用。,良肤乳膏皮肤局部动力学,小结,立足经典名方的研究开发,(,外用散剂,),产品的二次开发,研究技术水平应有前瞻性,良肤组分与常用溶剂的,Hansen,球三维图,甘草次酸,白鲜皮提取物,全方混合物,结果表明，良肤所含组分以及全方混合物的溶度参数均比较接近，与溶解量的结果一致。,谢 谢,