内科学白血病讲义.ppt

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,内科学白血病,作者：,吴德沛,单位：,苏州大学附属第一医院,第九章,白血病,第一节 概述,第二节 急性白血病,第三节 慢性髓系白血病,第四节 慢性淋巴细胞白血病,概述,第一节,内科学（第,9,版）,慢性髓系白血病（CML）,慢性淋巴细胞白血病（CLL）,急性髓系白血病（AML）,急性淋巴细胞白血病（ALL）,毛细胞白血病,幼淋巴细胞白血病,一、定义,急性白血病,（,a,cute leukemia，AL）,慢性白血病,（chronic leukemia，CL）,少见类型白血病,内科学（第,9,版）,二、,发病情况,发病率约为（,3,4,）,/10,万。,我国AML最常见，其次为ALL、CML，CLL,少见。,成人最常见的白血病类型是AML，儿童则为,ALL。,占儿童及35岁以下成人恶性肿瘤死亡率的,第一位。,内科学（第,9,版）,三、,病因及发病机制,（一）生物因素,病毒感染和免疫功能异常。,（二）物理因素,电离辐射。,（三）化学因素,有机溶剂，药物等。,（四）遗传因素,（五）其他血液病,MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、PNH等。,急性白血病,第二节,一、急性,白血病,的分类,二、急性,白血病,的,临床表现,三、急性,白血病,的,实验室检查,四、急性,白血病,的诊断和鉴别诊断,五、急性,白血病,的治疗,六、急性,白血病,的预后,内科学（第,9,版）,（一）AML的FAB分型,共分8,型。,原始细胞比例下限为 30,%。,一、分类,内科学（第,9,版）,类型,简称,原始细胞（占NEC比例）,其他,急性髓系白血病微分化型,M,0,30%,MPO阳性；髓系抗原可呈阳性，淋系及血小板抗原阴性,急性粒细胞白血病未分化型,M,1,90%,急性粒细胞白血病部分分化型,M,2,30%89%,其他粒细胞,10%,，单核细胞,20%,急性早幼粒细胞白血病,M,3,早幼粒细胞30%,急性粒,-,单核细胞白血病,M,4,30%,各阶段粒细胞占 20%，单核细胞20%,急性单核细胞白血病,M,5,原、幼单核30%,单核系80%,M,5a,：原单核80%,M,5b,：原单核,80%,红白血病,M,6,30%,红细胞系,50%,急性巨核细胞白血病,M,7,原始巨核细胞,30%,AML的FAB分型,内科学（第,9,版）,类型,简称,原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主,L,1,原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12m）为主,L,2,原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞质嗜碱性，染色深,L,3,（Burkitt型）,（二）,ALL,的,FAB,分型,内科学（第,9,版）,最新版本在20,16,年,提出。,综合考虑骨髓形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecular biology）特点，即MICM分,型。,原始细胞比例下限为 20,%。,当原始细胞比例,1010,9,/L者称为白细胞增多性,白血病。,小部分患者白细胞可,50条染色体,）,7%,25%,亚二倍体,（,80g/L（合并白细胞淤滞除外,）；,维持血小板,1010,9,/,L；,输注前宜辐照和使用去白细胞,滤器。,4.,防治高尿酸血症肾病,水化、碱化、降,尿酸；,纠正电解质,失衡。,5.,维持营养,（一）一般治疗,五、治疗,内科学（第,9,版）,诱导缓解治疗,缓解后治疗,巩固化疗,造血干细胞移植,五、治疗,（二）抗白血病治疗,内科学（第,9,版）,完全缓解（,CR,）的定义：,白血病的症状和体征消失，无髓外,白血病；,外周血中性粒细胞绝对值1.,0,10,9,/,L，PLT,10010,9,/L，外周血无,原始细胞；,骨髓三系造血恢复，原始细胞5,%；,理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均,消失。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,内科学（第,9,版）,ALL,诱导缓解的基本方案,包括：长春,新碱（,VCR,）,+,强的松（,P,）。,VP,方案：,CR,率,为,50%,，中,位疾病缓解时间仅为,3,8,个月。,DVP,方案：加,用蒽环类药物（注意累积剂量，警惕心脏毒性），,CR,率提高,到,70,以上，中,位缓解时间约为,18,个,月。,DVLP,方案：,加上,L-,门,冬酰胺酶,（,L-ASP,），,可以进一步提高,DFS,。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,1.ALL,治疗,（,1,）诱导缓解治疗,内科学（第,9,版）,VP,长春新碱,2mg,，每周静注,1,次,泼尼松,1mg/,（,kgd,），分次口服，连用,2,3,周,DVLP,柔红霉素,30mg/,（,m2d,），静滴，每,2,周第,1,3,天，共,4,周,长春新碱,2mg,，每周第,1,天静注，共,4,周,左旋门冬酰胺酶,10000U/d,，静滴，第,19,天开始，连用,10,天,泼尼松,1mg/,（,kgd,），分次口服，连用,4,周,hyper-CVAD,A,方案,环磷酰胺,300mg/,（,m,2,12h,），静注,3h,，第,1,3,天,长春新碱,2mg/d,，静注，第,4,、,11,天,阿霉素,50mg/,（,m,2,d,），静注，第,4,天,地塞米松,40mg,，口服或静滴，第,1,4,天、第,11,14,天,B,方案,甲氨蝶呤,1g/m,2,，静滴，第,1,天,阿糖胞苷,3g/m,2,，每,12,小时,1,次，共,4,次，第,2,3,天,五、治疗,内科学（第,9,版）,地塞米松（,DEX,）已经替代了强的松：,DEX,有更强的抗白血病活性，且在脑脊液（,CSF,）中有更高的药物水平。,在上述方案的基础上再加上环磷酰胺（,CTX,）、阿糖胞苷（,Ara-C,）和其他药物难以证实,CR,率是否会有进一步的提高。,强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响：,加用,Ara-C,和,CTX,。,成熟,B-ALL,分次应用,CTX,和大剂量,MTX,。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,1.ALL,治疗,（,1,）诱导缓解治疗,内科学（第,9,版）,（,2,）缓解后治疗,具体方案不统一；,原则：根据,MRD,水平决定治疗的疗程和,强度。,使用联合新药的方案进行,巩固。,常用,方案：间歇,重复原诱导方案，即“再诱导”或“小加强”，并定期给予冲击性治疗，即“强化”,治疗。,高剂量,MTX,、蒽环类和,/,或,Ara-C,的方案可以提高,疗效。,成人使用,MTX,的剂量受到限制，一般为,1.5,2g/m,（若,24,小时维持输注,）。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,1.ALL,治疗,内科学（第,9,版）,（,2,）缓解后治疗,必要性：不进行维持治疗,LFS,仅,18%,28%,，时间需至,2,3,年。,主要使用,MTX,（,iv,）,6-MP,（,po,）。,HD,方案化疗的维持治疗对于成人,ALL,无益，一般用低剂量的,VP,方案即可，监测,MRD,指导治疗方案。,维持,WBC,在,3000,个,/L,以下水平，适当抑制残留白血病细胞的增殖。,成熟的,B-ALL,不需维持治疗。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,1.ALL,治疗,内科学（第,9,版）,无统一的诊断标准,常用标准,诊断,临床表现,正常（,CNS-1,）,脑脊液中无淋巴母细胞,可疑（,CNS-2,）,脑脊液中,WBC,5/ul,、离心甩片见淋巴母细胞,CNSL,（,CNS-3,）,脑脊液中,WBC,5/ul,，见到淋巴母细胞或有脑神经症状,五、治疗,（二）抗白血病治疗,1.ALL,治疗,（,3,）中枢神经系统白血病（,CNSL,）的防治,内科学（第,9,版）,初诊时,高,WBC,和,LDH,；,初诊,时,CSF,中,白,血病细胞（包括腰椎穿刺损伤所致,）；,初诊时合并有纵隔肿块,者；,特殊的免疫,表型：,成熟,B-ALL,和,T-ALL,；,不良的染色体,核型：,Ph,（,+,）,和,t,（,4,；,11,）,等。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,1.ALL,治疗,（,3,）中枢神经系统白血病（,CNSL,）的防治,发生,CNSL,的高危因素：,内科学（第,9,版）,有效的鞘注,化疗：降低,孤立,CNS-L,复发风险、提高整体的治疗,效果。,多次鞘注化疗和全身,HD,化疗方案的已使其发生率降低至,5,以下。,CNS-L,的预防要贯穿于,ALL,治疗的全,过程。,防治措施有三,种：颅,脊椎照射、鞘注化疗和全身高剂量,化疗。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,1.ALL,治疗,（,3,）中枢神经系统白血病（,CNSL,）的防治,内科学（第,9,版）,复发的定义：,CR后在外周血重新出现白血病,细胞。,骨髓原始细胞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等,）。,髓外出现白血病细胞,浸润、,五、治疗,（二）抗白血病治疗,1.ALL,治疗,内科学（第,9,版）,Ph,（,+,）,ALL,：,20%,40%,为,p,210,bcr/abl,蛋白；,60,80,为,p,190,bcr/abl,蛋白。,虽,CR,率可,达,60%,90%,，,但单纯化疗的长期,DFS,低于,20,，中位存活时间,为,8,16,个月，异基因,HSCT,是首选的巩固治疗方案，复发是首位的死亡,原因。,属于极高危,组。,成人,ALL,中占,20,30%,，随年龄逐步升高，超过,50,岁的,ALL,中发生率达,50,以上。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,1.ALL,治疗,Ph+ALL,的治疗,内科学（第,9,版）,诱导,治疗：与,Ph,（,-,）,ALL,相同，初始使用,VP/DVP/DVLP,方案诱导，,核型,FISH/PCR,确诊为,Ph,（,+,）,/BCR-ABL,后加用伊马替尼,400,600mg/d,，可以不用,L-ASP,。,缓解后,治疗：原则,参考,Ph,（,-,）,ALL,，建议化疗时联合伊马替尼，但可以不用,L-ASP,；首选,强化巩固治疗后进行异基因,HSCT,。,伊马替尼应持续至维持治疗结束，无条件者按,Ph,（,-,）,ALL,强化巩固方案进行，维持治疗则以干扰素为,基础。,CNSL,的防治参考,Ph,（,-,）,ALL,进行。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,1.ALL,治疗,Ph,+,ALL,的治疗,内科学（第,9,版）,突变,治疗推荐,T315I,HSCT,或临床试验,V299L,、,T315A,、,F317L/V/I/C,尼罗替尼,Y253H,、,E255K/V,、,F359V/C/I,达沙替尼,其他突变,伊马替尼加量或达沙替尼或尼罗替尼,ABL,激酶突变时,TKIs,药物选择,五、治疗,（二）抗白血病治疗,1.ALL,治疗,Ph,+,ALL,的治疗,内科学（第,9,版）,“3+7”方案,蒽环类药物+,标准剂量阿糖胞苷（,Ara-C,）。,最常用的是IA方案和DA方案，总CR率为50%80%，但IA的1疗程CR率高于,DA。,高三尖衫酯碱（HTT）与上述方案联合组成HAD、HAA等方案，可进一步提高CR,率。,中、大剂量Ara,-C,联合蒽环类的方案不能提高CR率，但可延长年轻患者的,DFS。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,2.AML,治疗,（,1,）诱导缓解治疗（非,APL,）,内科学（第,9,版）,五、治疗,内科学（第,9,版）,复查骨髓时机,骨髓抑制期（停化疗后第714天,）。,恢复期（停化疗后第2128天,）。,1,疗程获CR者DFS,长。,2,个标准疗程仍未CR者提示存在原发耐药，需换化疗方案或行allo-,HSCT。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,2.AML,治疗,（,1,）诱导缓解治疗（非,APL,）,内科学（第,9,版）,全反式维甲酸（ATRA）+蒽环类药物,ATRA：20,45mg/（m,2,d,）。,砷剂小剂量能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导其凋亡，国内常用的诱导方案为ATRA+蒽环类+砷,剂。,低,/,中危组和不能耐受蒽环类的选用ATRA+砷,剂。,治疗过程中需高度警惕分化,综合征。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,2.AML,治疗,（,1,）诱导缓解治疗（,APL,）,内科学（第,9,版）,分化,综合征。,初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者较易,发生。,机制：,细胞因子,大量释放、黏附分子表达,增加。,临床,表现：发热,、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾功能衰竭甚至,死亡。,治疗：,出现,上述,任,一,表现,，均可考虑加用激素，同时予吸氧、利尿、可暂停,ATRA。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,AML,治疗,（,1,）诱导缓解治疗（,APL,）,内科学（第,9,版）,CNSL预防,初诊WBC,4,010,9,/L、伴髓外病变,、M,4,/M,5,、伴t（,8；21,）或inv（16）的患者应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1,次。,APL患者CR后至少预防性鞘内用药3,次。,APL：获取,分子学缓解后需以化疗、ATRA及砷剂交替维持治疗约,2年。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,2.AML,治疗,（,2,）缓解后治疗,内科学（第,9,版）,年龄60岁的患者，根据危险度分组选择不同的治疗方案,预后不良,组；首选,异基因移植（allo-HSCT,）。,预后良好组（非APL,）；首选,大剂量阿糖胞苷（HD Ara-c）为基础的,化疗。,预后中等,组；配,型相合,的 allo,-,HSCT 和 HD,Ara-,C 为,基础的化疗均可选,用。,自体移植：无法行 allo,-,HSCT 的,预后不良组、部分预后良好组及预后中等组,。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,AML,治疗,（,2,）缓解后治疗,内科学（第,9,版）,无法进行危险度分组者参考预后中等组,治疗。,若初诊时的WBC,10010,9,/L，按预后不良组,治疗。,因年龄、合并症等原因无法采用上述方案者，可用常规剂量的不同药物组成化疗方案轮换巩固,维持。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,AML,治疗,（,2,）缓解后治疗,内科学（第,9,版）,无交叉耐药的新药组成联合化疗,方案。,中、大剂量阿糖胞苷组成的联合,方案。,含G-CSF的预激,方案。,HSCT：再,诱导达CR后应尽快,进行。,临床试验：耐,药逆转剂、新的靶向药物、,生物治疗。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,2.AML,治疗,（,3,）复发和难治,AML,的治疗,内科学（第,9,版）,ATOATRA再,诱导。,CR后融合基因转阴,者：,自体HSCT或砷剂（不适合移植者,）。,CR后融合基因仍阳性,者：,allo-HSCT或参加,临床试验。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,2.AML,治疗,复发,APL,治疗,内科学（第,9,版）,常伴有不良染色体核型及,基因突变。,合并一定基础,疾病。,可能由MDS转化或继发于一定的理化,因素。,提倡个体化,治疗：,多数患者化疗需减量用药，以降低治疗相关,死亡率；,体质好，支持条件佳者可采用类似年轻患者的治疗,方案；,有HLA相合同胞供体者可行非清髓性造血干细胞移植（NST,）。,五、治疗,（二）抗白血病治疗,3.,老年AL的治疗,内科学（第,9,版）,六、预后,若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月,左右。,不少患者可通过现代治疗长期,生存。,APL若能避免早期死亡，则预后良好，多可,治愈。,以下类型预后,较差：,继发于放、化疗或,MDS；,需要多疗程化疗方能,缓解；,多药耐,药；,复发；,合并髓外,白血病。,