他汀治疗的新进展与新思考1.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,全因死亡,CHD死亡,C V 事 件发生率,中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等）,血脂等生化指标水平变化,CVD死亡,循证医学疗效等级水平,他汀治疗的新进展与新思考,他汀长期治疗调脂作用的类效应,他汀短期治疗抗炎作用的新证据,选择他汀治疗的新思考,他汀代谢与副作用,总结,他汀24年的辉煌历程,1987年,洛伐他汀,1988年,辛伐他汀,1989年,普伐他汀,1993年,氟伐他汀,1997年,阿托伐他汀,2003年,瑞舒伐他汀 匹伐他汀,2009年,普伐他汀上市20周年,2011年,他汀上市24周年,他汀类药物降低,1 mmol/L LDL-C,时，,使1年心血管事件减少的数量,主要冠脉事件,50%,40%,30%,20%,10%,0%,0.5(19),1.0(38),1.5(58),2.0(77),-10%,主要血管事件,LDL-C的降低,mmol/L(mg/dL),LDL-C降低,mmol/L(mg/dL),50%,40%,30%,20%,10%,0%,0.5(19),1.0(38),1.5(58),2.0(77),-10%,23%,21%,Lancet.2005 Oct 8;366(9493):1267-78,随着使用时间延长，他汀的作用增加,试验中的年份,%,危险降低,第一年,11,第二年,24,第三到第五年,33,第六年及之后,36,BMJ 2003;326:1423,58,个临床试验,76,359,例接受他汀类药物治疗,71,962,例对照,分别有,5440,和,7102,个事件,停用药物对心梗后死亡率的影响,+82%,+96%,+186%,阿司匹林,倍他乐克,他 汀,死亡率增加,Ho,P.M.et al.Arch Intern Med 2006;166:1842,缺血性卒中时，停用他汀类药物危险增加,单侧缺血性卒中前，长期接受他汀类药物治疗的,89 例患者,入院后随机分为停用他汀类药物3天,或阿托伐他汀,20 mg/d,+4.66,+8.37,死亡或不能自理,早期神经功能恶化,P,0.001,增加的倍数,Neurology 2007;69:904,+36.6 mL,梗死面积,1278 例,TIA 或微小梗塞的处于复发卒中早期的患者,首次处方距发病时间的中位数,紧急治疗组:1 天,非紧急治疗组:20 天,Lancet.2007 Oct 20;370(9596):1432-42,对TIA和微小梗塞的紧急干预对早期复发,的卒中的影响,(EXPRESS),复发卒中的风险,80%,Lancet.2007 Oct 20;370(9596):1432-42,WOSCOPS,的长期随访结果,试验终止,延长的,F/U,12%,19%,27%,25%,P=0.03,P=0.01,P0.001,P0.001,N Engl J Med 2007;357:1477,总死亡,心血管死亡,心血管病死亡,+非致死性心梗,冠心病死亡,+住院.,他汀治疗的新进展与新思考,他汀长期治疗调脂作用的类效应,他汀短期治疗抗炎作用的新证据,选择他汀治疗的新思考,他汀代谢与副作用,总结,JUPITER,DECREASE,PRINCE,JUPITER研究设计,所有入选人群男性60岁，均无心血管疾病史。LDL-C130mg/l，CRP 2.0mg/l，中位随访时间1.9年，最长5年。,主要终点：第一次心血管事件的发生,心血管事件：非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定型心绞痛入院治疗、动脉血运重建、心源性死亡,次要终点：主要终点各事件的比率，任何原因死亡,17802人入组,瑞舒伐他汀20mg/日,安慰剂,Paul M Ridkeret al.TheNew England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.,JUPIRTER研究结果,瑞舒伐他汀主要终点事件较安慰剂减少47%，心梗减少54%，卒中减少48%，并且总死亡率减少20%。,危险比,危险比 95%CI,P值,心梗、卒中、任何,原因死亡联合终点,心梗,卒中,任何原因死亡,OR=0.53(95%CI,0.40-0.69)0.00001,OR=0.46(95%CI,0.30-0.70)0.0002,OR=0.52(95%CI,0.34-0.79)0.002,OR=0.80(95%CI,0.67-0.97)0.02,0.00,0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1.20,支持瑞舒伐他汀,支持安慰剂,Paul M Ridkeret al.TheNew England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.,JUPITER研究结论,对于那些表面健康、血脂水平正常，但CRP增高的人群，他汀治疗可以使他们获益。他汀的抗炎作用可能是减少心脑血管事件的机制之一。,2 DECREACE 研究背景,围手术期事件高发，围手术期心源性死亡高达2%,回顾性研究提示围手术期应用他汀可以减少心脏事件,OR=0.71(95%CI,0.67-0.75),OR=0.81(95%CI,0.70-0.95),OR=0.68(95%CI,0.64-0.72),所用降脂药,77082人,非他汀类降脂药,他汀70159人,0.,55,0.70 0.85 1.00 1.15,支持降脂治疗,支持不用降脂药,PterK et al.JAMA2004;291:2092-99.,危险比,危险比 95%CI,497名患者、随机、双盲、安慰剂对照研究。所有患者入选时均未应用他汀,主要终点：术后30天内发生心肌缺血,次要终点：术后30天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率,DECREACE 研究设计,入选患者,随机分为,氟伐他汀80mg/日+,阻滞剂,安慰剂+,阻滞剂,中位37天 手术 至少一个月,氟伐他汀80mg/日+,阻滞剂,安慰剂+,阻滞剂,PoldermansD.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.,DECREACE 研究结果,25,15,10,5,0,20,0 5 10 15 20 25 30,47,%,安慰剂47/247(18.9%）,氟伐他汀47/247(18.9%）,手术后天数,PoldermansD.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.,术后30天内心肌缺血发生率%,15,9,6,3,0,12,0 5 10 15 20 25 30,52,%,手术后天数,DECREACE 研究结果：次要终点,心源性死亡和非致死性心梗发生率率%,心血管死亡与非致死性心梗联合发生率,安慰剂25/247(10.1%),氟伐他汀12/250(4.8%),p,=0.039,PoldermansD.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany.,DECREACE 研究结果：炎症因子变化,氟伐他汀显著降低高敏,C,反应蛋白和白介素,-6,较,基线,变化率（,%,）,5,0,-5,-10,-15,-20,-25,-30,-35,-21%,3%,高敏,C,反应蛋白,白介素,-6,-33%,-4%,P,0.001,P,0.001,氟伐他汀,80mg/d(n=250),安慰剂,(n=247),PoldermansD.European Society of Cardiology Congress 2008;September 1,2008;Munich,Germany,DECREASE III中，氟伐他汀显著降低心肌缺血事件的发生率和心血管死亡与非致死性心梗联合发生率。,DECREACE 研究结论,氟伐他汀降低hs-CRP和IL-6的,降脂外作用是心血管终点事件减少的主要,原因之一,。,PRINCE研究设计,3388 病人,一级预防：2013 病人,（平均年龄56.8岁，男性57.7%，,TC 231mg/dl）（5.98mmol/L),二级预防（有MI、中风或血管成形术史）：,1375 病人（平均年龄68.9岁，男性68.5%,TC 209mg/dl）(,5.41mmol/L),随机、双盲,999病人 安慰剂,1014病人,普伐他汀40mg/天,1375病人 普伐他汀40mg/天,研究时间为24周,开放性研究,hs-CRP 水平迅速显著降低,5,0,-,5,-,10,-,15,-,20,Hs-CRP变化（%）,0,12,24,周,一级预防（普伐他汀40mg）,二级预防,一级预防（安慰剂）,血脂水平,CRP变化,安慰剂组（mg/dL),普伐他汀组（mg/dL),P,值,TG160,0.006,-0.026,0.02,TG160,-0.001,-0.013,0.02,HDL-C35,0.006,-0.014,0.02,HDL-C35,-0.008,-0.029,0.02,LDL-C160,0.001,-0.026,0.02,LDL-C160,0.003,-0.019,0.02,hs-CRP 改变与血脂基线状况无关,与安慰剂相比，普伐他汀40mg组的hs-CRP显著降低（所有的,P,0.02)，,而hs-CRP变化与TG、HDL-C、LDL-C基线水平无关。,普伐他汀具有快速抗炎的作用,普伐他汀在一级预防和二级预防中的抗炎作用是相似的,普伐他汀降低hs-CRP的作用与血脂基线水平无关。,PRINCE研究结论,他汀治疗的新进展与新思考,他汀长期治疗调脂作用的类效应,他汀短期治疗抗炎作用的新证据,选择他汀治疗的新思考,他汀代谢与副作用,总结,中国成人血脂异常防治指南2007年5月正式公布,冠心病调脂治疗的首要目标降低LDLC!,降低胆固醇的首选他汀！,过去几年我国的医疗人员已进行了不少努力来推动血脂异常的防治，取得一定的成绩。但总体说来还不够，一是强调生活方式改变为基础治疗还有待强化；二是药物治疗，尤其他汀类治疗的面还不够广，治疗不够充分，达标的概念理解还不够深。,血脂异常的治疗原则,分型调脂，分层达标，将血脂和炎症标志物控制在合适靶目标水平,综合处理各种心脑血管危险因素，防治心脑肾血管粥样硬化事件,改变不良的生活方式是调脂治疗的基础，必须强化科学饮食和运动,提高生存率和生活质量,重视达标不同危险度药物治疗开始值和达标值,危险等级,TLC开始（mg/dl),药物治疗开始（mg/dl),治疗目标值（mg/dl),低危：（10年危险75岁,18-44岁,75岁,2.73,1.98,2.56,2.09,3.36,中国人群平均,LDL-C水平(mmol/L)1,冠心病患者,目标值2.59,1.胡大一,李觉,中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目报告,中华医学信息导报 2007;22(15):15,2.叶平等,血脂与冠心病的性别差异,解放军军医进修学院学报,1998,19:26,陈旧性心肌梗死,2,3.35,降脂达标，所需幅度,冠心病患者LDL-C目标值2.6mmol/L(100mg/dl),中国冠心病患者平均LDL-C水平：3.36mmol/L,3.36,(130),2.59,(100),2.07,(80),LDL-C目标,mmol/L(mg/dl),1.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志 2007;35:390-419,2.胡大一,李觉,中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目报告,中华医学信息导报 2007;22(15):15,23%,37%,LDL-C值,中国冠心病LDL-C平均值,药物,剂量mg/d,LDL 降幅,%,阿托伐他汀,10,39,洛伐他汀,40,31,普伐他汀（美百乐镇）,40,34,辛伐他汀,20,35-41,氟伐他汀,80,25-35,瑞舒伐他汀,5,39-45,现有各种他汀,标准剂量,*,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239,标准剂量：降LDL-C达到30-40%左右所需的剂量,所估计的,LDL-C,降低幅度是基于美国,FDA,批准的各产品的产品说明书,这些药物可用到最大剂量,80mg,。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低,LDL-C 6%,对于瑞舒伐他汀，最大剂量为,40,毫克；,5,毫克的疗效是在,FDA,报告的,10,毫克疗效基础上减去,6%,估计的,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239,研究设计,PROVE-IT 再分析,4,162病例，入选标准是研究前10天内发生过ACS和TC在150-240mg/dl,普伐他汀 40mg/天,阿托伐他汀 80mg/天,平均随访两年,研究目的:对比普伐他汀40mg 和阿托伐他汀80mg对,降低ACS患者近期事件再发生的临床获益,研究结果:目标病人群,106,mg/dL,LDL-C 水平,ACS 病人,125,72%,的ACS病人 28%ACS病人,125mg/dL,高剂量治疗更好,28,ACS病人,标准,剂量,与高剂量,降脂治疗,2组无统计学差异,72,ACS病人,125mg/dL,125mg/dL,ATP III(2004)对PROVE-IT评价,然而，必须注意到：对于大多数LDL-C水平低于125 mg/dL的ACS亚组病人，普伐他汀组(40mg,a,)与阿托伐他汀组(80mg,b,)获益无差异,a 常规日治疗剂量,b 日最大治疗剂量,PROVE-IT再分析,Giraldez RR:JACC 2008;52;914,按基线血脂水平四分，各组间血脂差异,PROVE-IT再分析,Giraldez RR:JACC 2008;52;914,按基线水平连续分层时，一级终点事件率的对数,PROVE-IT再分析,对ACS病人,降LDL-C的治疗力度视起始LDL-C水平而定,仅高水平者方需强度治疗,Giraldez RR:JACC 2008;52;914,细化治疗,因人而异,JACC社论:强化治疗不总是最佳治疗,他汀治疗的新进展与新思考,他汀长期治疗调脂作用的类效应,他汀短期治疗抗炎作用的新证据,选择他汀治疗的新思考,他汀代谢与副作用,总结,药物的安全性是依从性的关键,药物耐受性良好,费用,其它,有效药物,依从性,降脂达标,卓越的临床效益,他汀类药物的代谢途径,CYP3A,CYP2C9,硫酸化为无活性产物,洛伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,体内60%以上的药物,氟伐他汀,普伐他汀,活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出,瑞舒伐他汀,CYP 450 酶水平相互作用,10%,普伐他汀特点（一）,具肝细胞选择性，避免对其它重要脏器细胞正常功能的干扰,普伐他汀选择性进入肝细胞,脂溶性,水溶性,其他细,胞,肝细胞,脂溶性他汀类,美百乐镇,转运蛋白,细,胞内,脂质层,细,胞内,细,胞内,细,胞内,脂质层,脂质层,参考：渡部 由香等：,Prog.Med.18(5):939,1998,脂质层,美百乐镇,ML-236B,静注C,14,标记美百乐镇,及 ML-236B 后大鼠全身放射显影照片,Arai M et al：Annu Rep Sankyo Res Lab 40：1，1988,普伐他汀在肝脏高度选择性分布,抑 制,率,水晶体,大脑,心脏,隔膜,前列腺,睾丸,脾脏,肾脏,肾上腺,肝脏,：,ex vivo,试验,結果,美百乐镇,10mg/kg,*,*,*,*,*,*,：,p,0.05,：,p,0.01,*,*,辛伐他汀,5mg/kg,普伐他汀选择性抑制肝细胞胆固醇合成,100,80,60,40,20,0,（,%,）,島田 葉子、古賀 貞一郎：,Prog.Med.11(9):2377,1991,美百乐镇、辛伐他汀对小鼠不同组织胆固醇合成的抑制作用,普伐他汀特点（二）,带羟基的水溶性，完全不经过,CYP450,代谢，最大程度避免药物相互作用，适合,CHD,病人长期、甚至终身服用他汀药物治疗,HO,OH,COONa,O,O,H,HO,药物A,药物B,相 互作 用,血药浓度升高,血药浓度降低,增 加 剂 量,毒副作用增加,出现不应有的副作用,效应下降,费用增加,药物相互作用的危害性,患者数,药物治疗数,0,100,200,300,400,500,600,700,安慰剂组(n=2913),普伐他汀组(n=2891),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,16,0,PROSPER Study Group.Lancet.2002;360:1623-30.,PROSPER研究中合并药物数,多种药物合用,临床常见,且,不可避免,平均,伴随药物治疗数=,3.6,最大,伴随药物治疗数:,安慰剂=,14,普伐他汀=,16,2,4,8,正在应用药物数,发生相互作用比例,(%),0,25,50,75,100,18%,50%,90%,Williams et al.,Ir,J Med Sci,.1999.,Weideman et al.,Hosp Pharm.,1998;33:835-840.,药物间相互作用的预测因素,年龄,在,75,岁以上患者中，有,47%,同时应用,5,种药物,疾病的严重性,慢性病,联合用药产生药物间相互作用的机率,药物的体内过程,吸 收,循 环,代 谢,组织,结合,蛋白,清 除,其他,CYP450具有共同的结构特征,所有,CYP450,都含有一个非共价结合的,血红蛋白,牢固地结合在细胞的内膜上，是一种,内膜蛋白,均通过,NADPH/NADH,的还原等价物以及氧分子来,氧化底物,在药物代谢中起重要作用的 CYP 同功酶,CYP3A4,亚族，参与全部药物的,50%,以上的代谢,CYP2D6,为,30%,；,CYP2C9,约,10%,；,CYP1A2,约,4%,；,CYP2A6,和,CYP2C19,分别占,2%,多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用；,争夺共同通道，容易塞车,CYP2D6,31%,细胞色素P450代谢药物,他汀,常用心血管药物,常用其他药物,CYP450 3A4,阿托伐他汀(立普妥,),洛伐他汀(美降脂,),辛伐他汀(舒降之,),胺碘酮、地高辛、氯吡格雷（波立维）、氨氯地平（络活喜）、地尔硫卓、硝苯地平、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）,伊曲康唑（斯皮仁诺）、奥美拉唑（络赛克）、环胞霉素A、葡萄汁，大环内酯类抗生素,CYP450 2C9,氟伐他汀（来适可,),瑞舒伐他汀（可定,),维拉帕米 奎尼丁,硝苯地平 华法林,、,吉非罗齐,、,那格列奈（唐力）,、,波生坦,、,格列苯脲,、,格列美脲,、,甲苯磺丁脲,氟西汀（百优解）舍曲林（左洛复）诺氟沙星 大蒜 苯妥英钠 赛来考昔,普伐他汀的血药浓度很少受其他药物的影响,普伐他汀,他汀药物,与其它药物,相互作用后,其AUC增加,辛伐他汀,洛伐他汀,25x,20 x,15x,10 x,5x,0,BMS&Sankyo data on file,血药浓度升高5倍以上，通常被认为是应该受到高度关注的药物相互作用,同一酶代谢底物之间的相互作用,ACC conference express 2005,J Am Coll Cardiol 2005:45(3.Suool A):382A.Abstract 1043-127,不同他汀类药物对胺碘酮血药浓度的影响,他汀相关相互作用中涉及药物的比例,研究追踪了2742名长期使用他汀的患者，其中190人发生了198例严重的药物相互作用，发生率为7%,与CYP450,3A4,抑制剂相关的药物相互作用发生率最高,Alexandra E.Ratz Bravo,et al Drug Safety 2005;28(3):263-275,各种他汀与其它药物发生相互作用比例,Alexandra E.Ratz Bravo,et al Drug Safety 2005;28(3):263-275,相互作用的发生率,美百乐镇：独特的结构和药代动力学,出色安全性的保证,各类他汀的预防心血管事件的疗效是相当的，但美百乐镇是唯一不通过P450代谢的水溶性他汀，极少药物间相互作用，是各类风险下轻中度胆固醇升高患者的更好平衡选择。,总结,坚持他汀长期治疗可调脂、稳定斑块、改善心血管病愈后,他汀可迅速发挥抗炎症作用，可能是减少心脑血管事件的机制之一,针对国人血脂水平和指南，合理选择他汀药物与剂量，LDL-C达标是调脂治疗的首要目标。,他汀长期应用过程中要重视安全性，特别是联合多种药物时，水溶性普伐他汀独特的代谢途径，安全性更加出色。,谢 谢！,