中药药剂学--制剂稳定性.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节 概述,稳定性研究意义,提高中药制剂的质量,保证其疗效与安全,提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科学性和先进性,稳定性研究内容,化学方面：,主药成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化,物理方面：,混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊液的乳析和破裂，散剂吸潮、溶化，芳香水剂中挥发性成分挥发、逸散，浸提制剂产生浑浊、沉淀，片剂的松散或崩解时间延长等,生物方面：,微生物滋引起发霉、腐败,第二节 影响药剂稳定性的因素及稳定化方法,制剂工艺的影响,提取、分离、浓缩、干燥和成型等阶段，多数需经水、,醇、热的处理，可能发生物理、化学变化，导致有效成分降,解和损失。,如：大黄久煎导致蒽醌苷水解，从而致泻作用降低；,包蜡衣打光时因加热可导致挥发油含量下降。,温度的影响,根据Vant Hoff经验规则，温度每升高10,，反应速,度约增加24倍。,温度对于反应速度常数的影响，可用Arrhenius指数定,律表示为：,K反应速度常数；A频率因子；E活化能；R气体常数；T绝对温度,定量地描述了温度与反应速度的关系，是预测药物稳,定性的主要理论依据。,pH的影响,中药制剂中酯类、酰胺类、苷类等有效成分常受H,+,或OH,-,催化水解，其水解速度主要由pH决定。,酸或碱可使溶液中不同反应的速度增大，即发生催化作用。,中药中含有有机酸和有机碱，pH不同，溶解度不同，过酸过碱都不行，否则澄明度变化。,光线的影响,光化降解：药物由于受光线辐射导致分子活化降解的反应,药物对光是否敏感，与其化学结构有关。,易发生光降解：含羟基；含卤素；含不饱和键。,（一）延缓水解的方法,药物的水解是药物本身的性质所决定的,延缓药物水解速度方法：调节PH,降低温度,改变溶剂,制成干燥固体制剂,中药制剂稳定性的措施,（二）防止氧化的方法,降低温度,避光：棕色瓶；-环糊精包合,驱逐氧气：将水煮沸；通入惰性气体,添加抗氧剂,控制微量金属离子：避免同金属接触；加入金属离子螯合剂,调节pH值,（三）其他稳定性方法,制备稳定的衍生物,制成微囊或包合物：-环糊精包合,制成固体剂型,改进工艺条件,第三节 稳定性的考察方法,化学动力学,反应速度与反应浓度关系：,反应速度常数K值与反应物浓度无关，与温度、溶剂、,反应物性质有关。K值愈大，反应速度愈快。,其积分式：,常将药物再室温下降解10%所需时间（t,0.9,）作为有效期。,药物降解50%所需时间（t,1/2,）半衰期。,一级反应的有效期和半衰期与药物的初浓度无关，而与K值成反比，K值愈大，稳定性愈差。,反应级数,常用图解法，在较高温度下进行恒温加速试验，利用药,物浓度和时间数据作图确定反应级数。,以C对t作图，得一直线，为零级反应；,以lgC对t作图，得一直线，为一级反应；,以1/C对t作图，得一直线，为二级反应。,制剂稳定性考察项目,不同剂型，考核项目不同,初步稳定性试验考核时间应不少于3个月；稳定性试验考核时间1年半到2年，个别品种稳定性差（混悬剂、乳剂），考核时间为1年。,稳定性试验资料：应申报试验方法、数据、结论及参考文献资料，药物稳定性试验，至少观察三批以上样品。,稳定性考察方法,留样观察法,对制剂成品在通常包装贮存条件下，进行综合考察。,包括：性状、鉴别(显微鉴别、理化鉴别、薄层色谱鉴别)、,固体制剂水分、液体pH、澄明度、含量测定、卫生学检查。,留样观察法与实际条件完全一样，反映情况准确，可靠,性高。但费时较长，无法及时掌握药剂变化的速度和规律，,不易及时发现和及时纠正出现的问题，不利于产品的开发和,更新。,加速试验法,在超常条件下（高温、高湿、强光、强氧化剂等）进,行的试验，目的是为了通过加速药物的化学或物理变化，了,解制剂的稳定性，预测有效期。,常规试验法,初步稳定性试验可于37 40和相对湿度75%保存，每月考核一次，连续3个月，如稳定，相当于样品可保存2年。,经典恒温法（P526）,其理论依据是Arrhenius指数定律,稳定性试验应注意的问题,正确选择考核指标：一般选择较不稳定有效成分为依据。,选择专属性强、灵敏度高的测定方法。,注意适用范围。以Arrhenius指数规律为基础的加速试验,只适用于活化能在41.84125.52KJmol的热分解反应。,稳定性加速试验，要求在加速过程中反应级数及反应机理均不改变。,加速试验预测的有效期，应与留样观察的结果作对照,Arrhenius指数规律只适用于均相系统。,第四节 固体制剂的稳定性,固体制剂特点：,分解比较缓慢，且表里不一；,系统不均匀；,多相系统,湿度加速试验,光加速试验,第五节 包装材料对稳定性影响,玻璃：,释放碱性物质；脱落碎片；透光,塑料：,透过性；泄露与吸附；,橡胶：,泄露；吸附主药和抑菌剂,金属：,被腐蚀,