肝癌诊疗现状1-0623.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,内容概要,1.,流行病学,2.,诊断,3.,肿瘤分期,4.,治疗现状,肝癌流行病学现状,肝癌,:,全球第六位最常见恶性肿瘤,肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因,1,HCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤,2,1.Parkin DM,et al.CA Cancer J Clin 2005;55:74108,2.,Pons-Renedo F,Llovet JM.Med Gen Med 2003;5:11,最常见恶性肿瘤,1,世界范围内肝癌的发病率,:,存在,地区差异,每,100,000,人口的发病率*,南亚中部,北欧,南美洲,澳大利亚,/,新西兰,北非,西亚,中美洲,北美,东欧,西欧,南非,加勒比海地区,南欧,西非,世界,东南亚,东非,中非,东亚,0,5,10,15,20,25,30,35,40,男性,女性,地区,*标准化年龄,世界上不同地区的肝癌发病率,(2002),GLOBOCAN 2002 database.Available at,www-dep.iarc.fr/,中国为HCC高发地区,Global Cancer Statistics,2002.,CA Cancer J Clin,2005;55;74-108,2002年全球新发病例 626,162,中国病例占55，约344,000,男性高发于女性(2.67:1),HCC的危险因素:地域差异,20%,50-70%,70%,70%,10-20%,10-20%,10-20%,10%,丙肝,亚洲,/,非洲*,*日本除外,Llovet JM,et al.Lancet 2003;362:190717,酒精,其他,乙肝,日本,欧洲,/,北美,所有地区,HCC的诊断,常见的HCC诊断性检查,:,超声,其它放射学检查,CT,MRI,胸部X线片,活检,肿瘤标记物,血清AFP检测,体格检查与病史,肝功能检测,肿瘤,HCC的CT检测图像,CT=computed tomography,电子计算机断层摄影法,;MRI=magnetic resonance imaging,(,核)磁共振影像学,;AFP=alfa-,胎儿球蛋白,www.nccn.org,早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期,1,。,早期诊断率低、预后不良,疾病分期,总生存率%,1年,2年,3年,中期,80,65,50,晚期,29,16,8,2,个随机研究中未经治疗的,HCC,患者的自然生存时间（,n,102,）,2-4,1.Llovet JM.Gatroenterology 2005;40:22535,2.Llovet JM.Hepatology 1999;29:6273.Bruix J,et al.Hepatology 1998;27:1578834.Castells A,et al.Gastroenterology 1995;109:91722,5,.Cancer Facts&Figures 2004.American Cancer Society.Available at:www.cancer.org.Accessed April 6,2005.,5,年生存率低：,2,16,1992-1999,5,HCC,分期,:,简介,对肿瘤进行准确分期有利于判定预后及指导治疗,1,HCC的准确期难度较大：,1,大多数患者有潜在的肝脏疾病,患者预后的关键评价指标尚不完全明确,不同疾病阶段的预后指标可能不同,治疗指南推荐较好的,HCC,分期系统应同时考虑,2,肿瘤发展阶段,肝脏功能,患者健康状况,治疗对患者的影响,目前已经制定了多种分期系统,1.Llovet JM,et al.J Gastroenterol 2005;40:225352.Marrero JA,et al.Hepatology 2005;41:70716,常见,HCC,分期系统,:,概述,分期系统,瘤体数量,肿瘤大小,侵袭血管,组织学分级,肝脏功能*,肿瘤转移,肿瘤症状,TNM,1,Okuda,2,JISS,3,CLIP,4,BCLC,5,CUPI,6,1.AJCC Cancer Staging Manual 6th Edition.2002;,2.Schafer DF,Sorrell MF.Lancet 1999;353:12537;,3.Makuuchi M,Kokudo N.World J Gastroenterol 2006;12:8289;,4.CLIP.Hepatology 1998;28:7515;,5.Llovet JM,et al.Semin Liver Dis 1999;19:32938;6.Leung T,et al.Cancer 2002;94:1760,9,TNM=,肿瘤,-,区域淋巴结,-,转移,tumornodemetastases;JISS=,日本综合分期系统,Japanese Integrated Staging System;CLIP=,意大利肝癌评分系统,Cancer of the Liver Italian Program;,BCLC=,巴塞罗那临床分期,;CUPI=,香港中文大学预后指数,Chinese University Prognostic Index,巴塞罗那临床肝癌分期与治疗策略(,BCLC),极早期,(0),早期,(A),PS 0,中期,(B),PS 0,晚期,(C),PS 1-2,终末期,(D),肝移植,化疗栓塞,新药治疗,手术切除,PEI/RF,系统治疗,治愈性疗法,(30%),随机对照试验,(50%),门脉转移,N1,M1,伴随疾病,有,无,3,个瘤体,3cm,上升,正常,单个,HCC,70%的患者在5年内出现复发,辅助疗法尚未被证实,早期,HCC,的治疗,:,肝脏移植,作者,年份,n,1,年生存率,(%),5,年生存率,(%),Mazzaferro et al,1996,48,84,74,Bismuth et al,1999,45,82,74,Llovet et al,1999,87,84,69,Jonas et al,2001,120,90,71,Llovet JM,et al.J Gastroenterol 2005;40:22535,肝脏移植,:,回顾性研究中患者的生存率,肝移植的局限性,肝源不足,适于年轻且无其他重大疾病的患者,适用于不能接受外科手术切除的患者（如肝硬化）,移植后排斥反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题,早期HCC治疗：经皮消融,用于不适合手术的早期患者,化学或加热消融使肿瘤细胞坏死,PEI,（,经皮无水酒精注射）被广泛应用,对于,Child,Pugh A,且单一病灶,3cm,的患者疗效最好（,5,年生存率达,40,50,）,射频消融（,RFA,）：,对于病灶,2cm,的患者，其疾病控,制率和生存率比,PEI,更好，不过并发症较多,Llovet JM,et al.J Gastroenterol 2005;40:22535,Bruix J,Hepatology 2005;42:1208-36,晚期HCC治疗：动脉栓塞/化疗栓塞,Adapted from,Llovet JM,et al.,Lancet 2003;362:1907,17Copyright 2003,reproduced with permission from Elsevier,试验患者人数,随机效应模型的优势比,(95%,置信区间,),Lin et al,1998,63,GETCH,199596,Bruix et al,199880,Pelletier et al,199873,Lo et al,200279,Llovet et al,2002112,总计,503,异质性,p=0.14,0.010.10.51210100,有利于治疗组有利于对照组,p=0.017,meta,分析显示,TACE,治疗总体显示生存获益,1,介入治疗的现状：局限性,仅适用于不能切除的非转移性HCC患者,大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗,不适宜肝功能失代偿者,可伴严重并发症,TACE后复发及转移率较高,栓塞不全、侧支循环建立,TACE后VEGF上调、新生血管增生,1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：563568,2.Sergio A,et al.Am J Gastroenterol 2007;23:563-568,抗血管生成药物可能,减少介入后的复发和转移率,晚期,HCC,的治疗,:,全身单药化疗,作者,年份,试验类型,治疗药物,n,PR,(%),CR,(%),生存期,Sciarrino et al,1985,回顾性试验,阿霉素,109,9,1,1,年,13%,Tan et al,1986,II,期试验,表柔比星,13,23,0,2.75个月,Hochster et al,1985,II,期试验,表柔比星,18,17,0,ND,Pohl et al,2001,回顾性试验,表柔比星,44,7,2,16.2,个月*,Yin et al,2005,II,期试验,氟尿嘧啶,26,15,0,6,个月,Okada et al,1993,II,期试验,顺铂,28,15,0,ND,PR=,部分应答,;CR=,完全应答,晚期,HCC,的治疗,:,全身单药化疗,作者,年份,试验类型,治疗药物,n,PR(%),CR(%),生存期,P,值差异,Lai et al,1988,随机临床试验,阿霉素,Vs,60,N/A,N/A,10.6周,0.036,未进行治疗,46,N/A,N/A,7.5,周,Yeo et al,2005,III,期随机临床试验,阿霉素,vs,氟尿嘧啶,94,10.5,0,27.2周,0.83,94,20.9,0,34.8周,Choi et al,1998,随机临床试验,阿霉素,vs,20,6,17,14.4,周,ND,5-FU,甲氨喋呤,环磷酰胺,+,长春新碱,19,N/A,N/A,6.5,周,PIAF=,顺铂,阿霉素,5-,氟尿嘧啶,(5-FU),与干扰素,-,(IFN-,),晚期,HCC,的治疗,:,全身联合化疗,作者,年份,试验类型,治疗药物,n,PR,(%),CR(%),中位生存期,Morstyn et al,1983,II,期试验,阿霉素,+,链唑霉素,23,9,0,3,个月,Falkson et al,1999,II,期试验,阿霉素,+,氯苯吩嗪,28,0,0,7,周,Ikeda et al,2005,II,期试验,5-FU,盐酸米托蒽醌,+,顺铂,51,27,0,11.6,个月,Kim et al,2006,II,期试验,表柔比星,顺铂,优福定与甲酰四氢叶酸,53,17,0,24.6,周,Tanaka et al,2007,II,期试验,经碘化油乳化的表柔比星,20,5,0,12.4,个月,UFT=,尿嘧啶,内科治疗现状：问题,对化疗药物具有普遍耐药性,随机对照试验中，尚没有化疗方案显示出生存受益,大量的毒性反应限制了细胞毒性化疗方案的使用,最常用的试验药物是阿霉素,1.Lai cancer（1988）62：479,一项随机对照试验中，阿霉素治疗组,25%,的患者出现致死性并发症,1,迫切需要有效治疗晚期HCC的药物,HCC,的靶向治疗：分子病理学,肝癌形成中的多种机制,1,肝硬化后的组织损伤,1种或多种肿瘤基因或肿瘤抑制基因发生突变,细胞信号通路异常，包括,2,血管原性信号通路,Wnt/-catenin通路,PI3K/AKT/mTOR通路,Raf/MEK/ERK通路,这些信号通路提供了分子靶向治疗的理论依据,AKT=,蛋白激酶,B protein kinase BPI3K=,磷酸肌醇,3,激酶,phosphoinositide 3-kinase ERK=,细胞外信号调节激酶,extracellular signal-regulated kinaseMEK=,胞外促细胞分裂激酶,mitogen-extracellular kinasemTOR=哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白,mammalian target of rapamycin,1.Marotta F,et al.Clin Ther 2004;155:187,99,2.Avila MA,et al.Oncogene 2006;25:386684,HCC,发病机理中的多重分子信号通路,细胞膜,c-MYC,c-JUN,W,nt受体,BcL-XL,BAD,ERK1/2,MEK1/2,-catenin,GSK3,GBP,DSH,HBx,Akt,mTOR,Raf,PKC,NF-,B,Ras,NF-,B,PLC,SHC,GrB2,GEF,PI3K,PTEN,p53,存活,转录,/翻译,-catenin,HBx,RTK:FGFR EGFR IGF-IRc-MET,受体,Adapted from Avila MA,et al.Oncogene 2006;25:386684,细胞增殖与存活的信号通路,:Raf/MEK/ERK,细胞膜,c-MYC,c-JUN,Wnt受体,BcL-XL,BAD,ERK1/2,MEK1/2,-catenin,GSK3,GBP,DSH,Akt,mTOR,Raf,PKC,NF-,B,Ras,NF-,B,PLC,PI3K,PTEN,p53,存活 转录,/翻译,-catenin,1.Feitelson MA,et al.Surg Clin N Am 2004;84:339,54,2.Thorgeirsson S,Grisham JW.Nat Genet 2002;31:339,46,3.Wiesenauer CA,et al.J Am Coll Surg 2004;198:410,21,4.Hwang YH,et al.Hepatol Res 2004;29:113,21,RTK:FGFREGFRIGF-IRc-MET,受体,r,SHC,GrB2,GEF,HBx,x,x,x,x,作用部位埃罗替尼,吉非替尼拉帕替尼,RAD001,多吉美舒尼替尼,x,x,x,x,x,x,在,HCC,中,许多促血管生成因子过度分泌，包括：,血管内皮生长因子,(VEGF),血小板衍生生长因子,(PDGF),胎盘生长因子,转化生长因子,与,基本的成纤维细胞生长因子,(FGF),表皮生长因子,(EGF),肝细胞生长因子,血管生成素,白介素,(IL)-4,IL-8,HCC,与血管发生,Semela D,Dufour J-F.J Hepatol 2004;41:864,80,HCC治疗中的分子靶向药物:概述,资料来源,:Trial Trove,ClinicalTrials.gov(NCI),Evaluate Pharma,IMS Knowledge Link,Espicom,IDdB3,BioPharm Insight,MedTrack,抗血管原性靶向作用,抗增殖靶向作用,药物名称,VEGF,VEGFR,PDGFR,EGFR,Raf,mTOR,贝伐单抗,BMS-582664,西地尼布,埃罗替尼,吉非替尼,拉帕替尼,RAD001,多吉美,舒尼替尼,沙立度胺,TSU-68,新型分子靶向药物治疗HCC的进展,酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物,-,索拉非尼,RAF,抑制剂,/VEGF,抑制剂,(TKI),III-,阳性,-,西奥骨化醇,维生素,D,样抗增生,III-,阴性,-埃罗替尼/吉非替尼,EGFR,抑制剂,(TKI),III-,设计,-,西妥昔单抗,EGFR,抑制剂,(Ab),II-,进行中,-拉帕替尼,EGFR/Her2,抑制剂,(TKI),II-,进行中,抗血管生成药,-贝伐单抗,VEGF,抑制剂,(Ab),II-,进行中,-沙利度胺,抗血管生成,III,-,进行中,其他分子靶向治疗,-硼替佐米,蛋白酶体抑制剂,II-,进行中,-,诺拉曲塞,胸苷酸合酶,III-,阴性,-T138067,微管素抑制剂,III-,阴性,治疗药物 作用机制,研究期,结论,HCC,为高流行性疾病，大多数患者为晚期,手术治疗和消融技术对早期,HCC,疗效显著,TACE,适用于部分中晚期患者，但需控制复发转移提高疗效。,化疗有效率低、毒副作用大，目前尚无生存获益。,HCC,信号传导路径的异常是靶向治疗的强大理论基础,靶向治疗在,HCC,中的应用正在积极研究中,Sorafenib,多激酶抑制剂，在临床研发上处于领先阶段,原发性肝细胞癌诊疗前景,1.Bruix J and Sherman M.Hepatology 2005;42:120836;2.Ryder SD.Gut 2003;52(S3):1,8,3.,Bruix J,et al.,J Hepatol 2001;35:42130;4.Giovannini M,et al.Br J Cancer 2001;84(Suppl.2):747;5.Makuuchi M 6.www.NCCN.org,HCC需要多学科、多部门综合治疗提高患者生存时间及生存质量,谢谢大家！,