右旋佐匹克隆.ppt

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min,(2),睡眠维持障碍,:,夜间觉醒次数,2,次或凌晨早醒,(3),睡眠质量下降,:,睡眠浅、多梦,(4),总睡眠时间缩短,:,通常少于,6 h,(5),日间残留效应,(diurnal residual effects):,次晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等,失眠的分类,根据病程分类：,急性失眠,：病程小于4周；,亚急性失眠,：病程大于4周小于6月；,慢性失眠,：病程大于6月。,依据严重程度分类：,轻度失眠：,偶尔发生，对,生活质量影响小；,中度失眠：,每晚发生，中度影响生活质量，伴有一定的症状（易激惹、焦虑、疲乏等）；,重度失眠：,每晚发生，中度或严重影响生活质量，临床症状表现突出（易激惹、焦虑、疲乏等）。,12,失眠的原因,Physiological causes,生理性原因,Physical causes,躯体性原因,Psychological causes,心理性原因,Pharmacological causes,药物性原因,Psychiatric causes,精神性原因,失眠导致各种事故的发生率增加,1979,年,3,月,28,日，美国宾州,Harrisburg,三哩岛核电站第,2,号反应堆损坏，少量核能外泄。,事故原因：,与失眠有关。,1986,年,1,月,28,日美国佛州,Canaveral,角挑战者航天飞机坠毁。,事故原因：,基地工作人员严重的睡眠剥夺。,1986,年,4,月乌克兰基辅市切尔诺贝利（,Chernobyl,）核电站第,4,号反应堆毁坏，,5%,核能外泄。,事故原因：,工作人员睡眠不足。,失眠导致各种事故的发生率增加,共病性失眠占,80-90%,原发性失眠,15%,精神疾病,50%,其它疾病,药物等,25%,其它睡眠相关疾病,10%,各种失眠的发生比率,National Institutes of Health State of the Science Conference Statement.,Sleep,.2005;28:1049-1057.,Alzheimers,病,Parkinsons,病,精神疾病,脑卒中,关节炎,前列腺疾病,心脏病,反流性疾病,消化性溃疡,呼吸疾病,高血压,睡眠呼吸暂停,不安腿综合征,REM,行为异常,肾脏病,糖尿病,免疫性疾病,伴随失眠的疾病,夜尿症,1.Holbrook AM et al.,Can Med Assoc J.,2000;162:216-220;2.Lippmann S et al.,South Med J.,2001;94:866-873;3.Fry JM.In:Rowland LP,ed.,Merritts Neurology.,10th ed.2000:839-846.,4.Katz DA,McHorney CA.,Arch Intern Med.,1998;158:1099-1107.,睡眠状况对身心健康的冲击,严重的睡眠剥夺可能导致,:,高血压,交感神经系统活化,血糖控制受影响,增加感染发炎机率,导致脑功能变化,18,睡眠障碍的危害,女性，,n=636095,男性，,n=480841,Mortality Hazard Ratio,睡眠时间（小时）,Kripke Df et al Arch Gen Psychiatry.2002;58:131-136,2025/9/22 周一,PSG,检查,2025/9/22 周一,PSG,监测指标,脑电图,眼球运动,心电图,口鼻气流,鼾声,血氧饱和度,胸腹呼吸运动,肢体运动,体位,失眠结构变化,REM,睡眠,REM,睡眠,睡眠小时数,睡眠小时数,正常人,失眠患者,觉醒,睡眠阶段,睡眠阶段,觉醒,22,失眠的治疗目标,缓解症状（缩短睡眠潜伏期，减少夜间觉醒次数，延长总睡眠时间）,保持正常睡眠结构,提高患者的生活质量,23,失眠的治疗策略,药物治疗,睡眠卫生教育,物理治疗,心理治疗,24,药物治疗原则,长期、顽固性失眠应在专科医生指导下用药。,目前常用苯二氮卓类和非苯二氮卓类催眠药物。,美国睡眠障碍联合会曾推荐非苯二氮类催眠药物可作为原发性失眠的首选药物,“按需用药”和“间断性用药”原则,即根据患者白天的工作情况和夜间的睡眠需求,“,按需使用”短半衰期镇静催眠类药物,强调症状稳定后不主张每天使用,而改为间断性或非连续性使用,但目前尚无成熟的间断治疗模式,The ideal hypnotic drug,2010.9,吸收快,快速诱导睡眠,睡眠结构正常,无残留效应,药物选择性强,过量安全,无失眠反跳,无依赖,无耐受,无共济失调,无药物,/,酒精,相互作用,无记忆受损,无呼吸抑制,日间工作正常,Journal of Psychopharmacology 2010.9,理想的安眠药,26,药物治疗,镇静催眠药的发展史经历了,4,个阶段,1850-1900,年：溴化物、水合氯醛,1900-1960,年：巴比妥类,1960-1980,年：苯二氮卓类,1980-2009,年：高选择性作用于苯二氮卓受体亚型（,BZ1,受体）的药物,巴比妥类：,在20世纪初使用。主要特征包括：,有效，但不诱导生理性睡眠；,产生耐受性和依赖性；,过量时有严重不良反应甚至致死，使用酒精后尤甚；,目前不用。,苯二氮卓类：,在20世纪60年代开始使用。,苯二氮卓类与,GABA-BZ,受体亚型结合时无选择性，故除了催眠作用外，苯二氮卓类还有抗焦虑、肌松、及抗惊厥作用。,苯二氮卓类,苯二氮卓类,主要特征有：,延长总体睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，但改变睡眠结构；,这类药物各自的药代动力学差异很大,吸收率,半衰期,作用时间长短,2025/9/22 周一,常用苯二氮卓类药物,药名,英文药名,半衰期,(h),常用剂量,(mg/d),地西泮,diazepam,20,-,50,5,-,15,劳拉西泮,lorazepam,10,-,20,1,-,6,阿普唑仑,alprazolam,12,-,19,0.8,-,2.4,奥沙西泮,oxazepam,5,-,10,30,-,90,氯硝西泮,clonazepam,20,-,40,2,-,8,艾司唑仑,estazolam,10,-,24,2,-,6,硝西泮,nitrazepam,20,-,31,5,-,10,氟西泮,flurazepam,47,-,100,15,-,30,咪达唑仑,midaz,olam,1.5,-,2.5,7.5,-,15,1,、认知,-,记忆功能损害,可能直接与药物和,GABA-BZ,受体的亲和性有关。如三唑仑增加了受体的亲和性，也极大地增加了诱导健忘症的可能性。顺行性遗忘，或给药后无法存储新的记忆也可能部分由于药物的镇静作用所致。意识混乱可发生于老年患者,2,、复发,苯二氮卓类药物停药后通常会导致失眠再发,不良反应,3,、反弹性失眠,停药后的主观和客观睡眠（与治疗前的基线水平相比）及白天表现的恶化可持续几天，以短效和中效药易于发生。睡眠的恶化期可旷日持久。尽管反弹性失眠可由苯二氮卓类药物短期治疗发展而来，但主要还是由长期治疗所致。可通过间断性使用催眠药和逐渐减量使反弹性失眠达到最小化,4,、,突然撤药时的戒断症状,长期使用苯二氮卓类，突然撤药可增加焦虑、易激惹、坐立不安、发抖的风险,不良反应,5,、,药物依赖的风险,这些药物的依赖性风险通常较低。失眠患者通常不会自我增加给药的频度和剂量。然而，药物依赖性可发生在长期使用尤其是先前有相似或相关药物依赖史的患者,6,、,耐受性的发生,患者对这些药通常会迅速发生耐受性。经过几周的使用，患者的睡眠持续时间和睡眠质量会开始恶化，可能返回到基线水平。长期使用，需要逐渐加量才可达到相似的疗效,不良反应,7,、药物过量,苯二氮卓类药物过量相对比较安全。单独服用过量的苯二氮卓类药物的致死性较低，但是若同时服用如酒和其他,CNS,抑制剂则风险增加,8,、安全问题,长期使用苯二氮卓类药物可增加车祸的风险。使用这些药物的患者在开车或者从事要求警觉性高的工作时必须谨慎,不良反应,9,、精神运动损害,精神运动损害的持续时间（如错误增加、反应时间减慢）与药物剂量和半衰期有关,10,、呼吸抑制,抑制和阻塞性睡眠呼吸暂停恶化,11,、跌倒增加,老年患者的跌倒的频率可能增加,不良反应,非苯二氮卓类药物,选择性作用于,-氨基丁酸/苯二氮卓复合物上的,1,受体,1,受体：催眠作用,2,受体：肌肉松弛、抗焦虑、抗惊厥作用,3,受体：作用至今不明，估计与肌肉松弛作用相关,Z-,药,:,仅,作用于,BZ1,亚型，对,BZ2,亚型亲和力很低,苯二氮卓类：,作用,BZ1.BZ2,，,增,强中枢各个水平,GABA,能的抑制作用，,非苯二氮卓类作用机制,BZ1,作用：与睡眠、觉醒、镇静有关,BZ2,作用：,与记忆、感觉、运动、认知有关,苯二氮卓类,作用机制,非选择增强中枢,-,氨基丁酸,(GABA),的抑制性作用,Cl,-,Cl,-,通道,GABA,A,受体,-Cl,-,通道复合物,示意图,BZ +BZ1,2,受体（结合）,GABA,A,受体易化（结合）,Cl,-,通道开放（频率增加，,Cl,-,内流）,神经细胞膜超极化，使兴奋性下降,（中枢抑制性突触传递加强）,产品介绍,40,通用名称：右佐匹克隆片,商品名称：,文飞,英文名称：,Eszopiclone Tablets,曾用名：,Dexzopiclone Tablets,41,小鼠体外受体结合实验表明，消旋佐匹克隆对于苯二氮卓受体具有立体选择性。,右佐匹克隆对苯二氮卓受体的亲和力为左旋佐匹克隆的,50,倍,。,文飞与佐匹克隆比较（一）,42,对大鼠进行实验评价佐匹克隆及其衍生物的抗焦虑作用,消旋佐匹克隆抗焦虑作用的剂量与产生行为损伤的剂量相近。,右佐匹克隆,5mg/Kg,即可产生抗焦虑作用，而,10mg/Kg,才影响,大鼠的运动协调能力。,可见，服用右佐匹克隆可在产生抗焦虑作用的同时不影响运动协调能力。,文飞与佐匹克隆比较（二）,43,大鼠服用消旋佐匹克隆及右佐匹克隆比较其急性毒性，结果表明右佐匹克隆的毒性显著低于消旋佐匹克隆。,与此一致的是，我们委托军事医学科学院毒物药物研究所进行的消旋佐匹克隆与右佐匹克隆急毒比较实验结果显示：,小鼠灌胃，消旋佐匹克隆毒性明显大于右佐匹克隆。,文飞与佐匹克隆比较（三）,44,2001,年天士力集团开始研发右佐匹克隆。,2003,年向国家食品药品监督管理局提出新药申请。,FDA,已于,2004,年,12,月批准了,Sepracor,公司开发的右佐匹克隆，其商品名为,LUNESTA,上市。,2007,年,12,月我公司获,SFDA,批准，成为国内,唯一,具右旋佐匹克隆新药证书企业，,新药证书为,化学药二类（,2007,版新标准一类新药）,。,研发历程,45,分子机构,化学名称：,(+)-6-(5-,氯吡啶,-2-,基,)-7-,（,4-,甲基哌嗪,-1-,基）羰氧基,5,，,6-,二氢吡咯,3,，,4-b,吡嗪,-5-,酮,分子式：,C17 H17 ClN6 O3,分子量：,388.81,环吡咯酮类镇静催眠药,46,右佐匹克隆国外临床研究,47,47,国内文献资料,48,48,国内文献资料,49,49,国内文献资料,Randomized,N=788,Placebo,N=195,Eszopiclone,N=593,Discontinued,85(43.4%),Discontinued,235(39.5%),Completed 6 months of treatment,N=111(56.6%),Completed 6 months of treatment,N=360(60.5%),Entered Open-Label Period,（,PBO-ESZ,）,N=111,Entered Open-Label Period,（,ESZ-ESZ,）,N=360,Discontinued,25(22.5%),Discontinued,64(17.8%),Completed 12 months of treatment,N=86,Completed 12 months of treatment,N=296,6,个月多中心、随机、双盲试验,6,个月开放试验,51,Sleep Latency,入睡时间,52,WASO,觉醒时间,53,Total Sleep Time,总睡眠时间,54,Sternberg,短期记忆搜索任务（,STM,）,受试者被要求记住一组随机的,2,，,4,，或者,6,个以,1.2,秒,/,字的速度依次显示的数字（词集设置）。在最后一个数字之后会响起一种听觉的信号，然后紧跟着出现一组,12,个单探针数字。受试者要通过两个鼠标按钮中的一个来准确及时地指出每一个探针数字是否包含或者不在以前的刺激设置中。探针数字的出现率由受试者的反应率来表示。用两组此类试验所检测的反应观测指标为平均正确反应时间（,sm,）。,STM,的特性对影响精神的复合物包括苯二氮卓类是敏感的（,Subhan,和,Hindmarch,，,1984,；,Hindmarch,等，,1991,）,。,55,数字符号替换测验（,DSST,）,给予受试者几排空白方格，上面随机标有数字（,1-9,），然后在,90,秒内把这些数字用一种印刷在一页纸顶端的无意义索引符号替代。测试的反应是正确替代的次数。,56,驾驶相关技能（刹车反应时间）,BRT,通过驾驶一种自动双控汽车行驶在一段环形,1.5km,道路上进行。在评估中，要求受试者保持,30,里,/,小时的巡游速度（大约为,50km/h,），汽车发动机罩上红灯来刺激汽车前方车轮上的制动灯。在研究期间制动灯随机地被点亮安装的，然后要求受试者通过踩刹车板尽可能快地来熄灭制动灯。刺激的显示和,BRT,的记录由电脑来控制，灯亮和制动之间的间隔计时精确到毫秒。每项测试包括反应时间的,25,项评估内容，并且计算出所有的平均值。,BRT,对精神类药物是非常敏感的，并且所提供的数据与实验室的精神运动性行为测量一致（,Hindmarch,等，,1983,）。,57,连续跟踪试验（,CTT,）,本项任务要求受试者用一个游标保持校中一个在视觉显示器屏上出现的移动目标（作为一种不规则的正玄波），同时要对周围随机出现的刺激做出反应。示踪反应是测量目标中心和像素中游标之间的平均差异，每秒钟进行,5,次。对周围刺激反应的平均反应时间测量精确到毫秒（,ms,）。已证实,CTT,对影响精神活动的药物非常敏感（,Subhan,等，,1986,；,Hindmarch,等，,2002,）。,58,短期记忆搜索任务,数字符号替换试验,安全性研究,59,刹车反应时间,连续跟踪试验,安全性研究,60,Tmax,大约,1h,T1/2,大约,6h,血浆蛋白结合率低，为,52%-59%.,健康成人连续服用本品不蓄积，在,1-6 mg,，分布与剂量呈线性关系。,61,本品应个体化给药。,成年人：入睡困难,2 mg,，,睡眠维持障碍,3 mg,老年患者：入睡困难,1 mg,。,睡眠维持障碍,2 mg,。,用法用量,62,对本品及其成分过敏者,失代偿的呼吸功能不全患者,重症肌无力患者,重症睡眠呼吸暂停综合症患者,禁忌,63,如,高脂肪饮食后立刻服用,右佐匹克隆有可能会引起药物吸收缓慢，导致右佐匹克隆对睡眠潜伏期的作用降低（见药代动力学）。,注意事项,64,1,、,与其他催眠药物一样，右佐匹克隆有中枢抑制作用。,由于快速起效，右佐匹克隆应仅在上床准备睡觉前服用或已经上床但睡眠困难时服用。,服用镇静,/,催眠药物有可能产生短期记忆损伤、幻觉、协调障碍、眩晕和头晕眼花。,注意事项,65,2,、,在服用该药物后及第二天，患者应小心从事包括需要完全警觉或行为协调等危险性的工作（例如，操作仪器或开车）,。,注意事项,66,1.,具,CNS,活性药物,右佐匹克隆不可与酒精同服。,帕罗西汀：每天合用,3 mg,右佐匹克隆及,2 mg,帕罗西汀，共,7,天，无药代动力学及药效间的相互作用。,劳拉西泮：合用,3 mg,右佐匹克隆及,2 mg,劳拉西泮无临床相关性的药效及药代动力学的影响。,奥氮平：合用,3 mg,右佐匹克隆及,10 mg,奥氮平使,DSST,评分降低。相互作用为药效的改变而非药代动力学的改变。,药物配伍,67,2.,抑制,CYP3A4,的药物（酮康唑）,与,400mg,酮康唑（一种,CYP3A4,的强抑制剂）合用,5,天可使右佐匹克隆,AUC,增加,2.2,倍。,Cmax,和,t1/2,分别增加,1.4,倍和,1.3,倍。,其他,CYP3A4,的强抑制剂可能产生相似的作用（例如：伊曲康唑、克拉霉素、奈法唑酮、竹桃霉素、利托那韦、奈非那韦）。,药物配伍,68,3.,诱导,CYP3A4,的药物（利福平）,与,CYP3A4,的强诱导剂利福平合用可使消旋佐匹克隆暴露率降低,80%,。右佐匹克隆可能产生相似的作用。,药物配伍,69,大剂量使用右佐匹克隆上市前临床试验是有限的。右佐匹克隆的临床试验中报道了一例使用,36 mg,超剂量右佐匹克隆的患者完全康复。,使用消旋佐匹克隆超剂量,340 mg,的患者也完全康复（相当于右佐匹克隆最大推荐剂量的,56,倍）。,药物过量,70,主要不良反应为,口苦,和,头晕,，,同时有可能出现与消旋体佐匹克隆相似的不良反应，,如瞌睡、乏力、恶心和呕吐、失眠等轻度的消化系统和中枢神经系统不良反应，一般持续时间短，症状轻微，不会影响受试者的生活和功能，可自行缓解，停药后症状即可消失,。,不良反应,3mg6,片,/,每板，每盒,1,板。,35,元,/,盒。,本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。,中间有划痕。,性状,规格及价格,暂定,24,个月,有效期,竞品比较,9,月,1,日国家食品药品监督管理局发布通知：根据不良反应评估结果，为控制药品使用风险，对部分镇定催眠药的说明书进行修订。,通知要求部分药品说明书在,【,不良反应,】,项增加以下内容：首次服用本品初期可能出现,过敏性休克,（严重过敏反应）和,血管性水肿,（严重面部浮肿）。服用本品可能引起睡眠综合症行为，包括,驾车梦游、梦游做饭和吃东西,等潜在危险行为。,此次通知中的催眠镇静药,包括酒石酸唑吡坦、盐酸氟西泮、三唑仑、艾司唑仑、异戊巴比妥钠。,连续,12,个月的临床研究证实：,最安全的镇静催眠药,30,分钟内快速诱导入睡,文飞（右佐匹克隆片）体内吸收迅速，血药浓度,1,小时达峰。,减少觉醒次数及时间、增加总睡眠时间，提高睡眠质量,文飞（右佐匹克隆片）有效维持血药浓度（半衰期,6,小时），减少觉醒时间及次数、增加总睡眠时间，作用全面。,后遗效应小，不影响次晨的工作与学习,刹车反应时间等数项研究显示服药,9.5-10.5,小时后，药物无残留作用。,不良反应少，长期服用耐受性、依赖性小,12,个月连续使用文飞（右佐匹克隆片）的临床研究显示其安全性高、不易产生耐受性及依赖性。,