《病理生理学》缺血-再灌注损伤.ppt

点击编辑一级标题,二级标题,点击编辑标题,病理生理学,心脏介入手术,经皮冠状动脉腔内,成形术（PTCA）,放置支架,PTCA,结合,支架,治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高,冠脉支架置入前后,1967,年，,Bulkley,和,Hutchins,发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。,1 2 3 4h,损伤程,度加重,单纯缺血,缺血再灌,实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，,有可能造成更严重的心肌损伤,第一节 IRI原因和影响因素,原因,引起血流重新恢复的因素,影响因素,1.缺血时间,2.侧支循环,3.对氧的需求程度,4.再灌注条件,第二节 IRI的发生机制,缺血期：,ATP合成减少,嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多,再灌期：,恢复供氧产生自由基,Ca,2+,超载,炎症反应,一、自由基产生增多及其损害作用,自由基,指外层轨道上有未配对电子的原子、原,子团或分子的总称。化学性质非常活,泼，极易与其生成部位的其它物质发生连,锁反应。,氧自由基,O,2,线粒体,9899%,ATP,12%,NADPH氧化酶,黄嘌呤氧化酶,P450细胞色素单加氧酶,超氧阴离子 O,2,-,羟自由基 OH,单线态氧,1,O,2,SOD,H,2,O,2,谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）,髓过氧化物酶（MPO）,清除,一氧化氮和脂性自由基,精氨酸,NOS,NO,氧自由基,过氧亚硝酸根,ONOO,-,多聚不饱和脂肪酸,氧自由基,烷氧自由基 LO,烷过氧自由基 LOO,活性氧：化学性质活泼的含氧物质。,IRI诱导自由基产生机制,XO,作用,中性粒细胞,线粒体,儿茶酚胺增,加和氧化,自由基清除,能力降低,IRI诱导自由基产生机制,XO,作用,中性粒细胞 呼吸爆发和氧爆发，产生自由基,线粒体,儿茶酚胺增加和氧化,自由基清除能力降低,IRI诱导自由基产生机制,XO,作用,中性粒细胞,线粒体 钙沉积引起功能损伤，细胞色素,氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多,儿茶酚胺增加和氧化,自由基清除能力降低,IRI诱导自由基产生机制,XO,作用,中性粒细胞,线粒体,儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基,自由基清除能力降低,IRI诱导自由基产生机制,XO,作用,中性粒细胞,线粒体,自由基清除能力降低,VitE、A、C,GSH-PX,CAT,SOD,自由基的损伤作用,1.膜脂质过氧化增强,自由基的损伤作用,2.蛋白功能异常,抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变,3.破坏核酸及染色体,OH毒性作用，碱基羟化、DNA断裂,二、钙超载,钙超载,是指Ca,2+,在细胞内大量聚集，引,起细胞受损，组织器官功能障碍。,Na,+,-Ca,2+,载体,Ca,2+,B Pr,线粒体,肌浆网,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,泵,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,e：10,-3,M,Ca,2+,i：10,-7,M,VOC,ROC,细胞内Ca,2+,的稳态调节,IRI引起钙超载的机制,1 Na,+,/Ca,2+,交换异常,胞内高Na,+,的影响,3Na,+,/Ca,2+,Na,+,Na,+,/H,+,胞内高H,+,的影响,IRI引起钙超载的机制,1,Na,+,/Ca,2+,交换异常,蛋白激酶C（PKC）活化的影响,PIP,2,PKC,Gq,IP,3,DAG,PLC,NE,1受体,Ca,2,Ca,2,H,+,Na,+,3Na,+,Ca,2+,2 生物膜损伤,细胞膜通透性增加,线粒体和肌浆网膜损伤,IRI引起钙超载的机制,钙超载引起再灌注损伤的机制,促进氧自由基生成,加重酸中毒,破坏细胞（器）膜,线粒体功能障碍,激活多种酶,钙超载引起再灌注损伤的机制,线粒体,肌浆网,损伤刺激,肌浆Ca,2+,ATP酶,ATP,磷脂酶,磷脂分解,蛋白酶,膜和骨架蛋白破坏,核酶,染色体 损伤,三、白细胞的作用,局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。,细胞损伤,中性粒细胞介导的再灌注损伤,微血管损伤,微血管内血液流变学改变,微血管口径改变,微血管通透性增加,再灌注,损伤,IRI的主要发病机制,再灌注,中性粒细胞,无复流,致炎因子,氧自由基,钙超载,细胞损伤,缺血,O,2,Ca,2+,细胞坏死,缺血损伤恢复,第三节 IRI时机体的功能及代谢变化,一、IRI对心功能的影响,再灌注性,心律失常,心肌动作电位时程不均一,心肌动作电位后延迟后除极的形成,心肌电生理特性改变,纤颤阈降低,NO减少,心功能,变化,心肌舒缩,功能降低,心肌顿抑,钙超载,自由基爆发性生成,心肌代谢变化,ATP含量降低,ATP合成的前体物质不足,缺血心肌对氧利用障碍,细胞膜破坏,肌原纤维结构破坏,线粒体损伤,心肌超微,结构变化,IRI对心功能的影响,1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。,有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的,脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。,二、脑IRI损伤的变化,脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征,脑IRI损伤的变化,脑能量代谢变化,脑IRI损伤的变化,脑氨基酸代谢变化,脑组织学变化,兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸）,抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）,脑水肿,脑细胞坏死,三、小肠的IRI,粘膜损伤为主要特征:,上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡,1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤,黄嘌呤酶活性高,缺血时产生大量自由基,其它器官IRI,1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤,表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死,1978年Modry报道了肺再灌注综合征,肺气肿、肺水肿,骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤,肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀,第四节 IRI的防治原则,缩短缺血时间,采用低压、低温再灌注,清除自由基,减轻钙超载,中性粒细胞抑制剂的应用,小结,IRI概念,IRI损伤的发生机制,重要器官的IRI损伤的变化,Thank You!,制作,