输血相关性移植物抗宿主病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,输血相关性移植物抗宿主病（TA-GVHD）,广 州血液中心,田兆嵩 汪传喜,TA-GVHD是一种致命性输血并发症；,本病是输入含免疫活性淋巴细胞的血液后发生的；该病发病率0.01%0.1%，病死率高达84%90%；临床表现缺乏特异性，极易漏诊或误诊；采用 射线辐照血液是预防本病的唯一可靠方法。引进加拿大制造的Gammacell 3000 Elan血液辐照仪；试用证明辐照血液安全、方便、可靠。,早在1955年，日本学者报告一例“术后红皮病”类似今天的TA-GVHD；直到1970年才正式命名为TA-GVHD；此后国外报告的病例逐渐增多；我国首例TA-GVHD是1991年报道的；至今仅有少数个案报告。,一、发病率与历史回顾,发病率报道不一，估计0.01%0.1%，但在高危人群为0.1%1%；有人统计恶性淋巴瘤发生TA-GVHD为0.1%2.0%；亦有报告强烈放、化疗患者更易发生TA-GVHD；近年发现TA-GVHD的发病人群有日益扩大趋势；手术或常规输血的患者也可发生TA-GVHD；,这种情况多见于一、二级亲属间输血；一级亲属间输血发生TA-GVHD的危险性比非亲属间输血高1821倍。我国人口众多，不少医生还喜欢输新鲜血；献血法提倡家庭互助献血；对所输血液普遍未经射线辐照处理；为何我国报道TA-GVHD如此之少？,表1 无关供者HLA半相合受血者TA-GVHD风险,报道者,国 家,Ohto,Tahahashi,日 本,1：874,1：312,美国白人,1：7174,1：792,加 拿 大,1：1664,/,欧 洲,1：1024,德 国,1：3144,TA-GVHD的发生必须同时具备以下三个条件：,*供、受者HLA不相合；*输入的血液中有免疫活性淋巴细胞；*受者不能清除供者的免疫活性淋巴细胞。输血时供、受者HLA绝不相合，具有TA-GVHD的发病条件；TA-GVHD是供者T淋巴细胞介导的免疫反应。供者T淋巴细胞受者体内植活与增殖攻击和破坏受者体内的细胞和组织引起一系列病理症候群（TA-GVHD）。,TA-GVHD的发病与下列三个因素有关：,*受血者的免疫状态;*供血者的HLA抗原;*输入血中的淋巴细胞数量。,受血者免疫状态,受血者免疫系统有严重缺陷或严重抑制；缺乏识别、清除输入体内T淋巴细胞的能力。供者T淋巴细胞在受者体内植活并增殖；然后视受者为“异己”，攻击和破坏受者的细胞和组织而发生TA-GVHD。,有两个现象令人费解：,*免疫功能“相对”正常的患者也可发生TA-GVHD；如：正常新生儿、心脏手术的患者等。*艾滋病是严重免疫缺陷病，但无TA-GVHD。前者可能引发TA-GVHD所需免疫抑制的程度和性质尚未确定；后者可能是TA-GVHD的临床表现与艾滋病相似而漏诊。,供者的HLA抗原,有许多非免疫损害患者发生了TA-GVHD；此类患者多见于一级亲属间输血（父母与子女）；即受血者是杂合子，而供血者是HLA纯合子，并与患者一个单倍型相同；受者不能识别供者的T淋巴细胞为“异物”而加以排斥（让其植活并增殖）；但供者的T淋巴细胞植活后可识别受者的T淋巴细胞为异物而予以排斥；进而对受血者的所有细胞均看成是外来物而发起攻击TA-GVHD。,输入的淋巴细胞数量,输入供者的淋巴细胞数量越多，其病情越重；死亡率也就越高；由于新鲜全血中含淋巴细胞数量最多，故特别不主张使用新鲜全血；引起TA-GVHD的淋巴细胞数量应10,7,/kg（受者体重）；如若10,5,/kg，则不会引起TA-GVHD；但也有报道输注10,4,/kg而产生TA-GVHD的病例。FFP冷沉淀无完整的淋巴细胞存在，不会引起TA-GVHD；其余血液成分中的淋巴细胞含量都比较多，足以引起TA-GVHD。有人观察4保存23周的血液仍能分离出具有转化、增殖及有活性的淋巴细胞；洗涤或过滤后，只要血中仍残留10,6,10,8,个淋巴细胞就足以使高危受者发生TA-GVHD。,表2 各种血液成分中淋巴细胞含量,血液成分,淋巴细胞/单位,全血,1210,9,洗涤红细胞,1210,8,冰冻RBC,510,7,手工采PLT,410,7,机采PLT,310,8,手工采粒细胞,110,10,单采血浆,1.510,5,FFP,0,冷沉淀,0,TA-GVHD的发生取决于以下三个因素：*受血者免疫反应的能力；*供、受者HLA相合的程度；*输入的血液含淋巴细胞的数量。,三、易发因素,表3 TA-GVHD的高危人群,高危患者：,BMT受者,接受亲属血液者,先天免疫缺陷者,HLA相合PLT输血者,宫内输血者、未成熟儿,新生儿换血者,何杰金氏病患者,中度危险患者：,何杰金氏病患者以外的恶性血液病：白血病、非何杰金淋巴瘤、实体器官移植受者、化疗或放疗的实体瘤患者、神经母细胞瘤患者等,与普通患者类似，,无特别风险的患者：,足月新生儿、AIDS患者、免疫抑制剂治疗患者,受血者,近年发现引起TA-GVHD的受血者范围日益扩大；凡接受输血的患者均有发生TA-GVHD的危险性。,有人把易患TA-GVHD的受血者分为4类：,高危者：骨髓移植、先天性细胞或联合免疫缺 陷；中危者：换血治疗之新生儿和未成熟儿、宫内 输血；低危者：白血病、淋巴瘤化疗后骨髓抑制期、实体瘤化疗后；偶发者：再障、心脏外科、胃肠道外科及大量 输血。,供血者,单倍型纯合子所供血液容易诱发TA-GVHD；有人统计15例TA-GVHD中有13例为单倍型纯合子。供者若是受者的亲属，单倍型相同者明显增加。,亲属供者,已报告的TA-GVHD，由亲属供血引发者居多。日本的高发病率，与日本喜欢用亲属血有关。TA-GVHD常发生在杂合子受者接受纯合子供者的血液。第一代血亲供者引发TA-GVHD的潜在危险最大；第二代血亲供者比第一代血亲供者危险性更大。AABB建议对所有血亲所供血液都要进行辐照。,无关供者（随机供者）,无关供者引起TA-GVHD有逐年增多趋势。有人报告15例TA-GVHD中有7例是亲属供者，8例为无关供者。无关供者引发TA-GVHD的危险，取决于单倍型杂合子与单倍型纯合子的频率。尽管HLA呈广泛的多态性，但有些单倍型在某一人群中较其它人群多见。有人计算显示，输血人群中单倍型相同达1%以上。亦有学者报告，输注无关供者HLA-类抗原相配的血小板，发生TA-GVHD的危险性大。,血液（或成分）,血液引发TA-GVHD的危险，与其含存活淋巴细胞数量相关。新鲜血（4天内）所含存活的淋巴细胞数量最多，发生TA-GVHD的危险性也最大。有人报告51例TA-GVHD：46例是输注96h之内的血液；38例是输注24h之内的血液。日本报告的31例中有29例（94%）使用了新鲜血。有人认为日本惯用新鲜血，可能是日本TA-GVHD高发病率的促发因素之一。由此可见，输注新鲜血最不安全。现在日本一律先将采的血液常规存放4天，再用射线照射，然后才用于患者；据介绍，此项措施可有效防止TA-GVHD。,四、临床表现,TA-GVHD是一种免疫反应异常的全身性疾病；临床表现较为复杂，症状极不典型；症状和体征易与药物和化、放疗副作用相混淆。TA-GVHD主要受损的靶器官是皮肤、骨髓、肠和肝；其主要表现是上述靶器官受损引起的一系列症候群；临床症状以发热和皮疹最为多见。,TA-GVHD一般发生在输血后230天（平均21天），多数在输血后12周发病；通常的表现是皮肤出现红斑和细小斑丘疹，逐渐向周身蔓延；在皮疹出现后，出现恶心、呕吐和腹泻等消化道症状；严重病例可出现肝区疼痛、黄疸、转氨酶增高；多数病人有全血细胞减少，常死于严重感染；全血细胞减少是TA-GVHD终末期表现，也是区别GVHD的重要特点；多数TA-GVHD迅速致死，由症状发作到死亡约1周左右，极少超过3周。,表4 BM-GVHD与TA-GVHD临床表现比较,表现,BM-GVHD,TA-GVHD,发生时间,3570天,230天,皮疹,+,+,症状,严重,轻至中度,转氨酶,全血细胞,罕见,几乎都有,骨髓增生不良,+/-,+,发生率,70%,0.1%1%,疗效,80%90%,无效,死亡率,10%15%,80%100%,TA-GVHD不易诊断。文献报告的病例多为死亡后诊断。TA-GVHD缺乏特异性症状和体征，极易误诊或漏诊；多数患者迅速致死，医生很难想到患者死亡与输血有关。,五、诊断,*输血后出现皮疹、发热、全血细胞减少等症状不能用原发病解释者应考虑本病；*皮疹部位的病理活检对TA-GVHD的诊断很有价值；*染色体检查；*在受血者体内测出供者T淋巴细胞植活的证据为可靠诊断，此时需作HLA定型。,诊断思路如下,表5 用于诊断或证实TA-GVHD的方法,传统HLA分型患者亲属HLA分型推测PCR-HLA基因分型细胞遗传学方法(染色体)限制性片段长度多态性，微卫星DNA检测皮肤活检标本的供者T淋巴 细胞检测(用上述各方法),六、治疗,TA-GVHD治疗效果极差。肾上腺皮质激素，免疫抑制剂等。据报道，治疗并不能降低死亡率。,七、预防,严格掌握输血指征无适应证的患者坚决不予输血；应尽量避免亲属之间的输血；更不能滥用新鲜血。,血制品的辐照,用射线对血制品进行照射处理；把血液中有免疫活性的淋巴细胞灭活，使之不能复制和分化；防止淋巴细胞在受血者体内植活或增殖；这是预防TA-GVHD的唯一有效并可靠的方法。,国外早已对亲属之间的输血及高危患者输血进行血液辐照。近几年辐照血的应用对象有日益扩大的趋向。由于输血患者都有发生TA-GVHD的危险性，将来有可能对所有需要输注的血液进行照射。,辐照血的适应证（暂定）,严重免疫损害受血者；造血干细胞移植受血者；先天性免疫缺陷受血者；早产儿受血者；强烈化疗、放疗受血者；宫内输血受血者；输用亲属血受血者等。,射线照射血的剂量,美国当初照射剂量不统一，AABB的调查发现：42.3%的单位选用15Gy；31.8%的单位用1525Gy；22.8%的单位用2535Gy；3.1%的单位用3550Gy。,15Gy曾是AABB推荐的最低剂量标准并沿用10多年。近年才发现15Gy并不可靠。至少用25Gy照射，T淋巴细胞的增殖反应才测不出。有人认为预防TA-GVHD，选用30Gy更可靠。目前选用30Gy预防TA-GVHD的单位，尚未有失败的报告。AABB现在所规定的最低剂量标准为25Gy。我中心常规照射剂量也是25Gy。我中心辐照仪的放射源是137铯（137Cs），半衰期为30年。,射线辐照血的质量控制,质量控制的3个要素是：选择有效照射剂量；确保辐照物品经过有效照射；核实辐照区内实际传送剂量及剂量分布的均匀性。,*有人推荐应用放射敏感胶片标签，此标签能对12Gy30Gy剂量进行监测；当照射剂量高于15Gy时，胶片变黑，“无辐照”字样“已辐照”。我中心采用照射后立即贴上自制标签并登记签名的办法。*传送剂量及剂量分布的均匀性问题尚无可靠方法进行质控；有人推荐一种石腊基质剂量计；该剂量计能随辐照剂量增加而改变颜色；颜色深浅与照射量相一致，能对单份血液进行质控。我中心使用的辐照仪，其辐照过程中不断旋转，血液所受到的照射剂量比较均匀。,4辐照新鲜血还是保存血,血液越新鲜TA-GVHD的危险性越大;,随着保存期的延长，淋巴细胞增值的能力下降;,已报道输注保存14天的血液也能发生TA-GVHD；,应考虑将采血后2周的血液输注前进行辐照；,免疫低下的病人所输血液，不管保存多久，只要有可能，均应给予辐照。,5.辐照血的保存与不利影响,*应尽量靠近用血日期才进行照射；*照射过的血液应尽快输注，不宜保存。照射对血小板的聚集反应有影响，照射后需立即输用；红细胞照射后可在4保存7天，回收率略受影响。,白细胞过滤器,国外已有用滤器过滤的血小板，输注后发生TA-GVHD的病例报告。用滤器过滤白细胞不是预防TA-GVHD的最佳方法。,紫外线（UV）照射,动物实验能预防TA-GVHD的发生。这可能是UV照射改变了淋巴细胞表面结构和免疫功能，使淋巴细胞丧失活性；在人类，UV照射预防TA-GVHD尚未得到证实。,谢谢,