免疫治疗中致死性副作用PPT培训课件.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,免疫治疗中致死性副作用,irAE,累及器官,皮疹、白癜风、伴嗜酸性粒细胞升高的药疹,皮肤毒性,心肌炎、心包疾病、血管炎、心律失常,心血管毒性,肝炎、胰腺炎、结肠炎,消化系统,垂体炎、甲状腺功能异常,内分泌系统,免疫相关肺炎,呼吸系统,血液毒性，肾脏毒性，神经毒性，眼毒性,其它,2,致死性,irAE,的可能机制,通过补体调节的抗免疫检查点反应,如：经,CTLA-4,抑制剂后的垂体炎，,CD4+T,细胞的弥漫性浸润；对垂体中表达高水平,CTLA-4,抗原的患者，,CTLA-4,阻断抗体可通过,IV,型（,T,细胞依赖性）和,II,型（,IgG,依赖性）的补体激活免疫机制，导致侵袭性（坏死性）的垂体炎,存在,同源抗原,T,细胞交叉反应存在,2,种可能性，一种可能性是不同组织类型中存在相同的抗原，被,TCR,识别；另一个原因是抗原可能不同，但具有足够的表位同源性,细胞因子的产生,研究发现,ipilimumab,诱发的,3,级或更高级别腹泻的结肠炎患者中，,IL-17,水平升高；,ICI,相关心肌炎患者的肿瘤以及心脏和骨骼肌中，几种编码炎症细胞因子的基因转录物的表达上调，包括,CXCL10,；接受,ipilimumab,和,nivolumab,联合治疗发生急性肾损伤的患者，促炎细胞因子的血清水平升高，包括,IL-1Ra,、,CXCL10,和,TNF,自身抗体,除了针对,T,细胞调节的免疫，抗,PD-1,或,PD-L1,治疗还调节体液免疫，增强已有的抗甲状腺抗体水平，甲状腺疾病可能发生于接受抗,PD-1,治疗的存在抗甲状腺抗体的患者中，出现甲状腺抗体；,PD-1,可能参与维持自我耐受，保护宿主正常组织免疫系统免受攻击,1,2,3,4,3,WHO,药物警戒数据库系统（,Vigilyze,）中致死性,irAE,2009,年至,2018,年,1,月,Vigilyze,数据库中共有,613,例致死性,irAE,不同药物,所导致的致死性,irAE,不同,心肌炎死亡率最高,，达,39.7%,4,ICI,相关致死性毒性的发生率和类型,(,多中心数据系统分析,),出现,irAE,的中位时间为,15,天,（,3543,天）,;,从症状发作到死亡中位时间为,32,天,心肌炎和爆发性肝衰竭,呈现爆发性的临床过程，而神经系统,irAE,则进展相对缓慢,5,irAE,发生率及死亡率,不同,ICIs,致死性毒性反应发生时间各异,致死性,irAE,主要发生于治疗早期,不同药物发生时间不同,中位发生时间,中位死亡时间,Ipilimumab,40,天,64,天,抗,PD-1,治疗,40,天,43,天,联合治疗,14.5,天,35,天,7,ESMO,SITC,ASCO,Ann Oncol.2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142.,J Immunother Cancer.2017 Nov 21;5(1):95.,NCCN Guideline v1 2018,；,NCCN Guideline v,201,.,J Clin Oncol.2018 Jun 10;36(17):1714-1768.,NCCN,2017.05,2018.11,2018.02,2017.12,随着,ICI,进入临床实践，,IO,副反应管理指南,/,共识陆续发表,指南解决了大多,irAE,管理问题,皮肤毒性,胃肠道毒性,肝脏毒性,肺部毒性,内分泌毒性,心血管毒性,血液毒性,肾脏毒性,神经毒性,眼毒性,骨骼肌肉毒性,常见,irAE,罕见,irAE,涵盖临床表现，流行病学、诊断评估和管理方案,证据级别：,均基于专家共识,制定过程：,多学科讨论,管理基础：,AE,的严重程度,治疗措施：,是否停用,ICI,，是否使用药物干预,药物干预：,大多数都推荐以糖皮质激素为首选治疗，其他免疫抑制剂为补救治疗,成功：解决了绝大多数,irAE,的管理,Puzanov et al.Journal for ImmunoTherapy of Cancer(2017)5:95,9,However,大体相仿，细节存在差异,常见,AE,证据来源单一，证据局限,消化系统肿瘤等,irAE,谱不详,东西方人群数据差异,单药或仅,ICPis,为主，联合治疗经验不足,少见,/,罕见或致死性,AE,证据不足,10,ICI,相关心脏毒性,非心肌炎的心脏毒性,心包炎，心包填塞和具有心尖部心肌病的,Takotsubo,样综合征,心肌纤维化，心脏骤停和充血性心力衰竭等,心肌炎,ICI,心脏毒性最常见的表现,nivolumab,单药发生率约,0.06%,，,PD-1,联合,CTLA-4,发生率约,0.27%,多数合并出现严重的非心脏,irAE,，包括肌炎和重症肌无力。总体死亡率高（,46,），联合,ICI,治疗明显高于单药治疗（,67,对,36,）,射血分数作为心脏,irAE,严重程度的衡量标准的可靠性不足,11,ICI,相关心脏毒性,Nivolumab,治疗诱导的心源性休克患者的心脏尸检分析，心肌大量淋巴细胞浸润,12,ICI,心脏毒性的临床特征,男性,中比女性更常见,不同肿瘤存在差异,：肺癌患者心包疾病更常见（,56%,），而晚期黑色素瘤患者心肌炎（,41%,）和血管炎（,60%,）更常见,死亡率高,，心肌炎、心包病和血管炎导致的死亡分别为,50%,、,21%,和,6%,多发生在,ICI,治疗的,早期,，,持续时间长,13,心脏毒性的诊断和治疗,心肌活检,是确诊心肌炎的最佳标准，但在重症或高出血风险患者，或其他合并症的患者，可能不合适或不可行的,心脏,MRI,，对于心肌炎的检测分别具有,76,和,96,的敏感性和特异性,由于免疫调节心肌炎相关的高死亡率，建议心脏,irAE,筛查，,心电图和肌钙蛋白水平连续检测,，特别是联合,ICI,治疗的患者,射血分数,用于确定心脏受累严重程度的有效性存在质疑，在暴发性,ICI,相关性心肌炎的情况下射血分数可能保持不变,14,心脏毒性的诊断和治疗,一旦诊断,ICI,诱导的心肌炎或其他与,ICI,治疗特异性相关的心脏损伤，就必须立即开始使用,高剂量皮质类固醇激素,治疗,可以使用的,其他免疫抑制剂,包括抗胸腺细胞球蛋白（,anti-thymocyte globulin,，,ATGAM,），英夫利昔单抗和他克莫司,ICI,相关的心脏毒性可能非常严重，即使用免疫抑制剂治疗，导致残留的心脏效应可能在数天到数周内死亡,15,心脏毒性的诊断和治疗（关于,rechallenge,，缺少数据）,对于,严重程度,的心脏受累，反对重新使用相同的,ICI,只有一个已发表的病例描述了心脏,irAE,出现后再次使用,ICI,患者,ipilimumab,治疗后发生非致死性扩张型心肌病，未使用皮质类固醇，后接受,pembrolizumab,治疗并且未出现复发性心脏功能障碍，提示给予一种,ICI,后出现轻度心脏病的患者可能会耐受另一类药物,尚无数据用于指导出现,ICI,相关心脏毒性后使用相同的,ICI,或新的,ICI,类重新给药,16,case1,简要病史：,63,岁，男性，重度吸烟（吸烟指数,30,包年，戒烟,10,年）,诊断为左下肺鳞癌,cT2N1M1c,（双肺、胸膜、肝、右侧肾上腺）,IV,期,EGFR,、,ALK,阴性,，,PD-L1 mRNA 87%,阳性,既往史：,2006,年,4,月因心梗行,冠脉搭桥,；,2006,年间断发现空腹血糖偏高，未处理，,2013,年,确诊为,2,型,糖尿病,，,开始服用降糖药二甲双胍，格列齐特，,血糖控制可；,30,岁左右因视网膜黄斑变性视力减退，逐渐加重，目前仅为有光感,17,Case1,病史小结,2018,年,9,月,出现肿瘤进展,/,复发,2017,年,3,月,诊断为左肺下叶低分化鳞癌；,EGFR,野生型，,ALK,阴性,开始一线治疗,行,“GP+,恩度,”,方案治疗,2,周期，,2,周期后复查左肺病灶稍缩小（,5.0*3.6cm,）,病史回顾,2017,年,6,月,行全麻下,“,左下肺切除,+,系统性淋巴结清扫,+,粘连松解术,”,术后分期：左肺鳞癌,pT2N1M0 IIB,期，术后给予,GP,方案辅助化疗,3,周期之后患者因无法耐受，未继续辅助化疗。,2018,年,2,月,复查提示肺部多发粟粒结节较前无明显变化，右侧肾上腺肿块（,5.6*2.7cm,），较前明显增大，考虑转移。遂至,他,院行肾上腺切除术,2018,年,4,月,-5,月,行,NP,方案化疗两周期，每周期剂量,，,后复查提示左肩及右髂骨转移，在当地行局部放疗,2018,年,11,月,5,日,开始行纳武单抗治疗,18,Case1-,心肌酶谱监测结果,检验项目,单位,检验结果,11,月,8,日,11,月,20,日,11,月,28,日,12,月,3,日,12,月,10,日,12,月,19,日,12,月,27,日,12,月,30,日,1,月,7,日,1,月,11,日,磷酸肌酸激酶（,CK),U/L,74,1488,702,920,668.6,399,717,444,444.7,288,肌酸激酶同工酶（,CK-MB),U/L,8.1,47,49.4,61.5,38.9,46.4,55.1,37,86.7,45.3,肌红蛋白（,MYO),ng/ml,62.43,1000,1000,1000,1000,1000,1000,686.01,649.29,463.41,超敏肌钙蛋白（,hsTnI),pg/ml,0,0.42,1.6,2.48,1.15,0.3,0.28,0.21,0.1,0.07,B-,型钠尿肽（,BNP),pg/ml,23.4,19.23,33.1,88.78,73.56,20.22,37.72,47.51,64.3,29.42,超敏,C,反应蛋白（,hsCRP),mg/L,88.7,63.77,5.78,4.45,3.81,33.23,144.59,76.07,22.4,35.25,19,Case1,心电图结果,心电图、长程心电图、心脏彩超,无明显异常,20,Case1-,甲状腺功能检测结果,2018,年,10,月,23,日,2018,年,11,月,8,日,2018,年,11,月,20,日,2018,年,12,月,5,日,2018,年,12,月,10,日,2018,年,12,月,12,日,2018,年,12,月,19,日,2018,年,12,月,26,日,2019,年,1,月,2,日,2019,年,1,月,7,日,2019,年,1,月,11,日,参考值,抗甲状腺过氧化物酶抗体,IU/ML,28.43,32.07,28.29,16.45,14.43,13,20.42,13.84,13.32,13.97,12.14,035,游离三碘甲状腺原氨酸,pmol/l,3.97,2.93,3.04,1.51,1.59,2.04,2.7,3.15,1.54,1.81,2.47,3.16.8,游离甲状腺素,pmol/l,16.73,15.43,17.24,15.54,22.85,28.26,27.48,26.87,16.9,24.94,26.8,11.522.7,甲状腺球蛋白,ng/ml,0.24,0.53,0.8,0.25,0.22,0.04,0.04,0.38,0.14,0.08,0.18,3.577,促甲状腺素,IU/ml,1.43,3.1,2.29,0.25,0.04,0.04,0.03,0.09,0.25,0.13,0.14,0.554.78,三碘甲状腺原氨酸,nmol/L,1.75,1.4,1.29,0.49,0.58,0.72,0.94,1.06,0.62,0.6,0.8,1.33.1,总甲状腺素,nmol/L,126.4,118.6,130.8,74.39,90.18,103.5,135.2,129.2,96.56,113.1,116.7,66181,21,Case1-,治疗过程中,irAE,的监控及处理,2018,年,11,月,5,日,nivolumab180mg,2018,年,11,月,20,日,免疫治疗后患者出现心肌酶谱明显上升，考虑免疫治疗副作用,和重症医学科进行会诊,；,IV,级不良反应,给予的处理方案,停用欧狄沃,给与静脉输注甲强龙,80mg,2018,年,12,月,2,日,心肌酶谱仍然明显上升，对症处理后下降不明显，继续对症支持治疗，考虑加用口服,麦考酚酯,1g bid,2018,年,12,月,8,日,加用抗免疫药物后，心肌酶谱下降，强龙逐渐减量,2018,年,12,月,28,日,复查心肌酶谱再次上升，考虑口服麦考酚酯疗效不佳，换用,抗胸腺细胞球蛋白,50mg/,天，加强预防感染,2018,年,1,月,4,日,复查心肌酶谱逐渐下降，换为口服麦考酚酯,2018,年,1,月,7,日,复查心肌酶谱稍上升，考虑麦考酚酯副作用大，继续,甲,强龙治疗,2018,年,1,月,16,日,复查心肌酶谱逐渐下降，加强预防感染，患者诉左侧肩部疼痛，,肿瘤标志物升高，,考虑病情进展，口服,阿,法,替尼,，,40mg,，,qd,，予出院休息,同时给予优甲乐,25ug/d 50ug/d 75ug/d,22,Case2,女，,65,岁，肝细胞癌肺转移，,PD-L1,表达,60%,1,次,Pembrolizumab,治疗后,2,周，大量血性心包积液,160mg/,天甲强龙治疗后,4,天，,6,天，仍然大量血性心包积液，死亡,23,ICI,的,肾毒性,-,动物模型,I,CI,的肾毒性,最常见的病变是经活检证实的,急性间质性肾炎,其他病变包括免疫复合物肾小球肾炎（狼疮样肾小球肾炎），微小病变，局灶性节段性肾小球硬化（,FSGS,），膜性肾病和血栓性微血管病变,25,I,CI,的肾毒性,-,急性肾损伤,（,AKI,）,New Drugs 32,769773(2014).,急性肾损伤的临床表现有肌酐升高、电解质紊乱、尿量减少,AKI,的总发病率为,2.2,，,3-4,级发生率为,0.6%,，接受,ipilimumab,和,nivolumab,联合治疗的患者（,4.9,），发生,AKI,的频率高于接受,ipilimumab,（,2.0,），,nivolumab,（,1.9,）或,pembrolizumab,（,1.4,）单药治疗的患者,常合并其它,irAE,I,CI,的肾毒性,-,治疗原则,排除,潜在的病因,尿蛋白,/,肌酐比值,继续免疫治疗,监测肌酐和尿素氮,，每,3-7,天,继续免疫治疗,监测肌酐和尿素氮,肾病科会诊,泼尼松,0.51mg/kg/d,如果,G2,大于,1,周，甲强龙,12mg/kg/d,永久,终止免疫治疗,住院治疗,泼尼松,/,甲强龙,12mg/kg/d,肾病科会诊,肾活检,如果,G2,大于,1,周，考虑其它免疫抑制剂,27,ICI,肾毒性的治疗,无论是,AIN,还是肾小球病，在诊断,ICI,肾毒性后都使用了不同剂量的,皮质类固醇,持续时间为,2,周至,3,个月,鉴于报告之间,的,差异，很难为,ICI,治疗后,的,肾功能不全，推荐明确的类固醇治疗方案,最好采用,个体化方法,，尽可能限制类固醇暴露,对于,4,周的类固醇疗程,，应重视预防真菌,感染,如果临床相关且持续的肾功能改善，允许经过糖皮质激素治疗后,1,个月，可以对,ICI,进行,再次挑战,关于类固醇的,最佳剂量和持续时间,的数据驱动指南，以及初始肾损伤后,ICI,再次发作的可能性尚无相关数据,28,case3,男，,73,岁，肺鳞癌化疗后进展，,PD-L1,表达,90%,，无糖尿病，冠心病史，既往顺铂化疗,4,次，血肌酐水平轻度升高，甲状腺功能正常,于,2018.9,开始,Nivolumab,单药治疗,6,个月，血肌酐水平基本稳定，未作特殊处理,无心功能异常表现,肾功能不全不是,ICI,治疗的禁忌,29,Case3(,续,),胃镜未见明显异常；,锁骨上淋巴结活检示：腺癌。嗜酸性粒细胞浸润不明显；,无发热,/,皮疹的临床症状；,伴随轻度甲状腺功能减退（,FT3,下降，无症状）,30,ICI,肺毒性,ICI,相关性肺炎（,CIP,）不是常见毒性，但非常,严重,，抗,PD-1/PD-L1,的肺炎发病率为,2.7%,抗,CTLA-4,的肺炎毒性不太常见,;,接受联合治疗的患者发病率比单药治疗较高（,10%vs 3%,）,ICI,相关性肺炎与肺炎相关的死亡，,是否因肿瘤类型而异，尚不清楚,。,NSCLC,和肾细胞癌中各级肺炎的发生率高于黑色素瘤，,NSCLC,中肺炎相关死亡人数增多,肺炎发生率,吸烟者,（,56,）高于不吸烟者（,44,）,肺炎发生率,与放射治疗没有显著相关,ICI,相关性肺炎的发生时间为,2-24,个月,，联合治疗发病更早,临床症状包括,呼吸困难,（,53,），咳嗽（,35,），发烧（,12,），胸痛（,7,）或没有症状；可能发展至呼吸衰竭,irAE,恢复的患者，抗,PD-1/PD-L1,再挑战，半数患者与复发或新的,irAE,相关，并且是在早发性,irAE,中更常见,31,ICI,肺毒性,影像学最常见表现为,下叶磨砂玻璃混浊或斑片状结节浸润,，与靶向药物相关的弥漫性肺炎不同,当临床表现与肺炎一致时，活检通常是不必要的,肺活检仅仅用于鉴别诊断，或导致治疗的变化。没有特定的病理学来确认免疫相关的肺炎，,是否进行活组织检查需要仔细的风险收益分析,病理结果,关于,CIP,的肺活检标本病理结果知之甚少,通常是细胞间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤、肉芽肿炎。一部分患者中还发现了嗜酸性粒细胞、大量淋巴细胞,治疗前 治疗后 激素治疗后,32,ICI,肺毒性处理策略,终止免疫治疗,住院,感染相关检查,呼吸科会诊,支气管镜检查,抗生素的应用,甲强龙,其他免疫抑制剂,33,ICI,肺毒性的处理策略,缺少前瞻性试验,评估,CIP,患者最佳治疗策略。目前的建议基于案例报告或案例系列分析,CIP,的主要处理是,皮质类固醇治疗,，反应率通常约为,70,至,80,，关于类固醇给药的,方案、持续时间或途径尚不统一,皮质类固醇,48,至,72h,之后仍没有临床改善被认为是类固醇难治的,关于,抢救类固醇难治性,CIP,，推荐二线免疫抑制药物,，但各类之间的优先级别尚无证据,34,Case4,男，,61,岁，肺腺癌化疗后，,PDL-1,表达,95%,，无糖尿病，冠心病史，有,肺气肿，肺大泡病史,2017.7.25,开始,Pembrolizumab,200mg,联合紫杉醇，,6,周后出现出现寒战、发热，体温最高,39,度，伴咳嗽，脓痰，白细胞上升,无明显胸闷，无心功能异常表现，血压，心电图均正常，其他血液学检测正常,治疗前,治疗后,4,周,舒普深,4,天，泰能,5,天后缓解，未使用皮质醇激素，后出现轻度肺炎，普通抗生素缓解,目前进行,pembrolumab,维持治疗，,PFS,已达,20,个月,治疗后,6,周,Case4(,续,),irAE,的新治疗观点,shut-off,策略,抗,T,细胞策略,：表现为,T,细胞浸润为主，最好是抗,IL-6,；其它如抗,IL-1,受体，或抗,IL-12,和抗,IL-23,阻断可考虑；,抗,B,细胞策略,：表现为明显的,B,细胞和浆细胞浸润抗,CD20,和抗,B,细胞激活因子阻断可能是最佳的选择；,主要以嗜中性和单核细胞渗透性,肉芽肿模式,靶向抗,TNF,是最佳策略,钙调神经磷酸酶抑制剂和麦考酚酯可作为二线免疫抑制药物,针对,IL-6,通路的药物，不降低免疫治疗的效果，是免疫抑制药物的有力替代,Lancet Oncol 2019;20:e5464,37,irAE,的治疗,其它免疫抑制药物,英夫利昔单抗肿瘤坏死因子,-,抑制剂，在临床试验中几个案例成功报告治疗,类固醇难治性,ICI,相关性结肠炎,，用于其它,irAE,有效性的明确证据不足,IV,免疫球蛋白通过各种机制发挥其抗炎作用，包括中和自身抗体和调节,T,细胞和,B,细胞功能，,未削弱抗感染反应,；患者怀疑合并感染的首选（如大多数难治性肺炎患者主要死因是败血症）,托珠单抗（,tocilizumab,）,IL-6,抑制剂,，可用于与嵌合体抗原受体,T,细胞治疗相关的,细胞因子释放综合征,。最近的单中心报告，所有,irAE,，包括肺炎的反应率为大约,80,，用于初始类固醇难治的患者,是否应将,tocilizumab,用作二线免疫抑制药物的首选，仍待观察（尚无,tocilizumab,与其他二线药物的正面比较）,38,irAE,的新治疗观点,Lancet Oncol 2019;20:e5464,39,总 结,从不同,ICI,角度来说，不同的药物出现致死性,irAE,差异很大,相比于,irAE,发生的总体中位时间，致死性,irAE,的开始时间更早,对于单个患者来说，使用,ICI,出现致死性,irAE,总体的发生率非常低（,0.36%1.23%,），故不应因为发生致死性,irAE,的可能性而担心甚至拒绝,ICI,的使用,定期监测，早期发现，及时治疗,精准治疗,疗效,and,副作用,In me the tiger sniffs the rose.-Siegfried Sassoon,心有猛虎，细嗅蔷薇。,-,余光中译,40,感谢聆听！,41,