儿童耐大环内酯类肺炎支原体肺炎抗感染治疗的研究进展.pdf

及对 、蛋白表达的影响 心脑血管病防治，（）：，封 ：张怀鹏，张颖 曲美他嗪联合阿托伐他汀对心肌梗死和心肌缺血再灌注损伤的保护作用研究 中国处方药，（）：王音，张艳，李成功，等 涂膜剂经皮给药对小鼠耐缺氧和抗心肌缺血作用初探 国际药学研究杂志，（）：，：，（）：柴青，张可贤，唐育民，等 远端缺血预处理及创伤预处理对缺血再灌注损伤心肌的保护作用及抗氧化能力的比较 东南大学学报（医学版），（）：王利利，张瑞林，郭政 受体拮抗剂 对急性心肌缺血大鼠心功能的影响 中西医结合心脑血管病杂志，（）：傅道余，魏波 复方丹参滴丸治疗老年无症状性心肌缺血的效果 养生保健指南，（）：杨冬，梁贵友 长链脂酰辅酶 与心肌缺血再灌注损伤胰岛素抵抗的研究进展 中华实验外科杂志，（）：谢恒韬，夏中元，王娟，等 心脏病合并糖尿病患者围术期自噬微管相关蛋白轻链 抗体水平变化及其与炎性因子水平、心肌缺血再灌注损伤的相关性研究 实用心脑肺血管病杂志，（）：王婷婷，张健，张再媛，等 柚皮苷抑制大鼠心肌缺血 再灌注损伤诱导的细胞焦亡 中国病理生理杂志，（）：（收稿日期：）儿童耐大环内酯类肺炎支原体肺炎抗感染治疗的研究进展李晓蕾，罗平作者单位：湖南省张家界市人民医院药学部（李晓蕾）长沙市，中南大学湘雅医院药学部（罗平）通信作者：罗平，：【摘要】大环内酯类药物是治疗儿童肺炎支原体肺炎的首选方案。肺炎支原体的耐药性与 、核糖体蛋白 和 结构的基因突变有关。目前大环内酯类药物的耐药性与患儿临床症状的相关性仍有争议。四环素类及氟喹诺酮类药物治疗成人肺炎支原体肺炎安全有效，但其在儿童中应用的有效性及安全性不确定。本文旨在探讨儿童耐大环内酯类肺炎支原体的流行病学特点、耐药机制和临床表现，重点对二线抗感染治疗药物的有效性、安全性及给药时机进行综述。【关键词】肺炎支原体，耐大环内酯类；四环素类药物；氟喹诺酮类药物；儿童【】肺炎支原体（）是儿童社区获得性肺炎（）的重要病原体之一。随着年龄增长，在儿童 病因中的占比增加，如 岁以下儿童 占比为 ，岁为 ，岁和 岁分别上升至 、。无细胞壁，因此对 内酰胺类及其他作用于细胞壁的药物不敏感。临床常用治疗 感染的药物包括作用于核糖体 大亚基的大环内酯类、小亚基的四环素类及 回旋酶的氟喹诺酮类。因四环素类药物对儿童牙齿、氟喹诺酮类药物对儿童软骨发育具有潜在毒性，大环内酯类药物仍然是治疗儿童 肺炎的一线药物 。随着大环内酯类药物的广泛应用，近年来世界范围内分离的耐大环内酯类 （）菌株逐年增多，这给儿童 肺炎的治疗带来新的挑战。目前尚无确切定义，常采用测定培养分离菌株的最低抑菌浓度（）或通过聚合酶链反应（）检测 结构域的基因突变确定 的耐药性 。实际临床工作中，疑似 感染的患儿对大环内酯类药物治疗无预期反应临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，时，特别是在病情危重或有大环内酯类药物用药史的情况下，应考虑 感染的可能。流行病学特点在亚洲、法国、意大利、以色列和美国，均有 对大环内酯类耐药的报道 。一项关于我国不同地区儿童 分子特征的比较分析，收集 年 月分别来自北京、上海、昆明、乌鲁木齐、哈尔滨、南京共 例儿童患者的呼吸道标本，例 感染中 感染 例，耐药率达 ，提示我国 检出率处于较高水平，但不同地区有较大差异，其中北京地区的耐药率 位居全国第一。另外，高恒妙等 分析了北京地区 年近十年的 耐药率变迁，提示北京地区 发生率波动在 ，但平均耐药率仍然在 以上。日本自 年开始推荐使用妥舒沙星或四环素类药物治疗儿童 感染 ，随着大环内酯类药物 的 使 用 率 降 低，其 耐 药 率 呈 下 降 趋 势。如 等 报道 年大阪 发生率波动在 ，但在 年及之后，的检出率降至 以下。一项研究报道美国家医院 年 总发生率为 。其他国家，如西班牙 年 总发生率为 ，年瑞典为 ，年瑞士为 ，提示 发生率在欧美国家相对较低。的耐药机制大环内酯类药物与细菌核糖体 亚基中的 结合，从而抑制细菌蛋白质合成。对大环内 酯 类 药 物 产 生 耐 药 性 主 要 与 其 亚 基 基因突变有关，特定位点的基因突变大大降低 与大环内酯类药物的亲和力。目前文献报道最多的变异位点为 ，其他变异位点还包括 、和 等。陈丹等 收集 例 肺炎患儿的支气管肺泡灌洗液标本，通过 扩增及 测序检测 基因突变，其中 存在耐药基因突变；位 点突变率 ，位 点突变率 ，和 双位点突变率 ；通过对克拉霉素、罗红霉素、克林霉素、乙酰螺旋霉素、红霉素及阿奇霉素耐药病例的 位等位基因分布比较，提示 位 点突变对大环内酯类抗菌药物耐药影响较大。另外，核糖体蛋白 和 结构内的基因突变也可能与耐药有关，和 位于核糖体 大亚基上，包含球状表面结构域和伸入大亚基核心的细长“触手”，形成肽输出通道，该结构内的突变会阻塞通道并影响核糖体与大环内酯类药物的结合。等 对 肺炎患儿的咽拭子标本进行耐药性分析，发现大部分耐药菌株（例）表现 位 突变、位 突变及 位 突变；部分菌株（例）还表现出 及 的个别位点突变。的临床表现自 年从日本肺炎患儿的呼吸道样本中首次分离 以来，有学者提出儿童 感染可能会有更长的发热疗程；更多的肺外并发症；以及对大环内酯类药物治疗的反应更差，需要二线抗感染治疗可能性更大。等 对比分析大环内酯类敏感的肺炎支原体（）感染与 感染的临床症状、并发症及对大环内酯类药物治疗后的临床疗效，共纳入 例因 肺炎住院的患儿（平均年龄 岁），所有患儿均进行 的结构域基因测序确 定 耐 药 性，其 中 组 例，组 例；与 组相比，组重症支原体肺炎的发生率增加（，）；平均总发热天数（，）、住院治疗天数（，）及大环内酯类药物治疗退热所需天数（，）均延长；线胸片提示较大感染灶发生率增加（，）；肺外并发症发生率增加（，）。等 研究比较 例 肺炎和 例 肺炎患儿（平均年龄 岁）的临床症状及大环内酯类药物抗感染疗效，组的总发热持续天数（）（），）和住院天数（）（），）均长于 组；大环内酯类药物初始治疗 后，组需要二线抗感染治疗（多西环素或左氧氟沙星）的发生率高于 组（，）。等 对 例 肺炎患儿（平均年龄 岁）使用阿奇霉素治疗后的效果进行分析，其中 组 例，组 例，发现 组使用阿奇霉素治疗后的平均发热持续时间比 组更长（，）；接 受 阿 奇 霉 素 治 疗 后，组 仅 的患儿存在发热，而 组发热的患儿达 。部分文献报道却显示出与上述相反的研究结临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，果，认为大环内酯类药物的耐药性与儿童 肺炎的临床症状、抗感染疗效等关系不大。等 比较 例 肺炎患儿（平均年龄 岁）的临床特征，其中 组 例，组 例，组患儿在总发热持续时间（，）、需要二线抗感染治疗的病例数（，）及糖皮质激素治疗方面（低剂量激素使用率 ；高剂量激素使用率 ，）差异不显著。等 研究发现 组和 组在喘息、呼吸困难、入院前发热天数及入院后发热天数等症状，白细胞计数和 反应蛋白水平、乳酸脱氢酶等实验室检查，胸腔积液、组织浸润等肺部影像学改变方面均无显著差异。一项包含 例 肺炎患儿（平均年龄 岁，例为 ）的临床回顾性研究 ，组与 组入院前后的总发热天数、氧气需求率、呼吸机使用率及肺外并发症总发生率无显著差异，并认为大环内酯类耐药性对 肺炎的临床病程无显著影响。等 对 例 肺炎患儿（平均年龄 岁）的临床症状进行分析，其中 组 例，组 例，组平均发热天数、反应蛋白水平、肺部影像学改变包括实变和胸腔积液的发生无显著差异。大部分儿童感染 后临床症状较轻微且具有一定的自限性，仅小部分患儿需住院治疗，早期使用大环内酯类药物可缩短症状持续时间 。故笔者认为大环内酯类药物的耐药性与患儿临床症状相关性仍有争议，的临床意义仍需更多的循证证据来阐明。的抗感染治疗 一线抗感染药物如前所述，等 对 例 肺炎患儿使用阿奇霉素治疗效果进行研究，虽然 组使用阿奇霉素治疗后的发热持续时间比 组更长，但在接受阿奇霉素治疗 后，组 的患儿体温可降至正常。等 研究提示 组中有 例患儿接受大环内酯类药物治疗（阿奇霉素 ，每天 次或克拉霉素 ，每天 次），其中 例患儿在治疗期间出现肺炎进展，需要使用二线抗感染治疗，但仍有 例 患儿（）受益于大环内酯类药物治疗。等 比较大环内酯类药物对于 组及 组所需退热疗程的差异，虽然 组退热所需疗程相对 组（）延长，但当大环内酯类药物用药时间延长至 时，组患儿的体温也可降至正常。等 对 例 肺炎患儿研究，大环内酯类药物（罗红霉素、克拉霉素及阿奇霉素，具体用药方案未记录）治疗 组较 组退热所需疗程更长，但 组其他临床症状无显著差异，且 组在延长大环内酯类药物治疗时间后患儿体温可恢复正常。另一项临床研究中，感染的患儿接受大环内酯类药物治疗（克拉霉素 口服，小时 次，用药 或阿奇霉素 口服，每 天 次，用 药 ）有 效 率 为 ，提示即使存在耐药，大环内酯类药物也可能改善一部分患儿临床症状 。以上研究提示 患儿在延长疗程时可能受益于大环内酯类药物的治疗，不排除与 感染具有一定自限性，及大环内酯类药物除抗菌活性外，还具有非甾体活性的抗炎和免疫调节效应有关 。二线抗感染药物根据 年版 儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识 ：大环内酯类耐药时，可选用多西环素、米诺环素、替加环素等（限于岁）；氟喹诺酮类药物 岁以下儿童使用受限，使用该类药物时应进行风险及利益分析；岁患儿 感染的具体治疗方案该共识未予以推荐。四环素类及氟喹诺酮类药物在成人 感染时可作为首选或次选药物，在 高流行地区，成人患者选用四环素类和氟喹诺酮类药物相比大环内酯类药物更有效 。四环素类药物：等 对多西环素治疗儿童 肺炎的有效性进行分析，试验共纳入 例患儿（平均年龄 岁），组 例，组 例；组中，与大环内酯类药物相比，多西环素退热所需时间及 线胸片提示感染灶 以上恢复需要时间差异无显著性；而在 组，多西环素退热所需时间（，）及 线胸片提示感染灶 以上恢复需要时间（，）较大环内酯类药物更短；多西环素在使用过程中未见相关不良反应发生；研究者提出对于大环内酯类药物治疗 后患儿仍持续发热或肺部影像学未改善的病例，可考虑改用多西环素。等 对多西环素治疗儿童 退热所需时间进行研究，例 肺炎患儿（平均年龄 岁）初始治疗方案均为大环内酯类药物，其中 例患儿在明确耐药性后更换为多西环素（第 天 ，随后 ），另外 例患儿继续使用大环内酯类药物，所有接受多西环素治疗的患儿均在 内退热，临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，退热时间明显短于接受大环内酯类药物治疗的患儿（）；但该研究未对多西环素的安全性进行报道。等 研究分析大环内酯类及四环素类药物对于 体外及体内抗菌活性，试验共纳入 例 肺炎患儿（年龄 岁），其中红霉素、克拉霉素及阿奇霉素对 的 分别 、及 ；多西环素及米诺环素对 的 更低，分别是 及 ，提示多西环素及米诺环素具有更好的体外抗菌活性；治疗 后，多西环素（）、米诺环素（）、大环内酯类药物（）的患儿体温降至正常，平均治疗时间多西环素（）、米诺环素（）较大环内酯类药物（）更短，其中多西环素及米诺环素给药方案均为 每天 次。一项对 肺炎患儿 平均年龄（）岁 的前瞻性多中心观察研究显示，阿奇霉素及克拉霉素的体外抗 活性较差（分 别 为 和 ），而米诺环素显示出良好的体外抗 活性（为 ）；在感染 的患儿中，接受阿奇霉素、克拉霉素、米诺环素治疗的平均退热所需时间分别为 、（），提示米诺环素治疗 肺炎患儿退热所需时间更短 。上述文献提示经大环内酯类药物治疗后疗效欠佳的 肺炎患儿，受益于多西环素及米诺环素治疗。四环素类药物可能引起胃肠功能紊乱、食管炎、光敏性皮炎、牙齿变色等不良反应，其中牙齿变色是岁以下儿童避免使用该类药物的主要因素。四环素类药物造成牙齿变色的主要原因是这类药物含有羟基及烯醇基，可与钙形成复合物沉积在牙本质和牙釉质中，暴露在阳光下会使牙齿变暗。陶兴茹等 对多西环素治疗儿童难治性支原体肺炎的安全性和有效性进行分析，例患儿 平均年龄（）岁 入院后予以阿奇霉素 个疗程后病情仍加重，更换多西环素 次后患儿平均用药疗程为（），用药后平均（）体温降至正常，用药后患儿炎性指标均明显下降，有效率达 ；用药期间仅例患儿出现皮疹，给予抗过敏等对症处理好转。所有患儿在用药期间未见牙齿染色、胃肠道不适及肝肾功能异常等相关不良反应的发生。该研究还进行出院后第 、个月的电话随访，患儿总体恢复良好，均未见上述不良反应。段露芬等 报道米诺环素用于 例 岁难治性肺炎支原体肺炎患儿的病例，患儿先后予以阿奇霉素、克拉霉素治疗 未见好转，完善知情同意后予以米诺环素（首次剂量 ，维持 每天次）治疗后，发热、咳嗽、喘息等症状明显好转，肺部体征消失，提示米诺环素抗感染疗效较好，住院期间及出院半年后随访均未出现牙齿及口腔其他部位明显染色，未观察到明显药物不良反应。曾娜等 研究分析 例年龄 岁的难治性 肺炎患儿使用米诺环素的安全性，所有患儿入院后均使用阿奇霉素或红霉素治疗 个疗程，但发热、咳嗽症状未见明显好转，予以口服米诺环素胶囊治疗（，次或每天 次），用药疗程 ，所有患儿在用药期间及用药后 个月内均未发生肾功能损害、外周血细胞减少及牙齿变色等药物相关不良反应。多西环素并不是儿童 肺炎的一线治疗药物，但如果考虑 感染或在 高流行地区，在大环内酯类药物治疗失败的前提下，不论患儿年龄大小都可短时间内（或更短）常规剂量下使用多西环素，原因是多西环素与钙的结合能力不如其他四环素，且短疗程使用发生牙齿染色的风险最小，但由于多西环素具有光敏性，患儿在使用过程中应避免过度暴露于阳光下 。基于目前的研究多西环素及米诺环素短时间内常规剂量用于儿童 肺炎的安全性较好；其中多西环素有效性及安全性循证证据较米诺环素更充分。氟喹诺酮类药物：氟喹诺酮类药物影响啮齿类动物的软骨发育，限制了该类药物在儿童中的应用，然而该类药物用于儿童 感染的有效性及安全性亦有报道。等 报 道 左 氧 氟 沙 星 对 肺炎患儿 平均年龄（）岁 的临床疗效，例患儿使用阿奇霉素及糖皮质激素治疗后疗效欠佳，换用左氧氟沙星（每天 次）治疗 ；其中 例患儿使用左氧氟沙星后 体温正常，例因 颅内感染的患儿所需退热时间延长至 ，认为左氧氟沙星用于阿奇霉素治疗失败的儿童 肺 部 及 颅 内 感 染 临 床 疗 效 较 好。等 临床研究表明，例 肺炎患儿 平均年龄（）岁，其中 例患儿使用克拉霉素（每天 次）治疗后症状未见缓解，使用左氧氟沙星治疗后咳嗽、发热等症状迅速消失。陶兴茹等 研究分析了左氧氟沙星治疗儿童难治性 肺炎的有效性及安全性，例患儿 平均年龄临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，（）岁 入院后予以阿奇霉素 个疗程后病情仍有加重，更换左氧氟沙星 次后患儿平均用药疗程为（），用药后平均（）体温降至正常，有效率达 ；用药期间 例患儿出现皮疹，给予对症处理后皮疹基本消退。在后期随访中患儿总体恢复良好，均未见药物相关不良反应。余丹等 对儿童难治性 肺炎的随机对照试验表明，给予左氧氟沙星组在发热、咳嗽、干湿音等症状体征持续时间、肺部 好转所需时间及平均住院天数方面均较阿奇霉素组明显缩短（）；左氧氟沙星组的总有效率为 ，高于阿奇霉素组的 （），且未发现不良反应。一项比较性、非盲法、观察性研究，观察 例儿童使用左氧氟沙星的肌肉骨骼疾病（关节痛、关节炎、肌腱病和步态异常）的发生情况，结果显示在治疗期间和治疗后 个月内，左氧氟沙星的耐受性良好；年的随访研究提示左氧氟沙星治疗组和对照组在肌肉骨骼毒性方面无显著差异 。杨梅等 报道重症 肺炎患儿（平均年龄 岁）应用莫西沙星治疗的有效性和安全性，例患儿（例 ）经红霉素及阿奇霉素常规治疗 后疗效不佳，评估莫西沙星的风险与获益并完善知情同意后使用莫西沙星（每天次），用药 后痊愈 例，有效 例，自动出院 例，无效例，有效率达 ；用药期间所有患儿均无精神异常、皮疹、关节及胃肠道不适等药物相关不良反应发生。杨梅等 还报道 肺炎患儿（年龄 个月 岁）使用莫西沙星的有效性及安全性，例患儿使用大环内酯类药物治疗 后疗效欠佳时使用莫西沙星（每天 次）疗程 ，个别患儿因病情适当延长治疗时间，但未超过 ，经此治疗后有效率达 ，用药期间亦无相关不良反应发生。一项关于重症 肺炎患儿临床特点和临床结局的回顾性研究，试验共纳入 例 重症肺炎患儿（岁），使用阿奇霉素或其他大环内酯类药物疗效欠佳时换用氟喹诺酮类药物治疗，包括莫西沙星（）或环丙沙星（），疗程 ，氟喹诺酮类药物治疗 后，患儿临床症状开始好转，如体温开始下降、肺部渗出物减少、呼吸机参数下调 。等 报道例 感染的重症肺炎患儿（岁），该患儿使用克拉霉素（每天 次）及其他对症治疗 后病情未控制，换用环丙沙星（每天次）后病情好转，在患儿出院后的 个月内未观察到与环丙沙星相关不良反应。年版日本儿童呼吸道传染病管理指南 推荐：大环内酯类药物治疗 后感染未控制的肺炎支原体肺炎，年龄 岁的患儿妥舒沙星可作为肺炎支原体的二线选择。妥舒沙星对 感染患者的临床疗效一直存在争议。等 报道开始使用妥舒沙 星 治 疗 后 的 退 热 率 为 （）明显高于开始使用阿奇霉素治疗 后 的 （）。据 等 报道开始使用妥舒沙星和大环内酯类药物治疗后 退热率分别为 （）和 （）。等 研究妥舒沙星 抗 体 内 外 活 性，虽 然 妥 舒 沙 星（为 ）较阿奇霉素及克拉霉素（分别为 和 ）体外试验表现出更强的抗 活性，但在感染 的患儿中，接受阿奇霉素、克拉霉素、妥舒沙星治疗的平均退热所需时间（分别为 、，）并无显著差异，认为妥舒沙星的体内抗 活性并未优于大环内酯类药物。广东省药学会 年推出的 氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识 ，建议年龄 岁儿童使用氟喹诺酮类药物必须满足充分的条件，并强调知情同意的重要性。美国儿科学会关于氟喹诺酮类药物对儿科患儿的风险和益处评估的政策声明 中明确指出：氟喹诺酮类药物应在特定临床情况下选择性用于儿童，如由多重耐药病原体引起的感染，无安全有效的替代品。综上所述，氟喹诺酮类药物在特定情况下可用于儿童，但需综合评估利益与风险并完善知情同意；左氧氟沙星用于 治疗的临床研究相对于莫西沙星及环丙沙星更充分，而妥舒沙星仅在日本被推荐用于替代治疗；大环内酯类药物治疗失败的 肺炎患儿，短期内使用左氧氟沙星治疗临床疗效显著，且相关不良反应发生率低，但目前缺乏长期随访结果。二线抗感染治疗时机本文收集国内外相关报道，归纳总结文献中 肺炎二线抗感染治疗的时机及相关治疗方案，其中有关 报道 项，见表 。基于患儿的临床症状、实验室检查结果及肺部影像学变化，文献报道的二线抗感染治疗多在大环内酯类药物治疗 后或经过一线抗感染治疗 临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，表 二线抗感染治疗时机参考文献研究人群二线治疗时机二线治疗方案 等 岁的 患儿大环内酯类药物治疗 后感染未控制妥舒沙星或四环素类 等 例 肺炎患儿大环内酯类药物治疗 （持续发热或肺部影像学未改善）多西环素陶兴茹等 例难治性 患儿（耐药性未明确）阿奇霉素 个疗程后病情加重多西环素 次或左氧氟沙星 次曾娜等 例 肺炎患儿阿奇霉素或红霉素治疗 个疗程后症状未见好转米诺环素 次或每天 次（岁）等 例 肺炎患儿阿奇霉素及激素治疗（）临床症状及 线胸片结果未见好转左氧氟沙星 每天 次杨梅等 例 肺炎患儿红霉素及阿奇霉素常规治疗 后疗效不佳莫西沙星 每天 次杨梅等 例 肺炎患儿大环内酯类药物治疗 后疗效欠佳莫西沙星 每天 次 等 例 重症肺炎患儿克拉霉素及其他对症治疗 后病情未控制环丙沙星 每天 次 等 考虑 大环内酯类药物治疗 后临床在症状未改善多西环素 每天次或环丙沙星 每天次个疗程后启用。综上所述，感染首选大环类酯类药物，治疗 后评估抗感染疗效，若患儿发热、咳嗽、咯痰等临床症状持续或未见明显好转，或血常规、降钙素原、反应蛋白等相关实验室检查结果未见明显改善，或肺部影像学资料提示感染进展时，排除其他可能的病因后，应启用二线抗感染治疗。小结儿童 感染的治疗仍具挑战性，大环内酯类药物对部分轻症 感染具有疗效，但仍然有相当一部分患儿不能从一线抗感染治疗中获益。虽然有研究表明四环素类及氟喹诺酮类作为二线抗 药物具有较好的疗效，并指出患儿短期常规剂量应用耐受性及安全性较好，但其有效性、特别是安全性还需更多循证证据来支撑。实际工作中应充分评估两类二线抗感染药物的益处和风险，结合患儿家属意愿、完善知情同意后谨慎使用，必要时做好随访。利益冲突：所有作者声明无利益冲突。参考文献 ，（）：陈志敏，尚云晓，赵顺英，等 儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识（年版）中华实用儿科临床杂志，（）：，（）：，（）：高恒妙，钱素云 难治性、暴发性及大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎的治疗 中国小儿急救医学，（）：，（）：，：，（）：，（）：陈丹，张娜丽，张婷，等 难治性肺炎支原体肺炎患儿支气管肺泡灌洗液中肺炎支原体耐药基因检测分析 中国当代儿科杂志，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，（）：，（）：，：，（）：，（）：林江涛，张永明，周新，等 大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识 中华内科杂志，（）：，：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：陶兴茹，段彦彦，董丽丽，等 左氧氟沙星和多西环素治疗儿童难治性支原体肺炎的安全性和有效性分析 中南药学，（）：段露芬，周佳 例 岁难治性肺炎支原体肺炎患儿使用米诺环素的用药咨询并文献复习 中南药学，（）：曾娜，王小洁，孙华君 米诺环素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎的用药安全性分析 药学服务与研究，（）：，（）：，（）：余丹，王昱，范文婷，等 小儿难治性支原体肺炎应用喹诺酮类进行治疗的研究 现代生物医学进展，（）：，（）：，（）：杨梅，王晓玲，钱素云 莫西沙星治疗儿童重症肺炎支原体肺炎的安全性和有效性分析 中华急诊医学杂志，（）：杨梅，钱素云 喹诺酮类药物在儿童重症感染中的应用分析 中华急诊医学杂志，（）：，：，（）：，（）：，（）：伍俊妍，孙树梅 氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识 今日药学，（）：，（）：，（）：（收稿日期：）临床合理用药 年 月 日第 卷第 期 ，