第三章-固体制剂.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本章学习目标,熟悉散剂的特点与分类及散剂的生产技术,知道散剂的质量检查、包装与储存,了解颗粒剂的概念、特点、生产技术,掌握胶囊剂的特点、生产技术,掌握片剂的剂型特点与质量要求,熟悉片剂的分类、片剂的常用辅料,了解片剂包衣的目的,熟悉常用的压片机及其故障,第一节 概述,口服固体制剂的优点,质量稳定,剂量准确,服用方便,固体制剂的共通点,一、制备工艺,药物,粉碎,过筛,混合,散剂,胶囊剂,造粒,片剂,颗粒剂,压片,改善药物溶出速度：,（,1,）增大,S,，通过粉碎减小粒径，崩解等措施,（,2,）增大K，加强搅拌，减少或提高D,（3）提高,Cs,，通过提高温度，改变晶型，制成固体分散物等。,第二节 散剂,一、散剂的概念和特点,（一）散剂（powders）的概念,：一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。,可,内服,或,外用,。,散剂的特点,：,1）粒度小、比表面积大、易分散、起效快；,2）外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；,3）制备简单，易于分剂量；,4）运输、贮存方便，便于小儿服用。,国家标准有关规定,1供制散剂的药材均应粉碎。一般散剂应通过六号筛，煮散剂应通过二号筛儿科及外用散剂应通过七号筛。,2散剂应干燥、疏松、混合均匀、色泽、一致，如含有毒、剧药或贵重药时，应采用等积递增法，混合均匀并过筛。,3用于深部组织创伤及溃疡面的外用散剂，应在清洁避菌环境下配制。,4一般散剂应“密闭”储藏，含挥发性或易吸潮性药物的散剂应“密封”储藏。,（二）散剂的制备,物料前处理,粉碎筛分,混合,分剂量质量检查包装贮存,1.物料的前处理,通常在固体剂型中，物料是指药物和辅料的总称,所谓物料的前处理是指：将物料（药物和辅料）处理到符合粉碎要求的程度和干燥程度,2.粉碎和过筛,粉碎（crushing）,冲击力：,冲击、压缩、剪切力、弯曲力、研磨,目的：,减小药物粒径增加药物比表面积，提高生物利用度；,调节药物粉末的流动性；,改善不同药物粉末混合的均匀性；,降低药物粉末对创面的机械刺激性。,筛分,（,sieving）,药筛孔径大小用筛号表示,制药工业上，常以目数来表示筛号及粉末的粗细，,多以每英寸（2.54cm）长度有多少孔来表示,，例如每英寸有200个孔的筛号称为200目筛，,筛目号越大，粉末越细。,3.混合与分剂量,1.混合方法与器械,机理,(1),对流混合,(convective mixing),固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移时产生的总体混合。,(2),剪切混合,(shear mixing),由于粒子群内部力的作用结果产生滑动面，破坏粒子群的团聚状态而进行的局部混合。,(3),扩散混合,(diffusive mixing),由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而进行的局部混合。,4、混合影响因素及混匀的措施,各组分的混合比例,等量递加倍散,；,各组分的密度与粒度,先放入密度小的组分,；,各组分的粘附性与带电性,先放入量大不易吸附的药粉或辅料垫底，量小且易吸附者后加入，加入表面活性剂,；,含液体或易吸湿成分的混合,可用处方中其他组分（吸收剂）吸收该液体,。磷酸钙，白陶土，蔗糖，葡萄糖等；,形成低共熔混合物,避免形成低共熔混合物,。,（3）分剂量,分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。,常用的方法有：目测法、重量法和容量法三种。,4.质量检查与包装贮存,吸湿性是影响散剂质量的重要因素，因此必须了解物料的吸湿性以及影响吸湿性的因素。,三、散剂质量检查,1.均匀度 色泽一致，混合均匀。检查方法：取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm,2,，将其表面压平，在亮处观察，应呈现色泽均匀，无花纹、色斑。,2.水分 取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过9.0%。,3.装量差异 单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合表 的规定,4微生物：还应按中国药典附录中的“微生物限度检查法”作卫生学检查。,临界相对湿度,水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为,临界相对湿度,（Critical Relative Humidity，CRH），,CRH是水溶性药物固定的特征参数,。,CRH越小，药物的吸湿性越强,。,水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度的变化而缓慢发生变化，没有临界点。,水不溶性药物的混合物的吸湿性具有,加和性,。,水不溶性药物的吸湿性,测定CRH的意义,CRH,值可作为药物吸湿性指标，一般,CRH,愈大，愈不易吸湿；,为生产、贮藏的环境提供参考；,为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择,CRH,值大的物料作辅料。,第三节 颗粒剂,概念：,颗粒剂(granules)系指以药物与适宜,的辅料配合而制成的颗粒状制剂。,粒径范围：,不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和，不得过8.0。若粒径在105500微米范围内，又称为细粒剂。,根据颗粒剂在水中的分散情况，可将其分为:,可溶性颗粒剂，混悬性颗粒剂，泡腾性颗粒剂,。,特点(同散剂比较),飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较小；,服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒,剂；,必要时可对颗粒包衣，使颗粒具有防潮性、缓释,性或肠溶性等；,注意多种颗粒的混合物，可能因颗粒大小或粒密,度差异较大产生离析现象，导致剂量不准确。,颗粒剂制备工艺,物料 粉碎 过筛 混合 制软材,制粒 干燥 整粒 质检,分剂量 包装,制软材：,将药物与适当的稀释剂、崩解剂充分混匀，加入适量的水或其他粘合剂制软材,制软材是传统湿法制粒的关键技术，粘合剂的加入量可根据经验“手握成团，轻压即散”为准。,颗粒剂的制备,制湿颗粒：,挤出制粒：将软材用机械挤压通过筛网，即可制得湿颗粒。,流化制粒，又称一步制粒法。,颗粒的干燥,以除去水分、防止结块或受压变形。,整粒与分级,在干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连，甚至结块。因此，要对干燥后的颗粒给予适当的整理，以使结块、粘连的颗粒散开，获得具有一定粒度的均匀颗粒，这就是整粒的过程。,一般采用过筛的办法整粒和分级。,质量检查与分剂量,外观：干燥、均匀、色泽一致，无软化、吸潮、结块等现象,粒度：不能通过1号筛和通过4号筛的的总和不能超过8.0%。,干燥失重：除另有规定外，2,颗粒剂的质量检查,溶化性：10g加200ml热水，搅拌5min,可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浑浊，但不得有焦屑等异物。,混悬型颗粒剂应能混悬均匀。,泡腾性颗粒剂遇水时应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。,装量差异：,10%（1.0或1.0g以下）5%（6g以上）,微生物限度,第四节 胶囊剂,一、胶囊剂的概念、特点和分类,胶囊剂,（capsules）是指将药物填装于空心硬质胶囊或密封于弹性软质囊材中而制成的固体制剂。,胶囊剂的特点,能掩盖药物的不良嗅味、提高药物的稳定性：,药物在体内的起效快：,液态药物的固体剂型化,：,可延缓药物的释放和定位释药：,下列情况不能制成胶囊剂,药物的水溶液或稀乙醇溶液,风化性药物,吸湿性很强的药物,易溶性的刺激性药物,分类,硬,胶囊剂：,将一定量的药材提取物、药材提取物加药材细粉或辅料制成均匀的粉末或颗粒，充填于空胶囊中，或将药材细粉直接充填于空胶囊中制成的药剂。,软,胶囊剂：,将一定量的药材提取物加适宜的辅料密封于球形、椭圆形或其他形状的软质囊材中制成的药剂，俗称胶丸,肠溶,胶囊剂：,硬胶囊或软胶囊经药用高分子材料处理或用其他适宜方法加工制成的药剂，其囊壳不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。,二、硬胶囊剂,硬胶囊剂由,空胶囊,和,内容物,两大部分构成,（一）空胶囊的组成与规格,空胶囊的组成,明胶是空胶囊的主要成囊材料,增塑剂、避光剂、着色剂、防腐剂等,增塑剂,增稠剂,避光剂,着色剂,食用色素,二氧化钛,琼脂,甘油、山梨醇,防腐剂,尼泊金,减少流动性增加胶动力,增加光敏药物的稳定性,改变色泽增加美观性,防止霉变,增加韧性和可塑性,空胶囊的规格（号数与容积）,胶囊的规格由大到小分为000，00，0，1，2，3，4，5号共8种,一般常用的是0-5号,空胶囊号数,0,1,2,3,4,5,容积（mL）,0.75,0.55,0.4,0.3,0.25,0.15,（二）硬胶囊的制备工艺,胶囊自动灌装机,1.送囊,2.分囊,3.颗粒充填,4.粉剂充填,5.剔囊,6.锁囊,7.出囊,8.清洁,胶囊填充板,手工定量数胶囊板,胶囊剂的封口,卡合：使用锁口式胶囊，直接套合,胶封：使用非锁口式胶囊，用明胶液封口,三、软胶囊剂,（一）软胶囊剂的概念,又称胶丸剂，系将油类或对明胶等囊材无溶解作用的液体药物或混悬液封闭于软胶囊中而形成的一种圆形或椭圆形制剂,（二）软胶囊剂的组成,囊壳,是由明胶、增塑剂、水三者所构成的，其重量比例通常是干明胶:干增塑剂:水1:0.40.6:1,囊心物,（药料）（1）药物的油溶液或混悬液（2）药物的非油性（PEG200,PEG400）溶液或混悬液（3）固体药粉,胶囊壳囊材,滴丸或压丸,加工物料,内容物物料,溶胶,配料,定型与干燥,整丸,内包装,成品检验,入库,因制备方法不同，软胶囊剂可分两种：用,压制法制成,的，中间往往有压缝，故称,有缝胶丸,；用,滴制法制成,的，成圆球形而无缝，则称,无缝胶丸,。,滴制法,由具双层喷头的滴丸机完成。,胶液和药液的温度,喷头的大小,滴制速度,冷却液的温度,压制法,是将胶液制成厚薄均匀的胶片，再将药液置于两个胶片之间，用旋转模具压制成软胶囊的一种方法。,旋转模具 压制的软胶囊样品,软胶囊的形状、装量的大小随滚模及配件的变化而变化。,第四节 片剂,一、概述,二、片剂的常用辅料,三、片剂的制备,四、片剂的质量检查,五、片剂的举例,六、片剂的包衣,一、概述,（一）片剂的概念和特点,1.片剂的概念,片剂（,Tablets,）,是指,药物,与,辅料,均匀混合后,压制,而成的片状制剂。,它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如：长胶囊形、三角形等）。,2.片剂的特点,优点：,1.剂量准确，含量均匀;,2.稳定性好;,3.运输、携带、服用方便;,4.生产的机械化、自动化程度高，产量大成本低;,5.可制成不同类型的各种片剂（分散片、控释片、肠溶片），满足不同的临床需要。,缺点：,1.昏迷病人、幼儿不易服用.,2.片剂辅料有时影响生物利用度（药效）,3.含挥发油成分的片剂，久贮含量下降,（二）片剂的分类,片剂可分为四类：,口服用片剂、口腔用片剂、皮下用片剂、外用片剂。,1.口服用片剂,（1）普通片(compressed tablets)：药物与辅,料混合后压制成的未包衣的片剂，又称素片。,（2）包衣片(coated tablets)：在普通片剂的,外表包上一层衣膜的片剂。,包衣片又分为:,糖衣片:,以蔗糖为主要包衣材料的片剂,薄膜衣片:,用高分子材料包衣的片剂（羟丙甲基纤维素等）,肠溶片:,肠溶性材料作为包衣材料,（3）泡腾片(effervescent tablets)：含有泡腾,崩解剂的片剂。,（4）咀嚼片(chewable tablets)：在口中咀嚼,后再咽下的片剂。,（5）分散片(dispersible tablets)：遇水后迅,速崩解并均匀分散的片剂。,（6）缓释片(sustained release tablets)或控,释片（controlled release tablets）：能够,控制释药速度，以延长药物在体内作用时间的,片剂。,（7）多层片(multiplayer tablets)：由两层或,多层结构组成的片剂。,质量要求:,在211的水中3分钟即可崩解分散并通过180m孔径的筛网,（1）,舌下片,（sublingual tablets）：,将片剂置于舌下，药物经粘膜直接,迅速吸收致全身作用的片剂（如硝,酸甘油片）。,（2）,口含片,（toroches）：含在口腔内,缓慢溶解而发挥局部或全身治疗作,用的片剂。,（3）,颊额片,（buccal tablets）：贴在,口腔粘膜上，药物直接由粘膜吸,收，发挥全身作用的片剂。,2.口腔用片剂,3.外用片剂,（1）溶液片（solution tablets）：临用,前加入水中溶解成溶液的片剂。,（2）阴道片（vaginal tablets）：供塞,入阴道内产生局部作用的片剂。,（1）植入片（implant tablets）：将无,菌药物片剂植入到皮下缓慢释药，,药效维持几周、几个月甚至几年的,片剂。,（2）皮下注射用片(hypodermictablets)：,是经无菌操作制作的片剂。,3.皮下给药片剂,二、片剂常用的辅料,稀释剂（diluents）,润湿剂与粘合剂,（moistening agent&adhesives）,崩解剂（disintegrants）,润滑剂(Lubricants),辅料：系指片剂内除药物以外的所有物料的总称。,（一）稀释剂（Diluents）,稀释剂,（或称为填充剂，Filters）的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；,常用的填充剂有,淀粉类,、,糖类,、,纤维素类,和,无机盐类,等；,由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上；,如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。,淀粉（,starch,）,常用的是玉米淀粉，它的性质非常,稳定,，但,可压性差,，,常与糖粉、糊精混合使用。,糖粉（,suger,）,结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其,粘合力强,，,吸湿,。,可溶性片剂和口含片、咀嚼片中常用。,糊精（,dextrin,）,糊精是淀粉水解中间产物的总称，具有,较强的粘结性。,4乳糖,乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，但因价格较贵，在国内应用的不多。,5可压性淀粉,亦称为,预胶化淀粉,，是新型的药用辅料，英、美、日及中国药典皆已收载，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。,具有良好的流动性，可压性，自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。,可用于粉末直接压片。,6.微晶纤维素,微晶纤维素（Microcrystalline cellulose，MCC）是,纤维素部分水解,而制得的,聚合度较小,的,结晶性纤维素,。,具有良好的,可压性,，有较强的结合力，压成的片剂有较大硬度，可作为粉末直接压片的“,干粘合剂”,使用。,国外产品的商品名为Avicel，根据粒径不同有若干规格。,流动性较好，兼有,润滑,和,崩解,作用。,片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。,7 甘露醇,甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有,凉爽感,，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感；,较适于制备,咀嚼片,，价格稍贵，常与蔗糖配合使用。,8无机盐类,主要是一些无机钙盐，如,硫酸钙,、,磷酸氢钙,及,药用碳酸钙,（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。,硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍,制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。,主要用作片剂的填充剂，挥发油的,吸收剂,。,（二）润湿剂与粘合剂,某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入的液体称为湿润剂（,moistening agents,）；,药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。,1蒸馏水,最常用的湿润剂，干燥温度过高、干燥时间过长，对水敏感的药物不利。,2乙醇,乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。,润湿剂,3淀粉浆,淀粉浆是片剂中最常用的,粘合剂,，常用8%15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有,煮浆,和,冲浆,两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。,冲浆是将淀粉混悬于少量（11.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；,煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。,粘合剂,4羧甲基纤维素钠,羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na）用作粘合剂的浓度一般为1%-2%，其,粘性较强,，常用于,可压性较差,的药物；,但应注意是否造成片剂,硬度过大或崩解超限,。,5羟丙基纤维素,羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%77.5%，可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。,6羟丙甲纤维素,羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC）因其溶于冷水成为粘性溶液,故亦常用其2%5%的溶液作为粘合剂使用。,甲基纤维素和乙基纤维素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分别是纤维素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%33.0%或乙氧基44.0%51.0%。,甲基纤维素,具有,良好的水溶性,，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用。,乙基纤维素不溶于水,，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大，可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂。,7甲基纤维素和乙基纤维素,5%,20%,的明胶溶液，,50%,70%,的蔗糖溶液，,3%,5%,的聚乙烯毗咯烷酮（,PVP,）,的水溶液或醇溶液,8其它粘合剂,（三）崩解剂,崩解剂,是使片剂在胃肠液中,迅速裂碎成细小颗粒的物质,，除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。,（1）崩解机理,毛细管作用：,水迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿和瓦解。淀粉，纤维素。,膨胀作用：,崩解剂将吸水膨胀，使片剂的结合力被瓦解，从而发生崩解现象。,润湿热：,片剂吸水后，其中的成分被湿润产生润湿热，这种润湿热使片剂中的空气膨胀，从而造成片剂的崩解。,产气作用：,有些片剂中含有遇水可产生气体的物质。,（2）常用的崩解剂,1.干淀粉,干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于,水不溶性或微溶性药物,的片剂，,但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。,2.羧甲基淀粉钠,羧甲基淀粉钠（Carboxymethyl starch sodium，CMS-Na）是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，,吸水后可膨胀至原体积的300倍（有时出现轻微的胶粘作用），,是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%6%（国外产品的商品名为“Primojel”）。,3.低取代羟丙基纤维素,低取代羟丙基纤维素（,L,HPC,）这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。,由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，,其吸水膨胀率在,500%,700%,（取代基占,10%,15%,时）,崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为,2%,5%,。,4.,交联聚乙烯比咯烷酮,交联聚乙烯比咯烷酮（,Cross-linked polyvinyl,pyrrolidone,，,亦称交联,PVPP,）是白色、流动性良好的粉末；,在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，,但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越,，,已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。,5.交联羧甲基纤维素钠,交联羧甲基纤维素钠（,Croscarmellose,sodium,，,CCNa,）,是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有,70%,的羧基为钠盐型），,由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；,当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低,。,6.泡腾崩解剂,泡腾崩解剂（,Effervescent disintegrants,）是专用于泡腾片的特殊崩解剂，,最常用的是由,碳酸氢钠,与,枸橼酸,组成的混合物。,遇水时，上述两种物质连续不断地,产生二氧化碳,气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。,含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效,（四）润滑剂（Lubricants,）,在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，,是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称,，其中：,助流剂（Glidants）,是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末,流动性,的物质；,抗粘剂（Antiadherent）,是防止原辅料,粘着于冲头表面,的物质；,（狭义）润滑剂,是降低,药片,与,冲模孔壁之间摩擦力,的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该,兼具,上述,助流、抗粘和润滑,三种作用,l硬脂酸镁,硬脂酸镁为,疏水性,润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。,用量一般为,0.1%,1%,，,用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解,（或溶出）,迟缓,。,本品不宜用于乙酸水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂,。,2微粉硅胶,微粉硅胶（,Aerosil,）为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的,助流剂,。,其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为,0.1%,0.3%,，,但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。,3.滑石粉（talc）,滑石粉主要作为,助流剂,使用，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动性的目的,但应注意：由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离,常用量一般为,0.1%,3%,，最多不要超过,5%,。,4.,氢化植物油,本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能,良好的润滑剂,。,应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷）。,5.聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁,二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇,4000,和,6000,（皆可溶于水），制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液；,后者为目前正在开发的新型水溶性润滑剂。,其他辅料,着色剂,天然色素、合成染料、色淀,芳香剂,芳香油,甜味剂,甜菊苷或阿斯巴坦,后二者主要用于口含片和咀嚼片,三、片剂的制备,压片过程的三大要素：,流动性,、,可压性,、,润滑性,。,可压性,好能保证,片剂成型,，在适宜的压力下，即可压成硬度符合要求的片剂。,流动性,好，物料能顺利流入模圈，可,减少片重差异,。,润滑性,好，片剂,不粘冲,，保证,片剂完整,、,光洁,。,制备方法,半干式颗粒(空白颗粒)压片法,制粒压片法,直接压片法,湿法制粒压片法,干法制粒压片法,直接粉末(结晶)压片法,一、湿法制粒压片,原料,稀释剂,吸收剂,颗粒,片剂,粉碎,过筛,混合,润湿剂、粘合剂、崩解剂,制粒,干燥,整粒,润滑剂、崩解剂、挥发性成分,混合,压片,(包衣),质量检查,混合,1.湿法制粒,挤压制颗粒,高速搅拌制粒,流化沸腾制粒法,2.压片,流程：,制粒设备：,槽式混合机、摇摆式颗粒机、旋转挤压式制粒机、螺旋机压式制粒机,轻握成团、轻压即散,粘合剂或,湿润剂,制软材,湿颗粒,干颗粒,原辅料,挤压过筛,1、挤压过筛制粒,挤压制粒的常用设备简图,2、转动制粒,流程：,制粒设备：,圆筒旋转制粒机、倾斜转动制粒、糖衣锅、离心制粒机等,搅拌、转动、摇动,原辅料,粘合剂或,湿润剂,湿颗粒,干颗粒,转动制粒,3、高速制粒,流程：,制粒设备：,高速搅拌制粒机,搅拌浆,切割刀,原辅料,粘合剂或,湿润剂,大颗粒,切成小颗粒,干颗粒,4、一步制粒,一步制粒：,是指混合、制粒、干燥在同一设备中进行,流化沸腾制粒法,流程：,设备：,流化沸腾制粒机,沸腾状态,原辅料,粘合剂或,湿润剂,湿颗粒,干颗粒,一步制粒,喷雾干燥制粒,流程：,设备:,喷雾干燥器,原辅料,粘合剂或,湿润剂,混合浆,液滴,干颗粒,雾化器,湿颗粒的干燥,箱式干燥法：,是将湿颗粒平铺于干燥盘内（薄厚应适度，一般不超过,10cm,），然后置于搁板上。热空气以水平方向通过最上层湿颗粒的表面。,流化床干燥法：,本方法与流化制粒的工作原理相同，但流化室底部筛网上放置的是待干燥的湿颗粒，这些湿颗粒在强热空气的吹动下，上下翻腾，处于流化状态（沸腾状态），并与热空气实现最充分的接触，从而得到迅速的干燥。,物料中水分的性质,1.平衡水分与自由水分,根据物料在一定干燥条件下，其中水分能否用干燥方法排出水分来划分为,平衡水分,和,自由水分,。,平衡水分：,当湿物料与一定未饱和空气相接触时，将排出水分，直到物料表面所产生的水蒸气压与空气中的水蒸气分压相等，此时达到动态平衡。这时物料中水分为平衡水分。,平衡水分代表在一定空气状态下,物料中所含水分的最低限度。,自由水分：,高于最大可能平衡水分的那部分水分，主要是机械结合水。可在干燥中除去的水分。,2.结合水分与非结合水分,根据干燥的难易程度划分为,结合水,与,非结合水,。,结合水分：,以物理化学方式结合的水分，数值上等于相对湿度,100,时物料的平衡水分。这种水分与物料的结合力较强，干燥速度缓慢。,非结合水分：,以机械方式结合的水分，与物料的结合力较弱，干燥速度较快。,整粒与混合,干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连结块，一般采用,过筛,的方法,整粒,，所用筛网要比制粒时的筛网稍细一些。,整粒完成后，向颗粒中加入,润滑剂,（外加的,崩解剂,亦在此时加入），然后置于混合筒内进行“,总混,”。,整粒机,压 片,（1）片重的计算,按主药含量计算片重：,应对颗粒中主药的实际含量进行测定，然后按照下面的公式：,片重=每片含主药量/（标示量颗粒中主药的百分含量（实测值）,按干颗粒总重计算片重：,在药厂中，已考虑到原料的损耗，（成份复杂、没有含量测定方法的中草药片剂只能按此公式计算）：,片重=干颗粒重+压片前加入的辅料量/预定的应压片数,单冲压片机主要构造示意图,单冲压片机工作原理示意图,旋转式压片机工作原理,二、干法制粒压片法,原料,粉碎,过筛,辅料,粉碎,过筛,混,合,压块,粉碎,整,粒,润滑剂,混,合,压,片,100目,大片法、,滚压法,滚压示意图,粉末直接压片,主药,辅料,粉,碎,过,筛,混,合,混,合,压,片,润滑剂,直接粉末压片工艺流程图,特点,省时节能、工艺简便、工序减少、,适于对湿热不稳定的药物,要求所用的辅料,具有相当好的可压性和流动性,用于粉末直接压片的药用辅料，如各种型号的,微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、可压性淀粉等,。,（四）片剂的成型及其影响因素,药物的压缩成型性,药物的熔点及结晶形态,粘合剂及润滑剂,水分,压力,1.压缩成型性,任何物质都兼有一定的,塑性和弹性,；,若,塑性较大,，则,可压性好,，压缩时主要产生塑性变形，易于固结成型；,若,弹性较强,，则,可压性差,，易于发生裂片和松片现象。,2.药物的熔点及结晶形态,药物的,熔点较低有利于“固体桥”,的形成，在其它条件相同时，,药物的熔点低，片剂的硬度大,（但熔点过低，压片时容易粘冲）；,立方晶系,的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型；,鳞片状或针状结晶,容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易分层裂片，,不能直接压片,；,树枝状结晶,易发生变形而且相互嵌接，,可压性较好,，易于成型，但缺点是,流动性极差,。,3粘合剂和润滑剂,粘合剂的用量愈大，片剂愈易成型,，但应注意避免硬度过大而造成崩解、溶出的困难；,由于润滑剂往往具有一定的疏水性（如,硬脂酸镁,），当其用量继续增大时，会过多地覆盖于颗粒的表面，使颗粒间的结合力减弱，造成片剂的,硬度降低,。,4水分,颗粒中含有,适量的水分,或,结晶水,，有利于片剂的成型。适量的水分在压缩时被挤到颗粒的表面形成,薄膜,，起到一种,润滑,作用，使颗粒易于互相靠近，从而片剂易于形成。,过量的水分易造成粘冲。,5 压力,一般情况下，,压力愈大,，颗粒间的距离愈近，,结合力愈强,，压成的,片剂硬度也愈大,，但当压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小。,加压时间的延长,有利于片剂成型，并使之硬度增大。,（,五）片剂制备中可能发生的问题及原因分析,1.松片，硬度不够,原料可压性差,黏合剂不足,疏水润滑剂量多,压力小,有效滞留时间短,颗粒的含水量小,2.裂片,原料的弹性大,黏合剂不足,压力过大,弹性复原率,3.粘冲,含水量过高,润滑剂使用不当,冲头表面粗糙,湿度高,4.崩解迟缓,疏水性药物,崩解剂量不足或效果不良,黏合剂量多,疏水性润滑剂,压力大，硬度大,表面活性剂影响,5.溶出,原料溶解度,崩解后的表面积,难溶性药物需做增溶处理,加入表面活性剂改善润湿性,6.片重差异,流动性,冲头与模圈不符,7.片剂中的药物含量不均匀,造成片重差异过大的因素，皆可造成片剂中的含量不均匀,对于小剂量的药物（,1,）混合不均匀（,2,）可溶性成份在颗粒之间的迁移,四、片剂的质量检查,（一）外观性状,（二）片重差异,（三）硬度和脆碎度,（四）崩解度,（五）溶出度或释放度,（六）含量均匀度,片剂的质量检查,外观性状,片重差异,糖衣片、薄膜衣片（包括肠衣片）应在包衣前检查片芯的重量差异，符合上表规定后方可包衣；包衣后不再检查片重差异。另外，凡已规定检查含量均匀度的片剂，不必进行片重差异检查。,硬度和脆碎度,片剂的平均重量/g,片剂差异限度/%,0.30,7.5,0.30,5.0,崩解度,除药典规定进行“溶出度或释放度”检查的片剂以及某些特殊的片剂（如缓控释片剂、口含片、咀嚼片等）以外，一般的口服片剂需做崩解度检查,片 剂,普通片,浸膏片,糖衣片,薄膜包衣片,肠溶包衣片,崩解,时限,min,15,60,60,60,人工胃液中2hr不得有裂缝、崩解或软化等，人工肠液中60分钟崩解,崩解仪,溶出度和释放度,溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂,溶出度或释放度的检查结果只有在体内吸收与体外溶出存在着相关的或平行的关系时，才能真实地反映体内的吸收情况，并达到控制片剂质量的目的。,含量均匀度,小剂量药物在每个片剂中的含量是否偏离标示量以及偏离的程度，必须由检查的结果才能得出正确的结论。,多剂量包装,玻璃瓶：,密封性好，不透水汽和空气，化学惰性好，不易变质，价格低廉，有色玻璃还有一定的避光作用。但重量较大，易于破碎。,塑料瓶：,质地轻、不易破碎、容易制成各种形状、外观精美。但密封隔离性能不如玻璃制品，高温高湿下会变形。,单剂量包装,泡罩式（亦称水泡眼）包装,窄条式包装。,九、片剂的包装,五、片剂举例,复方乙酰水杨酸片,处方,乙酰水杨酸 286g 主药,对乙酰氨基酚 136g 主药,咖啡因 33.4g 主药,淀粉 266g 崩解剂,淀粉浆（15-17）85g 粘合剂,滑石粉 25g（5）润滑剂,轻质液体石蜡 2.5g 润滑剂,酒石酸 2.7g 稳定剂,制成1000片,注解,酒石酸防止乙酰水杨酸水解。,硬脂酸镁不能作为润滑剂，因其能使乙酰水杨酸水解。,乙酰水杨酸的水解受金属离子的催化，因此必须用尼龙网制粒。,三种主药混合制粒及干燥时会产生低共熔现象，所以采用分别制粒法。,六、片剂的包衣,包衣的目的,包衣的种类,包衣的方法和设备,包衣的材料与工序,包衣的目的：,提高稳定性,掩盖不良气味,隔离配伍禁忌成分,增加识别能力,提高流动性,提高美观度,改变释放位置及速度。,2.,包衣的种类,糖衣,薄膜衣,压制包衣,胃溶型,水不溶型,肠溶型,3.包衣的材料与工序,（1）糖衣：,片芯包隔离层包粉衣层包糖衣层,包有色糖衣层,打光,目的：防止水分侵入片芯。包3-5层,目的：消除片剂的棱角。包15-18层,目的：使表面光华平整。包10-15层,目的：便于识别与美观。包8-15层,目的：增加光泽和疏水性,其目的是为了形成一层不透水的屏障，防止糖浆中的水分浸入片芯。,可供选用的包衣材料有：,10%,的玉米沅乙醇溶液、,15%,20%,的虫胶乙醇溶液、,10%,的邻苯二甲酸醋酸纤维素（,CAP,）,乙醇溶液以及,10%,15%,的明胶浆或,30%,35%,的阿拉伯胶浆,一般包,3,层,5,层。,包隔离层,1糖衣,包粉衣层,为了尽快消除片剂的棱角，多采用交替加入糖浆和滑石粉的办法，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层。,操作时一般采用高浓度的糖浆（重复以上操作15次l8次，直到片剂的棱角消失。,包糖衣层,粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，因此应再包糖衣层使其表面光滑平整、细腻坚实。,操作要点是加入稍稀的糖浆，逐次减少用量（湿润片面即可），在低温（40）下缓缓吹风干燥，一般约包制10层15层。,包有色糖衣层,包有色糖衣层与上述包糖衣层的工序完全相同，目的是为了片剂的美观和便于识别，区别仅在于在糖浆中添加了食用色素。,每次加入的有色糖浆中色素的浓度应由浅到深，以免产生花斑，一般约需包制8层15层。,打光,其目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。,一般用四川产的米心蜡，常称为川蜡；,用前需精制，即加热至80100熔化后过10O目筛，去除悬浮杂质，并掺入2%的硅油混匀，冷却后刨成80目的细粉使用，每万片约用3 kg5kg。,（2）薄膜衣,片芯,薄膜包衣片,喷,包,衣,液,缓,慢,干,燥,固,化,缓,慢,干,燥,薄膜包衣工艺流程图,薄膜衣,薄膜衣的材料主要分为,胃溶型、肠溶型和水不溶型三大类:,（,1,）,胃溶型,即在胃中能溶解的一些高分子材料，适用于一般的片剂薄膜包衣,羟丙基甲基纤维素（HPMC）,羟丙基纤维素（HPC）,丙烯酸树脂VI号,甲基纤维素（MC）,肠溶型,邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）,邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）,邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）,苯乙烯马来酸共聚（StyMA）,丙烯酸树脂（甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共,聚物Eudragit L）:,肠溶型号,肠溶型号,肠溶型号,水不溶型,乙基纤维素,醋酸纤维素,4.包衣的方法与设备,锅包衣法,是一种最经典而又最常用的包衣方法，其中包括普通锅包衣法（普通滚转包衣法）和改进的埋管包衣法及高效包衣锅法。,流化包衣法,压制包衣法,糖衣锅,高效包衣机,2.流化包衣装置：,主要靠气流使片芯运动,干燥能力强，包衣时间短，装置密封，卫生。,缺点：,大粒子运动较难，小粒子易粘连。,3.压制包衣：,两台压片机以特制的传送系统连接，一台专门用于压制片芯，传送到模孔中已加入部分包衣料颗粒的另一台压片机，上部再加入衣料颗粒压片，使片芯压入包衣材料的中间形成压制包衣片，适于湿热不稳定的药物。,