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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗菌药物概论,General Consideration ofAntimicrobial agent,朱克刚,湖北医药学院,药理学室,掌握,抗菌药物的基本概念,及其药理学、药物治疗学意义。,熟悉,药物作用机制及细菌的耐药性。,了解,抗菌药应用的原则。,目的要求,概 述,化学治疗,抗微生物药,抗菌药应用,理想的抗菌药,抗菌药应用,综合考虑,:,概 述,理想的抗菌药,1.,选择性高。,2.,无毒或低毒。,3.,不易产生耐药性。,4.,药物代谢动力学优良。,5.,作用强、速、长效。,6.,使用方便,。,7.,价格低廉,。,概 述,抗菌药物的常用术语,抗菌药,抗生素,抗菌谱,抑菌药,杀菌药,最低抑菌浓度(,MIC,),抗菌药物的常用术语,最低杀菌浓度(,MBC,),化疗指数(,CI,),抗生素后效应(,PAE,),首次接触效应,抗菌药(,antibacterial drugs,),抑制,或,杀灭细菌,的药物。包括,抗生素,和,人工合成抗菌药,。,抗菌药物的常用术语,抗生素(,antibiotics,),细菌、真菌、放线菌等,微生物产生,,用于,杀灭,或,抑制其它微生物,的物质。包括,天然,和,人工半合成抗生素,。,抗菌药物的常用术语,抗菌谱(,antibacterial spectrum,),抗菌范围,、,临床选药的基础,。含,广谱,和,窄谱抗菌药,,分别对多种病原微生物和一种细菌或某属细菌有效。,抗菌药物的常用术语,抑菌药(,bacteriostatic drugs,),仅,抑制细菌生长繁殖,而无杀灭作用。,某些,抑菌药在,高浓度,时呈,一定杀菌效应,。,抗菌药物的常用术语,杀菌药(,bactericidal drugs,),对细菌具有杀灭作用,。,某些,杀菌药在,低浓度,时尚显示,抑菌效应,。,抗菌药物的常用术语,最低抑菌浓度(,MIC,),体外培养细菌,18,24h,后,,能抑制,培养基内病原菌生长的,最低药物浓度,。为,测定药物抗菌活性的指标之一,。,抗菌药物的常用术语,最低杀菌浓度(,MBC,),能杀灭,培养基内细菌,或使其减少,99.9%,的,最低药物浓度,。有些药物如,氨基糖苷类,等,MIC,与,MBC,很接近,,-,内酰胺类,等,MBC,则比,MIC,大。,抗菌药物的常用术语,化疗指数(,CI,),LD,50,/ED,50,或,LD,1,/ED,99,、,LD,5,/ED,95,,即化疗药物,有效性,与,安全性的指标,。但,青霉素类,的化疗指数很大,却潜在严重过敏性休克的风险。,抗菌药物的常用术语,抗生素后效应(,PAE,),氨基糖苷类,、,喹诺酮类,呈,浓度依赖性,,细菌与之短暂接触后抗生素,浓度下降至,MIC,以下,或,消失,、,生长仍持续受到抑制,的表现。,-,内酰胺类则呈,时间依赖性,。,抗菌药物的常用术语,首次接触效应(,first expose effect,),与细菌,初次接触,呈,强大抗菌效应,,,再接触,或,连续接触,,效应却,不再明显增强,或需间隔相当时间才再现的表现。如氨基糖苷类,抗菌药物的常用术语,抗菌药物的作用机制,抑制细菌细胞壁的合成,改变胞质膜的通透性,抑制蛋白质的合成,影响核酸和叶酸代谢,抑制细菌细胞壁的合成,G,菌细胞壁,1.,坚厚、,肽聚糖,或,粘肽含量,50%,80%,。,2.,菌体内含大量营养物质、无机离子、代谢物而渗透压高。,抗菌药物的作用机制,抑制细菌细胞壁的合成,G,菌细胞壁,1.,较薄、,肽聚糖,1%,10%,、类脂质占,60%,以上。,2.,肽聚糖层外,有,脂多糖,、,外膜,、,脂蛋白,等,外膜能阻止青霉素、去污剂、胰蛋白酶、溶菌酶进入。,3.,渗透压低。,抗菌药物的作用机制,抑制细菌细胞壁的合成,代表药物,1.,-,内酰胺类,与,PBPs,结合而,抑制转肽酶,、阻止肽聚糖合成及交叉联结,致胞壁缺损。,2.,对,G,菌作用弱,,对,人体几无毒性,。,抗菌药物的作用机制,改变胞质膜的通透性,胞质膜及构成,1.,细菌中磷脂,、,真菌中麦角固醇,等,参与维持胞质膜通透性及屏障保护作用。,2.,人体某些细胞,含,类似,成分。,抗菌药物的作用机制,改变胞质膜的通透性,相关药物,1.,多肽类,与细菌磷脂、,两性霉素,B,与真菌麦角固醇结合,致,胞膜受损,或,通透性增大,、重要物质外漏。,2.,较大剂量对人产生毒性,。,抗菌药物的作用机制,抑制蛋白质的合成,细菌核糖体,1.,蛋白质合成,含三阶段,在胞质内,经核糖体循环完成,。,2.,细菌核糖体为,70S,、可解离为,50S,和,30S,亚基,人体为,80S,、可解离成,60S,和,40S,。,抗菌药物的作用机制,抑制蛋白质的合成,相关药物,1.,选择性,与细菌核糖体,30S,或(和),50S,结合,,影响蛋白质合成的某个,或,多个阶段,而,抑菌,或,杀菌,。,2.,与人核糖体亚基亲和力低,常用量毒性较小。,抗菌药物的作用机制,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,大环内酯类,四环素类,氯霉素类,林可霉素类,影响核酸和叶酸代谢,核酸代谢,1.,DNA,回旋酶,与,DNA,复制、细菌,DNA,依赖的,RNA,多聚酶,与,mRNA,合成等。,2.,人体有相关同功酶,。,抗菌药物的作用机制,影响核酸和叶酸代谢,叶酸代谢,1.,细菌以,蝶啶,、,PABA,为原料,依次经,二氢蝶酸合酶,、,二氢叶酸合酶,和,还原酶,获得四氢叶酸,为合成嘧啶和嘌呤核苷酸提供一碳基团。,2.,人体只需转化过程,。,抗菌药物的作用机制,影响核酸和叶酸代谢,相关药物,1.,喹诺酮类、利福平分别,抑制,DNA,回旋酶,、,DNA,依赖的,RNA,多聚酶,。,2.,磺胺类与,PABA,结构相似,,竞争性抑制二氢蝶酸合酶,。,3.,大剂量对人均有一定影响。,抗菌药物的作用机制,细菌耐药性,细菌耐药性的产生,耐药性的种类,耐药机制,耐药基因的转移方式,多重耐药的产生与对策,细菌耐药性的产生,耐药性,又称,抗药性,。即,天然,或在,与药物接触中,逐步产生的,,对抗生素等不敏感,的现象。,细菌耐药性,细菌耐药性的产生,耐药性原因,天然抗生素为细菌次级代谢产物、,具安全防御功效,。,其它微生物,与其接触,可,改变代谢途径,、,产生灭活物质,而,予以抵抗,。,细菌耐药性,耐药性的种类,固有耐药,又称,天然耐药性,。由,染色体基因决定,、,代代相传,、,不会改变,的耐药性表现。如链球菌对氨基糖苷类、肠道阴性杆菌对青霉素,G,、铜绿假单胞菌对多数抗生素。,细菌耐药性,耐药性的种类,获得性耐药,接触中,经质粒介导,,,改变代谢途径,、,产生灭活物质,形成的,不再接触可消失,的耐药性表现。,但,耐药基因经质粒转移至染色体,,也可转为固有耐药,。,细菌耐药性,耐药机制,产生灭活酶,由,质粒,和,染色体基因,表达产生,水解酶,、,钝化酶,等,对药物,分子结构发生影响,。如,-,内酰胺酶;乙酰化、腺苷化、磷酸化酶;乙酰、核苷转移酶和酯酶。,细菌耐药性,耐药机制,药物作用靶位改变,1.,改变靶蛋白,而降低与药物的亲和力。,2.,产生新的靶蛋白,而丧失亲和力、高度耐药。,3.,增加靶蛋白数量,而削弱药物影响力。,细菌耐药性,耐药机制,改变外膜通透性,天然,或,基因失活,、,变异,致,通道蛋白性质,、,数量改变,,使,膜通透性降低,。如,OmpF/C,组成的非特异性跨膜通道、特异的,OprD,通道相关,耐药,、,特异性耐药,。,细菌耐药性,耐药机制,影响主动流出系统,G,或,G,菌由转运子、附加蛋白、外膜蛋白构成的,三联外排系统,,能,选择性泵出多类抗菌药,。其,功能增强可致多重耐药,。,细菌耐药性,耐药基因的转移方式,突变,1.,编码某个靶蛋白、药物转运蛋白、灭活酶的基因、调节基因和启动子突变,可,改变靶位,、,转运蛋白,或,灭活酶的表达,。,2.,获得性耐药呈垂直传递,。,细菌耐药性,耐药基因的转移方式,转导,噬菌体,蛋白质外壳上若掺有,含耐药基因的细菌,DNA,,,感染新的细菌,可导致获得性耐药,水平转移,、,再垂直传递,。,细菌耐药性,耐药基因的转移方式,转化,细菌,将环境中来自,其它细菌的游离,DNA,掺进,敏感菌,DNA,中,使其表达的,蛋白质如,PBPs,发生改变,而导致获得性耐药,水平转移,。,细菌耐药性,耐药基因的转移方式,接合,经性菌毛,或,桥接水平转移,编码多重耐药基因的,DNA,,包括,耐药决定质粒,、,耐药转移因子,或,完整的,R,因子,。基因位于,转座子,,还可在质粒间、其与染色体间,跳动,。,细菌耐药性,多重耐药的产生与对策,多重耐药(,MDR,)的概念,又称,多药耐药,。即获得性耐药,经垂直传递,和,水平转移,,细菌,对多种抗菌药都耐药,的表现。,细菌耐药性,多重耐药的产生与对策,例证,1.,耐甲氧西林,金葡菌、凝固酶阴性的葡萄球菌。,2.,耐青霉素,肺炎球菌。,3.,耐万古霉素,肠球菌。,4.,耐三代头孢菌素,的,G,杆菌。,5.,耐碳青霉烯,铜绿假单胞菌等。,6.,耐喹诺酮类,大肠埃希菌。,细菌耐药性,多重耐药的产生与对策,控制措施,1.,合理,选用。,2.,尽可能,单一用药或选窄谱抗菌药。,3.,严格,预防及局部用药。,4.,加强,对耐药菌感染者的消毒隔离。,5.,严肃,处方用药。,细菌耐药性,抗菌药物合理应用原则,尽早确定病原菌,按适应症选药,参考其它因素用药,有限制地预防应用,科学地联合应用,防止不合理应用,尽早确定病原菌,1.,明确病原学诊断,,,必要时,作体外药敏试验。,2.,急重症作,经验性治疗,,须考虑,药物敏感性,和,耐药性的变迁,。,抗菌药物合理应用原则,按适应症选药,1.,根据抗菌谱,选药。,2.,在,抗菌谱内选择,药效学、药动学优良的药物。,抗菌药物合理应用原则,参考其它因素用药,1.,肝、肾等,功能状态,,新生儿、儿童、老人、孕妇和哺乳妇的,安全性,。,2.,可能的,不良反应,、,耐药性,。,3.,药源及,价格,等。,抗菌药物合理应用原则,有限制地预防应用,1.,风心病患儿,、,常发,链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人。,2.,流行性,脑膜炎、疟疾。,3.,心脏病人工瓣膜患者、心脏及开放性器官,术前,。,4.,截肢及胃肠道、胸腹部,术后,。,抗菌药物合理应用原则,科学地联合应用,1.,繁殖期、,静止期(繁殖期也有效)杀菌药,,快速、,慢速抑菌药。,2.,+,协同,;,+,拮抗,;,+,无关或相加,;,+,相加或协同,;,+,和,+,相加,。,抗菌药物合理应用原则,防止不合理应用,1.,病毒感染和原因未明的发热,不用,。,2.,除非必须,皮肤感染,不做,局部用药。,3.,避免,剂量过小或过大、疗程过短或过长。,抗菌药物合理应用原则,
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