对TKI耐药的EGFR突变NSCLC治疗课件.ppt

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J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,晚期,NSCLC,一线治疗选择,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,原发性耐药与继发性耐药,一般中位进展时间为,9-13,个月,原发性耐药：疾病进展出现在,TKI,治疗的前,3,个月,发生率,10%,，一般为,49.6%,；机制未明，可能与,T790M,、,KRAS,、,PI3K,突变，,ALK,重排，或,PTEN,缺失相关，或包含,SCLC,成分,继发性耐药：疾病进展出现在,TKI,治疗,3,个月之后,机制：外显子,20,中的选择性耐受基因,T790M,突变占,63%,，其它如,c-met,（,5%,）、或,HER2,（,13%,）扩增，和腺癌转化为,SCLC,（,3%,）比较少见；未检测到,PIK3CA,、,AKT1,、,BRAF,、,HER2,、,KRAS,、,MEK1,、或,NRAS,的获得性突变。,4%,的患者可能发生多种机制的联合,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,EGFR-TKI,获得性耐药标准,已应用,EGFR TKI,单药治疗,满足以下一条或两条：,肿瘤检测到敏感性的,EGFR,突变,达到临床完全或部分缓解，或者疾病稳定,6,个月以上。,在过去,30,天内应用,TKI,继续治疗，出现,RECIST,或,WHO,标准的疾病进展。,尚未使用新的治疗。,David Jackman,et al.JCO,2010.,TKI,耐药的治疗,原发性耐药患者的治疗尚无循证医学数据,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,一、进展类型,发生了多处进展的患者，需要系统治疗；,单部位进展的患者可以从局部治疗（手术、,放疗、或射频消融）中获益,脑转移灶似乎仍具有,TKI,敏感性且可行头部放疗，不需要停,TKI,随访期需行脑,MRI,来排除脑转移情况,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,TKI,进入血脑屏障的可能机制,Jamal-Hanjani M,et al.Clinical Cancer Research 2012;18:93844,.,EGFR TKI,在脑转移,NSCLC,中的疗效,研究,治疗药物,患者选择,阶段,例数,RR,（,%,）,生存期,未选择患者,Ceresoli et al.,吉非替尼,欧洲,II,41,27,PFS 3m,Wu et al.,吉非替尼,东亚，腺癌,II,40,32,PFS 9m,经选择患者,Hotta et al.,吉非替尼,东亚,II,57,43,Porta et al.,厄罗替尼,EGFR,突变,II,69,82,OS 12.9m,Kim et al.,吉非替尼或厄罗替尼,EGFR,突变，东亚，腺癌,II,23,70,PFS 6.6m,，,OS 19.8m,Li et al.,吉非替尼,EGFR,突变，东亚,II,110,89,Wu et al.,厄罗替尼,EGFR,突变，东亚，和,/,或腺癌,II,48,56,PFS 23.2m,Kim et al.,吉非替尼或厄罗替尼,东亚，非吸烟，腺癌,II,23,74,PFS 7.1m,，,OS 18.8m,Jamal-Hanjani M,et al.Clinical Cancer Research 2012;18:93844,.,二、潜在的进展机制？,先确认患者用药的依从性，排除可能影响药物疗效的因素,消化问题、食物摄取阻碍吉非替尼吸收、开始吸烟、摄入厄罗替尼的质子泵抑制剂、或与代谢同样细胞色素系统的食物或药物相互作用等,原发肿瘤部位缓慢进展的病例，可能有,EGFR,的耐药（如,T790M,耐药突变）,原发肿瘤部位快速进展、以及其他部位发生转移的病例，可能有不同于,EGFR,信号通路的耐药机制,非常快的进展伴随大的纵膈淋巴结可能提示“转化”为小细胞肺癌,SCLC,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,三、需要重新活检吗？如果需要，做哪里？,活检对目前的临床实践治疗无影响,但是，获得一个肿瘤标本可以更为容易的理解主要的耐药的机制，以指导治疗或指导患者进入其它治疗研究,活检样本须足够大才能进行全面的耐药机制分析,CT,或超声引导的活检优于细胞学检查,骨转移灶更适合选择细胞学检查,胸腔积液、或胸膜、脑膜,/,脑受累也适合进行细胞学检查,微创手术如纵膈镜、胸腔镜或标准手术（,39%,的重新活检）,血浆,/,血清、或循环细胞的分子测试敏感性要差一些,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,第,10,届中国肺癌高峰论坛（,2013.3.8,）,共识二,对于,EGFR-TKIs,耐药的突变型肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。,共识级别：,2A,四、当前治疗选择,一线治疗采用,TKI,的患者，推荐含铂双药化疗,贝伐单抗,其它一线治疗方案及后续治疗策略的研究正在进行中,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,一线治疗中在研的新分子药物,研究,分子,研究计划,I/II,期,NCT 01513174,Olaparib PARP,抑制剂（阿斯利康）,吉非替尼,olaparib,II,期,NCT 01562028,厄罗替尼 贝伐单抗,厄罗替尼,贝伐单抗,II,期,NCT 01024413,厄罗替尼 吉非替尼,EGFR,外显子,21,突变的患者中：厄罗替尼,vs.,吉非替尼,II,期,NCT 01556191,氟维斯群 抗雌激素（阿斯利康）,女性患者：吉非替尼,氟维斯群,II,期,NCT 01469000,培美曲塞（礼来）,吉非替尼,培美曲塞,II,期,NCT 01763385,厄罗替尼,诊断时有症状的脑转移患者：厄罗替尼同步,vs.,序贯头部放疗,IIb,期,NCT 01466660,阿法替尼,pan-HER1,、,2,、,4,抑制剂（勃林格殷格翰）,阿法替尼,vs.,吉非替尼,II,期,NCT 01131429,厄罗替尼 顺铂,/,多西他赛,厄罗替尼,vs.,顺铂,/,多西他赛，进展后交叉,III,期,NCT 01774721,Dacomitinib Pan-HER 1,、,2,、,4,抑制剂（辉瑞）,Dacomitinib vs.,吉非替尼,III,期,NCT 01360554,Dacomitinib Pan-HER 1,、,2,、,4,抑制剂（辉瑞）,Dacomitinib vs.,厄罗替尼,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,二,/,三线治疗中在研的新分子药物,研究,分子,研究计划,I/II,期,NCT 01487265,BKM120 PI3K,抑制剂（诺华）,此前不超过,3,线治疗失败包括,EGFR-TKI,：,BKM120+,厄罗替尼,I/II,期,NCT 01259089,AUY922 HSP90,抑制剂（诺华）,EGFR-TKI,后进展：,AUY922+,厄罗替尼,II,期,NCT01746277,EGFR-TKI,化疗,EGFR-TKI,后进展：化疗后,EGFR-TKI vs.,化疗,+EGFR-TKI,II,期,NCT 01573702,厄罗替尼,厄罗替尼,+,“腐蚀治疗”（厄罗替尼治疗进展后继续厄罗替尼治疗）,II,期,NCT 01530334,吉非替尼（阿斯利康）,三线（一线吉非替尼二线化疗后）：吉非替尼,II,期,NCT 01580735,ARQ197/tivintinib c-met,抑制剂（,ArQule,公司,）,厄罗替尼进展后：厄罗替尼,+ARQ197,III,期,NCT 01544179,吉非替尼（阿斯利康）,吉非替尼进展后：吉非替尼顺铂,/,培美曲塞,vs.,顺铂,/,培美曲塞,III,期,NCT 01456325,Onatuzumab,抗,c-met,抗体（基因泰克）,此前接受过化疗且有,c-met,表达，根据,EGFR,突变状态分层：厄罗替尼,onartuzumab,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,RECIST,标准评估的局限性,针对肿瘤大小进行评估,靶向药物如何评价：,-,早期肿瘤大小改变不明显,-,肿瘤体积无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结 节也减少。,-,肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大,-,某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局限性进展。,RECIST,标准面临挑战,肿瘤体积在,TKI,有效时大面积收缩，可超过,30%,，复发时进展缓慢为最常见的状况,这时根据,RECIST,标准评估的“进展”选择化疗减少了患者从,TKI,获益的时间，使他们过早的暴露于化疗,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,五、当前治疗选择的困惑,需要继续,TKI,治疗吗？,化疗联合,TKI,？,局部治疗联合,TKI,？,是增加,TKI,剂量？转换成另一种,TKI,？还是在一段时间化疗后再次应用,TKI,？,靶向药物联合,TKI,？,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,需要继续,TKI,治疗吗？,最主要的问题是进展后是否可以继续用,TKI,治疗,TKI,停药后一般有,25%,的病例会发生肿瘤的爆发性进展,根据回顾性分析，患者的耐药机制可能基于,T790M,突变，这种突变能从,TKI,继续治疗联合化疗中获得,OS,的获益,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,再次给药,停药,在,TKI,停药和再次给药的,8,天间期内行,2,次连续的,PET,扫描，如出现早期爆发性进展，则仍对,TKI,有效。但是，因,PET,昂贵且应用不广泛，这种方法不能作为标准治疗,关于,PD,后用药的讨论：,EGFR,突变一线治疗有效的病人可以尝试继续使用厄洛替尼治疗。,继续使用原,TKI,吉非替尼治疗失败后的治疗,回顾性分析,入组标准：吉非替尼治疗后达到,SD,，然后出现进展并停药的患者（,n=60,）,其后接受了多种治疗如,RT,、姑息治疗、化疗（多为单药化疗多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨等，,PS,好的患者接受了两药化疗）,Maruyama R,et al.Anticancer Res.2009 Oct;29(10):4217-21.,P=0.0426,吉非替尼治疗失败后的治疗,纳入,2005-2008,年,16,例此前接受吉非替尼治疗后,PR,或,CR,的患者,后续接受吉非替尼,+,紫杉醇治疗,紫杉醇：,60mg/m2,，,d1,、,8,、,15,，,28,天一周期,吉非替尼,250mg/d,，,d1,开始至用药结束,结果：,RR,：,13%,，,DCR,：,75%,，,mPFS,：,4.3m,，,mOS,：,8.1m,。毒性温和，无治疗相关死亡,结论：吉非替尼治疗失败后，吉非替尼,+,紫杉醇治疗有效且毒性可耐受,Shukuya T,et al.Anticancer Res.2009 Jul;29(7):2747-51.,吉非替尼治疗失败后的治疗,日本个案报告,一例,35y,患者在吉非替尼停药后后快速进展，再次用吉非替尼后又出现肿瘤快速退缩,另,3,例进展后用了厄罗替尼,+,培美曲塞,作者认为对,EGFR-TKI,有效的患者疾病进展后继续,EGFR-TKI,治疗应该成为一种可选择的治疗方式,Kim YH,et al.Case Rep Oncol.2011 Sep;4(3):470-4,.,继续,EGFR-TKI,治疗需考,虑的问题,TKIs,和含铂化疗或其他药物如长春瑞滨、吉西他滨、紫杉类、或培美曲塞的产生拮抗作用的风险是什么？,毒性危险因素？包含,INTACT 1,、,INTACT 2,、,TRIBUTE,等的,4,项,III,期临床研究显示，吉非替尼或厄罗替尼局限于联合卡铂,/,紫杉醇或顺铂,/,吉西他滨双药的均未显示明显的毒性反应,何为可选择的给药方式？同步还是序贯？,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,五、当前治疗选择的困惑,需要继续,TKI,治疗吗？,化疗联合,TKI,？,局部治疗联合,TKI,？,是增加,TKI,剂量？转换成另一种,TKI,？还是在一段时间化疗后再次应用,TKI,？,靶向药物联合,TKI,？,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,化疗,TKI,？,化疗,TKI,？,EGFR,突变患者，经,TKI,治疗后出现获得性耐药,N=78,化疗,N=44,化疗,TKI,N=34,ORR,PFS,OS,化疗,+,厄罗替尼,41%,4.4m,14.2m,化疗,18%,4.2m,15.0m,P,值,0.02,0.34,0.37,或,五、当前治疗选择的困惑,需要继续,TKI,治疗吗？,化疗联合,TKI,？,局部治疗联合,TKI,？,是增加,TKI,剂量？转换成另一种,TKI,？还是在一段时间化疗后再次应用,TKI,？,靶向药物联合,TKI,？,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,可以继续,TKI,治疗而不联合化疗吗？,美国纽约一家医院的胸部肿瘤组回顾性分析了,18,例患者,Yu HA,et al.J Thorac Oncol.2013 Mar;8(3):346-51,EGFR,突变患者，经,TKI,治疗后出现获得性耐药,局部治疗后,1,月内重新开始,TKI,治疗,接受局部治疗,（手术、射频消融、放疗）,*非,CNS,局部治疗后的,mTTP,到后续系统性治疗发生变化的中位时间,局部治疗后的,mOS,10m,22m,41m,IMPRESS,：进展时化疗联合或不联合吉非替尼,吉非替尼,吉非替尼,+,培美曲赛,/,铂类,培美曲赛,/,铂类,主要终点：,PFS,合作研究者：,JC Soria;T Mok,欧洲,/,日本,/,亚洲研究,n250,2012,年第,1,季度开始,含,EGFR,突变的,晚期,NSCLC,根据,RECIST,的,PD,化疗联合,TKI,NCT01544179,五、当前治疗选择的困惑,需要继续,TKI,治疗吗？,化疗联合,TKI,？,局部治疗联合,TKI,？,是增加,TKI,剂量？转换成另一种,TKI,？还是在一段时间化疗后再次应用,TKI,？,靶向药物联合,TKI,？,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,是增加,TKI,剂量？转换成另一种,TKI,？还是在一段时间化疗后再次应用,TKI,？,是否需要增加,TKI,剂量的问题必须根据脑,/,脑膜进展事件来决定。脑,/,脑膜进展比较常见，很少伴随如,T790M,的继发性耐药突变。这可能因为：进展与,TKI,无法穿过脑,/,脑膜相关（,5%,血浆浓度）,在特定病例中，增加吉非替尼剂量临床耐受性良好，疗效好,另一些专家认为从吉非替尼改成厄罗替尼以增加有效,TKI,浓度、或连续,/,不连续增加厄罗替尼剂量,最后，假设“节拍性”高剂量厄罗替尼给药可提供一定的疗效,但是，除了临床研究，,不能推荐,增加剂量（超过批准的常规剂量）,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,是增加,TKI,剂量？转换成另一种,TKI,？还是在一段时间化疗后再次应用,TKI,？,与,EGFR,获得性继发性耐药突变相关、或独立于,EGFR,信号通路的进展，增加第一代,TKI,剂量（吉非替尼或厄罗替尼）或换用另一种,TKI,不可能提供显著的获益,在,2,个小病例研究中，,EGFR,突变,NSCLC,患者经吉非替尼治疗后进展，计划转换为厄罗替尼。,DCR,分别为,9%,和,22%,相似的，在,LUX-Lung 1,研究中，在继发性耐药的患者中，从,第一代,TKI,转换为阿法替尼没有获得期盼的疗效，,ORR 7%,，,OS,未获益,Cadranel J,et al.Crit Rev Oncol/Hematol(2013),dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009,是增加,TKI,剂量？转换成另一种,TKI,？还是在一段时间化疗后再次应用,TKI,？,回顾性报道：在,TKI,停药一段时间后，即使进行了化疗，仍可重建,EGFR,突变肿瘤对,TKIs,的敏感性,Becker A,et al.European Journal of Cancer 2011;47:26036.,14,例,EGFR,突变患者，经,TKI,治疗后出现获得性耐药,进展后再开始,TKI,治疗,TKI,停药,行化疗,DCR,再次,TKI,治疗的,PFS,初次治疗的,PFS,86%,（,12/14,）,6.5m,12.5m,靶向药物联合,TKI,？,阿法替尼,+,西妥昔单抗？,厄罗替尼,+Metmab,？,厄洛替尼或吉非替尼耐药后,阿法替尼,+,西妥昔单抗单臂研究,T790M+,(53,例,),T790M-,（,39,例）,Total,（,96,例）,PR,n(%),17(32),12(28),29,（,30,）,缓解持续时间，月,6.4,（,2.5-15.6,）,9,（,3.7-15.6,）,8,(2.5-15.6),SD,26(49),14(36),43(45),DCR,43(81),25(60),72(75),靶向联合,TKI,Janjigian YY,Groen HJ,Horn L,et al.J Clin Oncol.2011;29(suppl;abstr 7525).,Janjigian YY,Smit EF,Horn L,et al.Ann Oncol.2012;23(suppl9;abstr12270).,联合,MetMab,MetMab,是一种人源化的单价单克隆抗体，它通过与,Met,高特异性的结合而阻止,HGF,配体结合并阻断下游信号。,MetMAb,Met,HGF,HGF,Met,GrowthMigrationSurvival,Noactivity,Spigel D et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7505.,Spigel D et al.WCLC 2011.,靶向联合,TKI,R,分层因素,组织学类型,吸烟史,ECOG PS,特罗凯,150mg/,天,+,安慰剂,疾病进展,曾接受,12,个方案化疗,IIIB/IV,期,NSCLC,ECOG PS 02,可获得组织标本,(n=128),疾病进展,特罗凯,150mg/,天,+MetMAb 15mg/kg IV q3w,(n=23),若符合标准,则加用,MetMAb*,OAM4558g;NCT00854308,*若符合标准,允许交叉到对组,主要研究终点,Met,Dx+,患者的,PFS,ITT,人群的,PFS,Spigel D et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7505.,Spigel D et al.WCLC 201,1.,MetMab,或安慰剂联合厄洛替尼用于晚期,NSCLC,的,II,期随机对照研究,靶向联合,TKI,主要结果,mPFS:1.5m(erlotinib+placebo),mOS:12.6m(erlotinib+Onartuzumab),mPFS:2.9m(erlotinib+Onartuzumab),HR:0.53,P=0.04,HR:0.37,P=0.002,mOS:3.8m(erlotinib+placebo),Spigel D et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7505.,Spigel D et al.WCLC 201,1.,靶向联合,TKI,MetLUNG:MetMab,联合厄洛替尼对比安慰剂联合厄洛替尼治疗,MET,阳性,NSCLC,二线或三线治疗的,NSCLC,患者（之前接受过,1-2,次铂类为基础的化疗）,仅,Met,阳性入组,生存随访,无交叉治疗,中央检测：,Met,状态；,EGFR,突变状态,厄洛替尼,+Onartuzumab,厄洛替尼,+,安慰剂,疾病进展,分层：,Met IHC,评分（,2+vs.3+,）,入组前接受化疗线数（,1vs.2),组织学（鳞癌,vs.,非鳞癌）,EGFR,突变状态（突变,vs.,非突变）,David,et,al,2012,ASCO,General Poster session,TPS7616#,（,1:1 n=490),靶向联合,TKI,结论,EGFR TKI,用于一线必须经检测证实,EGFR,突变,肿瘤进展一般会在治疗,9-12,个月时发生，提示获得性继发性耐药,随着再次活检的应用越来越广泛，我们对现在的分子异常的理解也越来越多,关于如何选择合适治疗的数据很少：继续,TKI,治疗、转换为化疗、联合两种治疗、或用新的靶向其他信号的治疗,Becker A,et al.European Journal of Cancer 2011;47:26036.,ALK,获得性耐药机制,Alice T.Shaw and Jeffrey A.Engelman.JCO,2013.,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏,组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化,切断肿瘤细胞营养供给,贝伐单抗,存活血管的正常化,血浆渗漏,组织间压，药物递送,抑制新生和再生血管的生长，,持续抑制残存和新生肿瘤细胞,Willett,et al.Nat Med 2004;Gerber,Ferrara.Cancer Res 20,05.,贝伐单抗联合抗细胞增殖,使肿瘤药物治疗的,A+,策略成为现实,获得了超越传统的,A+,疗效,Non VEGF-pathway,靶向治疗,Non VEGF pathway,Mechanism,Representative Drugs/Current Clinical Phase,Mechanism,Representative Drugs/Current Clinical Phase,Vascular disrupting,ASA-404 II-III,，,AVE-8062 II-III,，,Ombrabulin II-III,，,CA4P II-III,，,Crolibulin I-II,，,DMXAA I-II,，,NPI-2358 I-II,，,Plinabulin I-II,，,Soblidotin I-II,，,Denibulin I,，,Oxi-4503 I,，,ZD-6126,PI3K/mTOR,Demcizumab I,，,BKM-120 II-III,，,Everolimus II-III,，,Temsirolimus II-III,，,BEZ-235 I-II,，,BGT-226 I-II,，,DS7-423 I-II,，,GDC-0941 I-II,，,GSK-2110183 I-II,，,PF-04691502 I-II,，,PX-866 I-II,，,XL-147 I-II,，,XL-765 I-II,，,INK-1117 I,，,GSK-1059615 I,，,GSK-2126458 I,，,PKI-179 I,，,SF-1126 I,，,ZSTK-474 I,PDGFR,Axitinib II-III,，,BIBF1120 II-III,，,Cediranib II-III,，,Dovitinib II-III,，,Pazopanib II-III,，,Sunitinib II-III,，,Sorafenib II-III,EGFR,Cetuximab II-III,，,Erlotinib II-III,，,Gefitinib II-III,，,Panitumumab II-III,，,Vandetanib II-III,，,Lapatanib I-II,，,MM-121 I-II,MET,Cabozantinib II-III,EphrinA2,Dasatinib II-III,Angiopoietin,AMG-386 II-III,，,MEDI-3617 I-II,DLL4/Notch,MEDI-0639 I,，,REGN-421 I,PlGF,Aflibercept II-III,FGFR,Dovitinib III,，,BIBF-1120 II-III,，,Brivanib II-III,，,Pazopanib II-III,，,BGJ-398 I,Src/Fak,Dasatinib II-III,，,Sunitinib II-III,，,KX2-391 I-II,IL-6,Siltuximab II-III,AKT,MK-2206 I-II,IGF1-R,MK-0646 I-II,Justin N.Bottsford-Miller,et al.2012,JCO.,EGFR-TKI,耐药后处理：,2013,全国肺癌高峰论坛,6,点共识,1,、对,EGFR TKIs,耐药的突变性肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。,共识级别：,2A,2,、对,EGFR TKIs,继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用,EGFR TKIs,。,共识级别：,2B,3,、表现为孤立进展的,EGFR TKIs,继发耐药，建议在继续使用,EGFR TKIs,的基础上联合应用局部治疗。局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。,共识级别：,2B,4,、对,EGFR TKIs,获益、继发耐药后接受细胞毒药物治疗再次耐药的,EGFR,突变型患者，可再程考虑使用,EGFR TKIs,。,共识级别：,2B,5,、对一种,EGFR TKI,耐药的突变型肺癌，不推荐立即转换第二种,EGFR TKIs,。,共识级别：,2B,6,、,EGFR,突变型肺癌，建议检测,BIM,和,L747S,，以发现原发性耐药患者。,共识级别：,3,NCCN,指南,进展后无症状：继续厄洛替尼。,进展后有症状：单发转移（局部治疗,+,厄洛替尼）；,多发转移（全身治疗,+,厄洛替尼）。,Yu HA,et al.J Thorac Oncol.2013 Mar;8(3):346-51,总结,EGFR-TKI,耐药后探讨相对较成熟，耐药机制明确情况下，有条件应积极参与新药临床试验；否则根据进展类型确定继续,TKI,、联合或改用其他治疗。,ALK-TKI,耐药后指南尚无特别推荐，期待耐药机制的进一步明确，更多新,ALK,抑制剂单药或与其他靶向联用证据。,血管靶向耐药后策略依赖于：前瞻性验证分子标志物和信号通路、尽早识别和准确检测耐药标记，优化靶向药应用模式。,Thanks!,