神经系统发育.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016/2/21,#,第十二章,神经系统的发育,第一节,脊椎动物中枢神经系统的图式形成,第二节,神经系统的组织分化,第三节 神经连接的形成,第一节 脊椎动物中枢神经系统的图式形成,一、中枢神经系统前,-,后轴的形成,二、脊髓背,-,腹轴的图式形成,一、中枢神经系统前,-,后轴的图式形成,(,一,),中枢神经系统发育,(,二,),中枢神经系统前,-,后轴图式形成机制,(,一,),中枢神经系统发育,1,、,由外胚层发育而来，,外胚层,在,脊索,的诱导下形成,神经板,，由组织者产生的,BMP,抑制因子诱导产生，神经板卷折成,神经管,，神经管前端发育为,前脑、中脑和后脑,，后部神经管发育为,脊髓,。,2,、来源于神经胚的,3,个部分：,神经板、神经嵴,和,外胚层基板,。神经板形成中枢神经系统的主要结构，神经嵴和外胚层基板形成于神经板和外胚层的交界区域，参与周围神经系统,(,外周神经节、头部感觉器官等,),的形成。,3,、神经管形成的,2,种方式：,1),初级,神经管形成：神经板中央凹陷，两侧形成,神经褶,，神经褶在中轴背侧及前后封闭形成,神经管,，,大多数脊椎动物的神经管,形成属于此方式。,2),次级神经管形成：神经细胞先形成实心的细胞索，进而中空形成神经管,，,鱼类完全属于,此，而,两栖类、鸟类和哺乳类的尾部神经管,的形成属于此方式。,缺陷：无脑、脊髓裂、脑膨出等,上一页,结束放映,下一页,投射纤维,图,6,脑泡的发生和演变,图,8,人胎儿左,大脑半球,(,上,:,外侧面 下,:,内侧面,),6,周龄,9,周龄,(,二,),中枢神经系统前后轴图式形成机制,1,、脑和脊髓区域分界基因和因子,1),脑和脊髓的分化由,后部化因子,和,后部抑制因子,调节,后部神经结构形成：,后部化因子,(Wnt,、,FGF,、视黄酸,(RA),由,后,-,向前形成一个递减的浓度梯度,，调节后部神经结构的形成,脑区形成：前端,Wnt,信号被,spamann,组织者产生的抑制因子,(Dikkopf1,，,FrizB),所抑制,，脑部图式形成,2),前、中后,脑分界由,Pax6,与,Pax2,表达决定,3),中、后,脑分界由,Otx2,与,Gbx1,表达决定,4),后脑与脊髓,的分界由,hox,基因决定。图,12-1,组织者产生的抑制因子,Dikkopf1,，,FrizB,抑制,(,二,),中枢神经系统前后轴图式形成机制,2,、峡部组织者形成的分子机制,峡部位置和功能：峡部,(IsO),位于,中、后脑的交界处,，峡部组织,指导中后脑的形成,。,1),峡部位置确定因子：,由转录因子,Otx2,和,Gbx2,在神经板期表达,确定,2,),转录因子激活,：,头部中、内胚层信号,激活,Otx2,和,Gbx2,表达,3),Gbx2,转录因子调控,：,后部化因子,可能参与,Gbx2,的调控,4),pax2,和,En,的调控,：,头部,中胚层的,FGF4,因子,可能参与了,pax2,和,En,的调控,5),pax2,和,En,的表达：,随后转录因子,Engraild(En),和,Pax2,在,峡部前后表达,；,6),FGF8,的表达在峡部后脑一侧表达,：,En,和,Gbx2,可诱导,FGF8,的表达，,Otx2,则抑制,FGF8,的表达，所以,FGF8,只有在峡部后脑一侧表达；,7,),FGF8,诱导中脑表达,Wnt1,：,FGF8,进而诱导,中脑细胞表达,Wnt1,；,8),En,从峡部向前和向后分别形成浓度梯度,，确定中后脑的极性和脑部的进一步分化；,9),Wnt1,主要促进细胞分裂和维持,En,的表达,。,(,图,12-2,图,12-3),9,6,2,4,5,1-,峡部,2,3,4,5,6,6,8,7,后部化因子,9,2,2,6,(,二,),中枢神经系统前后轴图式形成机制,3,、后脑分节及图式形成的分子机制,(,图,12-4),1),菱脑节分节与命运：后脑由前,-,后分为,8,个菱脑节,，是,暂时结构,，,发育后期逐渐消失,，部分由后脑产生的结构仍然保持分节。,2),菱脑节分节的转录因子,(1),区域特化因子,转录因子,Krox20,在预定,3,和,5,菱脑节,中最早表达,转录因子,Kreisler,在预定,5-6,中菱脑节,表达,(2),菱脑节的建立,(,图,12-4),Ephrin,信号途径决定菱脑的特化,；,Ephrin,信号途径,受体,为,Eph,家族酪氨酸激酶,，其配体为,一类膜结合型配体,。其中,A,类配体通过糖磷脂酰肌醇连于细胞膜上，,B,类配体为跨膜蛋白。,ephrin-B2,、,ephrin-B3,主要在偶数菱脑节中表达；,EphA4,、,EphB2,、,EphB3,主要在奇数菱脑节中表达,，从而建立明确的节间界限。,奇数菱脑节中表达,偶数菱脑节中表达,3,，,5,菱脑节中表达,5-6,菱脑节中表达,(3),菱脑节的分化,(,图,12-5),Hox,基因使菱脑节分化,，小鼠的,hox,基因与果蝇的同源异形复合体同源。,小鼠共有,39,个,hox,基因,，分别位于不同染色体上的,4,个基因簇,中，每个基因簇中包括,9,11,个基因。,hox,基因沿胚胎前后轴,表达,区域、时间和对视黄酸的敏感度,与其在,染色体上的排列次序呈线性关系,：越,靠近,3,端的基因表达区域越靠前,，开始,表达越早,，对视黄酸诱导,越敏感,hox,基因第,1,4,同源组基因,在菱脑节,相互嵌套特异性表达,，,菱脑节,1,不表达,hox,基因,；,hox,基因中,4,13,基因在脊髓中表达并,决定脊髓的前后轴分化,。,hox,基因也参与了体节前后轴的图式形成。,二、脊髓背,-,腹轴的图式形成,(,一,),小鼠和鸡的脊髓神经元类型,脊髓背侧区域依次产生,6,种中间神经元,(dl1,dl6),，腹侧形成,运动神经元,和,4,种腹侧神经元,(V0,V3)(,图,12-6),(,二,),脊髓背腹轴的图式形成机制,1,、,BMP,和,Shh,调节脊髓背腹轴分化,1)BMP,在脊髓最背部的顶板及其上方的外胚层组织中表达，其活性沿背腹轴形成递减的浓度梯度，参与不同神经细胞的分化；,Shh(Sonic hedgehog),信号在脊髓腹侧的基板和下方的脊索中表达，其活性从腹侧,背侧形成递减的浓度梯度，参与脊髓腹侧神经元的特化；脊索分泌,chordin,和,Noggin,等,BMP,抑制因子调节神经管的图式形成；,Wnt,参与背部神经细胞的分化,(,图,12-6),顶板和外胚层分泌,BMP,底板和脊索分泌,shh,激活,抑制,抑制,激活,2),BMP,和,Shh,调节,脊髓区域划分,BMP,和,Shh,调节脊髓背,-,腹轴不同位置的基因表达，将脊髓划分为不同的区,(1),Shh,抑制背部特异性基因,(,Pax6,、,Pax7,、,Dbx1,、,Dbx2,、,Msx1,和,Irx3,),的,表达,，,而激活腹部特异性基因,(Nkx2.2,、,Nkx6.1,、,Nkx6.2,和,Oligo2),的表达,；,(2),BMP,则促进背部神经元特异性基因的表达，而抑制腹部特异性基因的表达,。,(,图,12-6),3),原神经基因促进细胞转化为神经,元,(1),原神经基因抑制其周围细胞分化为神经元,：原神经基因,编码,bHLH,转录因子,：即,Ngn,、,Mash,、,Math,家族因子,，其中,Ngn,在腹侧表达,、,Mash,、,Math,在背侧表达,（图,12-6,），作用机制如下：,原神经基因的作用机制：原神经基因通过,Notch,信号途径介导侧向,抑制,相邻细胞中原神经基因,，原神经基因激活,Notch,的配体,(Delta),，,配体与,Notch,受体结合,，,抑制相邻细胞中的原神经基因,。（图,12-7,）,激活神经元,分化相关基因,抑制神经胶质细胞,分化因子,激活依赖,周期蛋白激酶抑制因子,3),原神经基因促进细胞转化为神经元,(2),促进细胞分化为神经细胞,，抑制其发育为神经胶质细胞,原神经,基因激活,neuroD,、,math2,、,Ebf3,的神经元分化相关基因，促进其发育为神经元；而,抑制,BMP,和,CNTF,胶质细胞分化因子,，抑制其发育为神经胶质细胞。,（图,12-7,）,(3),调节细胞周期：,神经细胞分化时会退出细胞周期,，原神经基因会,抑制细胞分裂而促进其分化,，可能通过间接,激活依赖细胞周期蛋白激酶抑制因子,的表达来实现。,（图,12-7,）,第二节,神经系统的,组织分化,一、,神经管细胞的增殖,二、神经管细胞,的迁移,三、神经上皮的分化,四,、中枢神经系统的组织分化,一、神经管细胞的增殖,1,、神经细胞和神经胶质细胞,2,、神经管细胞的增殖,3,、神经管细胞的分裂方式与调控因子,1,、神经细胞和神经胶质细胞,神经细胞由,神经元,和,神经胶质细胞,组成，神经元是高度特化的细胞，具有,感受刺激,和,传导兴奋,的功能，是高等动物结构和功能的基本单位。人类有,1000,亿,个神经细胞，其中,大脑皮层,140,亿,，分为,感觉神经元、运动神经元,和,中间神经元,神经胶质细胞是神经组织中,另一大类细胞,，起,支持、保护、营养、修复和形成髓鞘,的功能。中枢神经系统有,星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和室管膜细胞,；周围神经系统包括,雪旺氏细胞和神经节卫星细胞,，神经胶质细胞,比神经元多,10-50,倍,。,2,、神经,管细胞的增殖,神经管,上皮由,假复层上皮,(,神经上皮,),构成，其内外侧面覆有,内外界膜,，细胞基底面附着于,管腔面,，神经细胞,的,增殖有一个在,神经管底壁内往返迁移的过程,，分为,分裂期,(M,期,),和,分裂间期,(G,1,、,S,、,G,2,)(,图,10-1),。,M,期：,M,期,细胞体接近管,腔,(,内壁,),处,，,顶部胞质突起脱离神经管外壁,，基底部胞质突起缩短。,G,1,期,：,M,期的,细胞,体,离开管腔向外移动,，从细胞体上伸出,突起附着于神经管的内外侧壁,。,S,期：当,细胞体移至接近神经管外侧壁,时为,S,期。,G,2,期：,细胞体,又从接近神经管外侧壁的位置移,向接近管腔内表面,时，为,G,2,期。,3,、神经管细胞的分裂方式与调控因子,1),神经细胞,早期,，,垂直分裂占优势,，分裂后产生的,2,个子细胞仍然保留在脑室层继续分裂增殖。,2),后期,，以,水平分裂为主,，,脑室远端的细胞开始向外迁移，失去分裂能力,，其余的子细胞则停留在脑室层继续分裂。,3),细胞命运由,某些转录因子的不对称分配决定,。,Notch-1,与,Numb,分别位于脑室层神经细胞的两极，当细胞,水平裂时,，,Notch1,被分配到需要迁移离去的子细胞,中，,Numb,则留在继续分裂的子细胞,中；,细胞垂直分裂时，,Notch-1,与,Numb,对称分配到,2,个子细胞中,，,Notch1,能激活某些基因表达，使细胞停止分裂,。,二、神经,管细胞的迁移,1,、外套层形成：,NC,不断分裂增殖，部分细胞迁移至神经上皮的外周，成为,成神经细胞,(neuroblast),。之后神经上皮又分化出,成神经胶质细胞,(glioblast),，也迁移至神经上皮的外周。并在神经上皮的外周由成神经细胞和,成,神经胶质细胞，构成一层新细胞层，为,外套层,(mantle zone,MZ),或,中间层,(intermediate zone,IZ),。,(,图,12-9,，,12-10),2,、室管膜层形成：此时原位的,神经上皮停止分化,，,变成,1,层立方形或矮柱状细胞,，称为室管膜层。,(,图,12-9,，,12-10),3,、边缘层形成：外套层的,成神经细胞,很快由圆形,长出突起,，并,伸出外套层外周形成一层新的边缘层,。,外套层中成神经细胞分化出,成,星形胶质细胞,和,成少突胶质细胞,，并有部分细胞进入边缘层。,4,、外套层中，含有细胞体，染色较深的，为,灰质,，而含有轴突和树突的边缘层不容易着色，为,白质,。,5,、迁移：,NC,沿,神经胶质,C,的形成的辐射,状,突起,(,为辐射纤维,),迁移。,大脑发育中约有,1/3,的成神经细胞水平迁移到皮层,。,当细胞迁移完成时，辐射纤维即缩回,。,(,图,12-10,，图,2),。,图,2,神经上皮的早期分化,三、神经上皮的,分化,1,、神经细胞,的,分化,2,、神经胶质细胞的分化,3,、神经细胞,的结构和分类,1,、神经细胞,的分化,1,),神经上皮,C,分化为,神经细胞和神经胶质细胞,。当,C,开始迁移时，,神经细胞,不再具有,分裂能力,，而,神经胶质细胞,则具有,终身的分裂能力,。,2),在外套层中，神经细胞和神经胶质细胞无形态差异，为,无极成神经细胞,。以后发出,2,突起，成为,双极成神经细胞,；之后双极成神经细胞朝向管腔的一侧的突起退化消失，成为,单极成神经细胞,；伸向边缘层的,1,个突起迅速增长，形成原始轴突，单极成神经细胞的内侧端又形成短突起，为原始树突，为,多级成神经细胞,。,图,12-11,神经上皮细胞的分化,图,12-11,神经上皮细胞的分化,2,、神经胶质细胞的分化,神经胶质细胞的分化晚于神经细胞。,分化出,成星形胶质细胞,和,成少突胶质细胞,，成星形胶质细胞分化为,原浆型和纤维型星形胶质细胞,，,成少突胶质细胞,分化为,少突胶质细胞,(,图,12-11),图,12-11,神经上皮细胞的分化,四、中枢神经系统,的组织分化,1,、神经管的总体分化,2,、,大脑皮层,的组织分化,3,、,小脑皮层的组织分化,4,、,非层状结构中的组织发生,1,、神经管的总体分化,1),整体分化情况,(1),整体水平：神经管头段形成,脑,，尾段形成,脊髓,，神经管的管腔将形成,脑室,及,脊髓中央管,。,(2),组织水平：神经管壁的细胞群以各种不同方式迁移和重排形成脑和脊髓的不同功能区,(3),细胞水平：神经上皮细胞分化为各类,神经元,和,神经胶质细胞,2),脊髓和延髓，保留了神经管的,室管膜层,、,外套层,和,边缘层,结构，,脊髓灰质,(,外套层,),发育为被,白质,(,边缘层,),包裹的蝴蝶状。,室管膜层,形成立方形的,室管膜上皮细胞,，包在中央管的周围。界沟出现：沿脊髓两侧中线,各出现,1,条纵沟,，为界沟，将脊髓分成,背腹两部分,。背部接受从感觉神经元的传入冲动，腹部涉及产生各种运动神经元,图,5,脑的概况和脑干的位置,脑分为：延髓、,脑桥、,中脑、,小脑、,间脑、,端脑六部分。脑干位于颅后窝，在斜坡之上。,图,7,脑冠状切面,图,8-2,大脑皮质的,6,层结构,1,银染法示神经,元的形态,2,尼氏染色示,6,层,结构,3,髓鞘染色示神,经纤维的分布,图,8-4,大脑皮质锥体细胞光镜图,(,镀银染色,),图,8-3,大脑皮质光镜图,图,8,脊髓及其断面图,图,脑各部的分化（间脑和端脑）,第,7,周 第,10,周,图,脑各部的分化（中脑和末脑）,中 脑,末 脑,2,、大脑皮层,的组织分化,1,),原皮层、旧皮层和新皮层的形成,：根据出现的早晚，,海马和齿状回,最早出现，为,原皮层,，随后，,纹状体外侧,，大量成神经细胞聚集并分化，形成,梨状皮质，为旧皮质,，之后不久神经上皮分裂增殖，分批分期的,迁移至表层并分化为神经细胞,，形成,新皮层,。,2),大脑的组织分化,：神经上皮分化为,室层、外套层和边缘层,后，外套层中的一些,C,向外迁移形成,中间层,，中间层的,外层,(,由,最早迁移来,C,构成,),形成,皮层板,，发育为,新皮质,：,分子层,I,、,外颗粒层,II,、锥体细胞层,III,、内颗粒层,IV,、节细胞层,V,和多形细胞层,VI,。,外套层,的一些细胞迁移到,外套层与脑室层之间,，形成,脑室下层,。室层和脑室下层分别则,发育为,室管膜层和亚室管膜层,，,边缘层,参与形成,分子层,。,(,图,10-7),。,3),大脑皮层,形成中的内外组装模式：除分子层由最早迁移达皮层板的,C,形成外，其余,5,层与迁移早晚相反，由早,晚分别形成,VIII,层,(,图,10-9,，图,12-12),。,3,、小脑皮层,的组织分化,1),小脑的发生：,小脑起源于后脑,翼板背侧部,的,菱唇,，左右两菱唇在中线融合形成,小脑板,，为小脑的始基。第,12,周，小脑板向外侧膨大，形成,小脑半球,，板的中部变细形成小脑板,蚓部,。之后有一条横裂从小脑蚓部分出,小结,，从小脑半球分出,绒球,，,绒球和小结,组成原小脑，与前庭系统的联系。,2),小脑组织的发生,小脑板起初由,脑室层、外套层和边缘层,组成。神经上皮增殖并通过外套层迁移到小脑板的外表面，形成,了外颗粒层,，细胞增殖形成小脑叶片。,6,月后，外颗粒层分化，,部分细胞内迁分化,为颗粒细胞，位居颗粒细胞的深面，构成,内颗粒层,。,套层的外侧细胞,分化,蒲肯野氏细胞和高尔基细胞,，为,蒲肯野氏细胞层,；,内侧的成神经细胞则聚集成团,，分化为,小脑白质中的核团,，如齿状核等。,外颗粒层因大量细胞迁出而变薄，留下的细胞发育为星形细胞和蓝状细胞，形成,小脑的分子层,颗粒层：原来的,内颗粒层发育为颗粒层,最终，小脑皮质分化为,分子层、蒲肯野氏细胞层和颗粒层,(10-7,，,10-10),。,图,小脑的发生,4,、非,层状,结构,(,核团,),中,的组织发生,成神经细胞在脑室较深的层中，形成核团，每个核团都是一个功能单位。,核团的形成呈现由外,-,向内的细胞装配模式，称为包裹模式。,第三节 神经连接的形成,一、神经突起的发育,二、轴突生长的导向,三、突触形成,一、神经突起的发育,1,、轴突和树突的形成,2,、,生长锥,1,、轴突和树突的形成,轴突和树突在细胞体上的,生长位点,和,生长方向,以及,突起的数目,均,由,细胞,所,固有的因子决定,，可能与,细胞骨架,和,有丝分裂有,关,。,2,、生长锥,(growthcone),1,),生长锥,(growthcone),定义：生长锥指神经元的,轴突与树突的生长末端,，是,一种,高度,能动的细胞结构的特化形式,。,2),组成：主要由,3,部分,组成，,(1),中心部,：含有丰富的,微管、线粒体和囊泡,，囊泡可能为新合成的膜。,(2),板状伪足,：生长锥,前沿由薄层平板膜构成,，为板状伪足，可能有节奏的起伏运动并形成生长锥的特征性皱褶。,(3),丝状伪足,：从板状伪足伸出一些细长的丝状伪足，,丝状伪足为,感觉结构,，膜上含有诱导信号分子,受体，伪足的,细胞骨架为微丝,，,通过,探索其周围有利环境而生长,，因此轴突,伸长。,(,图,12-14),。,二、轴突生长的导向,1,、向触性,2,、基质粘连性,3,、向电信,4,、向化性,5,、生长路线标记,6,、多重引导的线索,二,、轴突生长,的导向,(,一,),轴突生长的导向类型,1,、,向触性,：轴突,沿一定表面结构生长,称之为向触性,(stereotropism),。,例如轴突沿室管膜神经胶质细胞表面穿过神经上皮产生的基质生长。,2,、,基质的粘连性,：轴突沿着,粘连性较高的基质区域生长,。如中枢神经的纤维束的形成。,3,、,向电性,：轴突,向电场存在的区域生长,。,4,、,向化性,：轴突,向靶细胞释放的化学物质的高浓度区,生长。如,NGF,引导生长锥向靶,C,分泌的,NGF,高浓度区生长，,NGF,与生长锥的受体结合经一系列的信号转导到达核周质，使轴突到达靶细胞并存活下来,(,图,10-27),。,二、轴突生长,的,导向,5,、生长路线的标记物：轴突沿,生长路线上存在的化学标记物生长,。如运动和感觉神经元沿生长路线上的,NGF,和,CAMs,标记物分别进行近距离和远距离,生长,(,图,),。,6,、多重引导的线索：轴突生长受,许多综合因子的相互作用，最终到达靶区,。例如，脊神经的生长中，从几个体节产生的运动神经元从脊髓生出时就混在一起，形成脊神经，在到达一个神经丛后沿不同路线分道扬镳，到达单个的肌肉上。,(,二,),轴突生长导向作用的因子,目前有,4,类因子：,Semaphorin,、,Netrin,、,Slit,和,Ehprin(,图,12-16),1,、,Semaphorin,：包括,20,多个成员,，包括,分泌型蛋白、膜蛋白或,GPI,锚定蛋白,，共同特征含有,500,个氨基酸的胞外结构域，为,Sema,结构域,。分为,8,个亚家族,，脊椎动物有,3-7,型。其中,3,型是,分泌型蛋白,，包括,7,个成员,(Sema3A-3G),作用：排斥作用,3,型受体包括,Neuroplin,和,Plexin,，均为单跨膜蛋白，,可形成复合物，共同介导,Semaphorin,的信号,。其中,Plexin,与,Semaphorin,形成复合物诱导下游信号的传递（图,12-16,）。,(,二,),轴突生长导向作用的因子,2,、,Netrin,：分泌型小蛋白，具有,诱发排斥或吸引轴突导向功能,。,Netrin,具有,DCC,和,UNC-5,两类受体,，分别为,吸引和排斥诱导,。,3,、,Slit,：分泌型,排斥性导向因子,，其,受体为,Roundabout(Robo),、,Slit/Robo,主要,抑制纵向生长的轴突穿越中线,。,4,、,Ehprin,：,Ehprin/Eph,信号发挥导向作用,机制：通过影响,Rho,家族小,GTPase,的活性,，结合,GTP,时有活性，调节,细胞骨架特别是肌动蛋白的聚合与解聚中具有重,要作用。,三、突触形成,1,、突触结构组成,化学性突触：,突触前成分,、,突触间隙和突触后成分,，其中突触前膜和突触后膜分别属于突触前后成分。突触前成分内有,突触小泡,，小泡内含有,神经递质,，突触后成分中有,受体,2,、突触形成基本过程与机制,(1),生长锥,与适宜的靶细胞接触，片状伪足和丝状伪足消失,；,(2),神经递质释放增加,：小泡从中心区进入轴突尖端；,(3),突触前膜与靶细胞粘附增加,：轴突尖与靶细胞接触点变成完全羽化的突触，突触间隙聚集物质，突触后膜加厚，形成突触致密区；,(4),其它竞争突触被压抑,；,(5),受体在突触后膜堆积,；,2,、突触形成基本过程与机制,(6,),新受体在突触后膜形成并插入,，例如运动神经元轴突终末会分泌,Agrin,，,Agrin,与,肌细胞膜上多种受体结合,，受体包括肌肉,特异性激酶,(MuSK),和,低密度脂蛋白相关受体,(Lrp4),；其中,MuSK,会激活包括,Rapsyn,等一系列下游事件,，,促进,AchR,与,Rapsyn,结合,，进而促进其与细胞骨架的结合，同时激活,GTPase,，促进后膜的,AchR,转运与聚集,；,(7),接头外受体消除。,