再生障碍性贫血的诊疗和分型培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,再生障碍性贫血 (AA),AA病理机制极为复杂,与造血干细胞内在增殖或分化缺陷,造血微环境系统异常,骨髓微循环,骨髓基质细胞,骨髓胞外基质,细胞因子,机体细胞免疫异常,初级阶段观念,是一组由化学、物理、生物、药物,造血组织“虫子,/,种子,/,土壤”异常,骨髓造血干细胞及造血微环境损害,造血功能衰竭“综合症”,以致红骨髓被脂肪组织所代替,血中全血细胞减少的疾病,是造血系统的“重症”之一,该综合症实际上涵盖了所有的骨髓衰竭,是多种病共有的症而非独立体系,多年来围绕可表现为骨髓衰竭的,AA、PNH、MDS、IRP,产生了许多歧异、互相交叉、矛盾认识,AA和MDS均为排除性疾病,PNH与AA”互转“和互含（AA-PNH综合症）,IRP误诊为早期AA、增生性AA、免疫性MDS,相对高级阶段观念,近年来国内外学者对AA的认识：,界定骨髓衰竭综合症不等于AA，是该综合症中的一种,明确T细胞功能亢进引起的造血组织损伤，AA是一种自身免疫性疾病,肯定了免疫抑制治疗对AA的作用,独立疾病体系,再障分类及病因,遗传性：,细胞遗传学异常,原发性：原因不明,获得性,继发性：病毒，化学药物，射线,之间的区别不在于年龄而是在临床、实验室检查,遗传性病因,全血细胞减少,12种范可尼贫血基因,3种先天性皮肤角化不良基因,1种Shwachman-Diamond Syndrome,1种Amegakaryocytic血小板症基因,单系血细胞减少,RPS19基因突变Diamond-Blackfan贫血,ELA2、GFI-1基因突变,严重先天性中性粒细胞减少症,范可尼贫血（FA）：,少见的常染色体隐性遗传,是先天性再障中最常见的类型,基因定位于9q22.3,最新确定FA的基因是BRCA2,（乳腺癌的易感基因）,先天性角化不全：,50%伴全血细胞低下,XR、AR或AD遗传,基因定位于 XR;Xq28、AD；3q26,皮肤细胞色素沉着，萎缩、黏膜血斑,毛细血管扩张，指、趾甲萎缩,Shwachman,-Diamond,综合症：,AR,遗传,基因定位于,7q11.26,SBDS,的基因突变,伴胰腺功能低下的先天性再障,或伴粒细胞低下,获得性AA,多数获得性再障是“原发性”,有明确病因占少数,是由于再障的发病机理所决定：,外源性抗原通过病理性免疫反应,引起,T,淋巴细胞的激活,再障骨髓中,T,淋巴细胞数量显著增多,活化,T,细胞的靶细胞可能是造血细胞,不同程度造血干细胞,祖细胞减少,或质的缺陷（端粒长度的缩短）,包括细胞形态学、,骨髓病理学、,骨髓祖细胞,体外培养（,TLC-IC),数量只有正常的,1%,继发性：,导致骨髓造血抑制的病毒:,再障病人5%有新近肝炎病史,约0.1-0.2%肝炎患者发生全血细胞低下,多为SAA，与肝炎病情轻重无关,多发生于恢复期，儿童高于成人,微小病毒B19感染:,HPVB19受体为红细胞P血型抗原,导致红细胞生成急性自限性停滞,-急性造血功能停滞,近年研究证明：,骨髓中三系前体细胞成为HPVB19感染靶细胞,引起全血细胞减少,药物：抗肿瘤药、抗癫痫药、抗甲状腺药等,抗生素如氯霉素，磺胺,保泰松，甲砜霉素，阿的平，有机砷,化学物质:,苯及其衍生物,早期苯中毒常表现粒细胞减少，溶血,晚期或慢性苯中毒表现为再障,诊断与分型,再障诊断标准：,全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少 50,10,9,/L,一般无肝脾肿大,骨髓至少1个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，需有巨核细胞明显减少）,骨髓小粒非造血细胞增多,有条件者做骨髓活检（必须）,显示造血组织减少，脂肪组织增多,除外可引起全血细胞减少的其他疾病：,如阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）,骨髓增生异常综合症（MDS）中的难治性贫血(RA),急性造血功能停滞，骨髓纤维化，急性白血病，恶性组织细胞增多症,再障分型标准,急性再障（重型再障-型，SAA-）,临床表现：起病急，进行性贫血，常伴多部 位严重感染，首发症以出血（内脏出血）,血象：除血红蛋白进行性下降外，尚须符合下列3项中2项：,网织红细胞1%，绝对值15,10,9,/L,中性粒细胞绝对值0.5,10,9,/L,血小板70%）和/或 巨核细胞明显减少,骨髓小粒中非造血细胞明显增多,慢性再障(CAA),临床：起病慢，病程进展缓慢，以贫血（轻,-,中度）为首发症，感染和出血较 轻,血象：,Hb,下降较慢，网织红细胞、白细胞、血小板中,2,3,项减低（包括血小板减低），但常较急性再障高,骨髓象,2,3系细胞减低（巨核细胞必须减低）,淋巴细胞增多（30%）,至少1个部位增生不良,如增生良好，红系常有晚期晚幼红细胞（炭核）比例增多,巨核细胞明显减少,骨髓增生减低程度常为髂骨棘突胸骨,慢性重型再障（SAA-）：,慢性再障基础上病情加重,外周血象、骨髓象达,SSA-,标准,极重型再障（,VSAA,）,近年国内有学者将中性粒细胞,6个月无效,将此类非重型再障归为难治性再障,国外诊断,重型再障,临床表现：,血象：具备下列三项中二项,粒细胞0.5,10,9,/L,网织红细胞1%（经比积校正后）,血小板20,10,9,/L,中性粒细胞0.2,109/L为极重型,骨髓象：,骨髓细胞增生程度,70%,除外粒细胞缺乏,恶性贫血,白血病前期,骨纤维化,FA所致全血细胞减少,轻型再障,骨髓增生减少 全血细胞减少,英国皇家进修学院,全血细胞减少，网织红细胞减少 淋巴、单核、中性粒细胞均减少 （儿童淋巴细胞不低）中性粒细胞碱性磷酸酶增加,骨髓应除外“微量白血病”,骨髓活检增生降低,网状纤维不增加,除外PNH及FA,再障的诊断思维与步骤,最简单重要的诊断指标：,起病情况,家族史；是否有血液系统疾病,临床表现，肝脾淋巴结体征,血象及骨髓象的发现,除外可导致全血细胞低下的其他疾病,在疑难血液病诊断过程：,血常规；,骨髓穿刺和/或活检；,血液系统疾病的诊疗过程中起着不可替,代的作用,通过细胞免疫学、细胞遗传学、分子生物,学等方法,以下方面有助诊断：,网织红细胞,再障时;,可降至0%，亦可高至2%-4%,网织红细胞绝对值1:1,如骨髓增生活跃，而骨髓小粒造血细胞百分率降低,有较多组织嗜碱细胞，有助于再障诊断,骨髓片油滴,骨髓液滴于玻片上，肉眼观察有无油滴,按下列标准区分:,无油滴（-）,油滴少而小，呈细沙状（+）,油滴多且较大,直径1mm以上，血片尾部,油滴不易干燥（+）,油滴聚集成片（+）,油滴为（+）或（+）有助于再障诊断,再障相关疾病鉴别诊断,先天性再生障碍性贫血(FA)：,AR遗传，患病率约1/35万,国外报道1000+例,国内报道20+例,FA综合症发病机制,DNA交联修复缺陷,细胞周期调控异常,GM-CSF，干细胞因子，IL-6低下,对凋亡反应异常有关,37%无先天畸形伴血象及骨髓象异常者,Estren-Dameshek综合症,临床特点,合并先天畸形：,皮肤色素增多，棕色斑,肾，脾萎缩,拇指或桡骨不发育或缺如，或多指,生殖系统发育不全，妇科疾病多见,小头，小眼球，智力低下,52%在40岁以前发生MDS或AML,实验室特点,血液学：,血液学异常在出生后几年内就表现,进行性巨幼红细胞性贫血，伴红细胞i,抗原表达增加,贫血和血小板减少早于粒细胞减少,53%以全血细胞减少起病，少数以贫血、,中性粒细胞减低起病,常用的实验：,用DNA交联剂（DEB、MMC）孵育；,有丝分裂期的淋巴细胞染色体断裂增加,外周血有造血体细胞嵌合,10%FA患者可得到分子遗传学校正，等位基因逆转正常,怀疑FA须皮肤活检,骨髓衰竭表现：,进行性骨髓造血功能衰竭,骨髓祖系胞克隆性染色体异常（,1,、,2,号,异常、,7,号单体）,通常死于骨髓造血功能衰竭的并发症,少数病人以MDS或急性白血病（AML多见）,起病,贫血大多为大细胞或正细胞性,外周且偶见幼稚红或粒细胞,红细胞寿命缩短，HbF升高,约75%病例骨髓增生减低，13%患者骨髓,增生正常或升高,骨髓中浆细胞，组织嗜碱细胞增多,细胞遗传学：,根据体细胞融合分析和对MMC敏感性,FA致病基因定位于9q22.3,最新确定的一个FA基因是BRCA2,60%核型正常,34%克隆性细胞遗传学异常,30岁前克隆性细胞遗传学异常发生率达,67%,包括染色体断裂及数量改变等,FA诊断,怀疑FA,血染色体破损实验,异常、FA,正常,低度怀疑,高度怀疑,排除其他疾病,正常,皮肤纤维原细胞,染色体破损实验,异常、FA,血液遗传学检查,FA治疗指南,开始治疗指征：,血红蛋白80g/L,血小板计数 30,10,9,/L,中性粒细胞数 1,10,9,/L,有HLA匹配同胞共者推荐SCT,www.fanconi.org,再障与低增生性MDS和PNH鉴别有时十分困难,再障可以有病态造血,以幼稚前体细胞（,ALIP,）,现象作为鉴别点,时需注意,再障增生灶中也可有幼稚细胞的聚集,应用染色体鉴别时须注意,有报道11%典型再障存在染色体异常,常见为三体8、三体6、5q-及7号和13号染色体异常,但这些异常克隆量很少，暂时可自发消失,或见于免疫抑制剂治疗者,缺乏显性溶血，Ham试验阴性,常累积单核细胞和中性粒细胞,克隆量少，易变化，也有人认为“无必要严格区分，均可按照国内目前常用的CSA+雄激素方案治疗,但必须注意再障伴有明显PNH克隆者不宜用ATG治疗,因为后者引起的血清病可激发血管内溶血,PNH,：,为红细胞膜获得性缺陷,对激活补体异常敏感的慢性血管内溶血,临床表现与睡眠有关，间歇发作的血红蛋 白尿为特征,伴全血细胞减少和反复血栓形成,无血红蛋白尿的,PNH,患者需与骨髓增生减低不明显的再障鉴别,染色体异常及网硬蛋白纤维增多与再障鉴别,再障与,PNH,关系密切，甚至有互相转化，同时并存,应用流式细胞术测定,CD55,+,CD59,+,，,至少,20-25%,再障存在小的,PNH,克隆，,PNH,出血感染均较少,网织红细胞绝对值增高,骨髓增生活跃,含铁血黄素尿可阳性,糖水试验及酸溶血试验可阳性,红细胞补体溶血敏感试验检出,PNH,红细胞,FCM,检测,CD55,+,、,CD59,+,细胞增高,MDS中的RA：,RA表现为慢性进行性贫血,全血细胞减少,网织红细胞有时不增高，甚至降低,RA以病态造血为特征,外周血象红细胞大小不均，异形,偶有巨大红细胞及有核红细胞,单核细胞增多,可见幼稚粒细胞和巨大血小板,骨髓增生活跃，偶有核浆发育不平衡,可见核异常或分叶过多,偶有淋巴细胞样小巨核细胞，巨核细胞易见,MDS一般可籍原始细胞数量，粒系、巨核系病态造血,骨髓活检：,可见不成熟早期造血细胞异位（ALIP）,染色体核型可出现异常,免疫相关全血细胞减少:,骨髓单个核细胞Coombs试验阳性,Th1和Th2细胞失衡，使Th2细胞功能亢进,IL-4、IL-10明显增多,使B细胞数量及其亚群数量异常,浆细胞增多,产生了针对造血细胞自身抗体,Thanks for your attention!,