波立维讲座2.ppt

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J Stroke 2011;6(4):355-361;2.Stroke 2013;44(5):1232-1237;3.Neuroepidemiology.2010;34(2):123-9.,CNSR,：我国近,70%,为缺血性卒中患者,1,缺血性卒中,颅内出血,蛛网膜下腔出血,TIA,CNSR:,我国缺血性卒中年复发率高达,17.7%,N=21,902,N=11,560,卒中年复发率,2007-2008,2000-2002,2,3,N=895,916,其他,CNSR,：中国卒中登记数据,有效的二级预防是减少复发和死亡的有效手段，,抗血小板治疗是二级预防的重要措施之一,100.16.002.002,目前，临床上的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫和西洛他唑，其中最常用的是阿司匹林。,1,但荟萃分析提示，阿司匹林降低血管性事件发生风险仅为,13%,2,。为此，我们需要寻找更为有效的抗血小板治疗方案,中华神经科杂志,2015;48(4):258-273,Algra,A,et,al.J,Neurol,Neurosurg,Psychiatry 1996;60:197-199,100.16.002.003,如何进一步提高抗血小板治疗的疗效？,中国,1,、美国,2,AHA/ASA,缺血性脑卒中二级预防指南,2014,指出,抗血小板药物,应在危险因素、费用、耐受性、药物疗效和其他临床特性基础上进行,个体化选择,（,级推荐,C,类证据,),1.,中华医学会神经病学会,.,中华神经科杂志,2015;48(4):258-273,2.Kernan WN,et al.Stroke 2014;45(7):2160-2236,曾有专家评论说,对,CAPRIE,研究的深刻理解,，必将推进全球抗卒中防治的进程！,3.要同时纳入缺血性卒中、心梗和外周血管疾病患者？,CAPRIE,研究是,第一项,同时将缺血性脑血管病、缺血性心脏病和外周血管疾病（,PAD,）三种人群作为,同一研究人群,的抗血小板治疗研究。,作者认为,没有必要,将这三类疾病分开研究，原因如下,它们的病理基础一致，均是动脉粥样硬化血栓性疾病；,无论临床表现或是尸检研究提示，患有其中一种疾病的患者常合并有另外一种；,而且，在三类不同人群中抗血小板疗效是一致的,CAPRIE,提示缺血性脑血管病、缺血性心脏病和,PAD,是全身性动脉粥样硬化性疾病，应整体来看待,这与新近提出的,ASCVD,（动脉粥样硬化性心血管疾病）概念,2,一致,Lancet.1996;348:1329-39,J Am,Coll,Cardiol,.2014;63:2889-934,100.16.002.008,为什么CAPRIE研究选择缺血性卒中、心梗和血管性死亡作为主要终点？,在,CAPRIE,研究之前，关于抗血小板治疗的随机对照研究研究终点多样，,比较常用的是,缺血性卒中、心梗和血管性死亡；,合并动脉粥样硬化性疾病，如,TIA/,轻型卒中、中重度卒中、不稳定心绞痛、急性或陈旧性心梗、动脉粥样硬化型外周动脉疾病的患者，,这些终点事件发生风险显著增高,Lancet.1996;348:1329-39,100.16.002.009,CAPRIE研究解读,其他结果,合并症及高危人群亚组分析,卒中、心梗及外周血管病亚组分析,主要结果（主要终点、次要终点及安全性终点）,研究设计剖析,目录,100.16.002.010,主要终点：氯吡格雷较阿司匹林，,显著降低终点事件,年发生风险率,8.7%,1,来自,CAPRIE,研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入,19185,例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷,75mg/d,和阿司匹林,325mg/d,，平均随访,1.9,年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。,0,%,4,%,8,%,12,%,16,%,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,8.7%,P=0.043,氯吡格雷,75mg/d,（,n=9,599,）,阿司匹林,325mg/d,（,n=9,586,）,随访月数,终点事件累积发生率,主要终点：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡,需要注意的是，这里指的是,年发生相对风险,降低,8.7%,，,随着时间的累积，临床获益,也在增加,2,；,专家分析指出，,真实世界中氯吡格雷的获益会更大,3,Lancet.1996;348:1329-39 2.,Clin,Ther,.1998;20,Suppl,B:B42-53.3.ArchInternMed.2004;164:2106-2110,RRR 8.7%,（,95%CI 0.3-16.5,）,P=0.043,100.16.002.011,次要终点：氯吡格雷显著降低,因缺血性事件或出血导致的再住院风险,Am Heart J.,2000 Jul;140(1):67-73.,P=0.01,住院患者数,因缺血性事件或出血,导致的再住院,血管性死亡,卒中,(,各种原因,),心肌梗死、缺血性事件或出血导致的住院,患者比例,P=0.011,来自,CAPRIE,研究数据，旨在评估氯吡格雷与阿司匹林相比较，是否减少因缺血性事件或出血导致的再住院风险。,氯吡格雷治疗是血管性死亡的独立预测因子，可减少脑卒中，心肌梗死，缺血性事件或出血导致的再住院风险（,P=0.009,）。,100.16.002.012,安全性终点：氯吡格雷较阿司匹林,胃肠道出血及胃肠道不适发生率,显著降低，不增加,大出血风险,1,皮疹,腹泻,消化不良,/,恶心,/,呕吐,任何,出血性疾病,严重,颅内出血,胃肠道,出血,肝功能,异常,P,0.05,P,0.05,P,0.05,P,0.05,P,0.05,患者比例,注意：在纳入病例中，,已经排除了阿司匹林不耐受的人群,，所以，阿司匹林在,CPARIE,研究中报告的胃肠道不良事件发生率可能与普通人群不同。,有专家指出，对于,消化道出血高风险患者（包括有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病史的患者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者）应使用氯吡格雷,进行二级预防。,2,1.Lancet.1996;348:1329-39 2.Vascular Medicine 1998;3:257260,100.16.002.013,CAPRIE研究解读,其他结果,合并症及高危人群亚组分析,卒中、心梗及外周血管病亚组分析,主要结果（主要终点、次要终点及安全性终点）,研究设计剖析,目录,100.16.002.014,卒中亚组终点事件有降低的趋势，,外周血管疾病（,PAD,）亚组获显著性降低,1,P=0.26,P=0.66,主要终点事件发生率（每年）,23.8%,P=0.0028,1.Lancet.1996;348:1329-39 2.Expert Opin Pharmacother.2005;6(5):755-64.,7.3%,2,100.16.002.015,为进一步明确氯吡格雷对卒中或心梗患者的疗效，,CAPRIE,研究者做了进一步的研究分析,100.16.002.016,针对既往脑血管病史人群，氯吡格雷较阿司匹林有降低终点事件风险的趋势，,与总体人群一致,针对合并,PAD,或卒中的心梗患者，,主要终点事件显著降低,RRR,：氯吡格雷,vs.,阿司匹林,合并心梗史的外周动脉疾病或缺血性卒中患者,1,CAPRIE,总人群,1,P=0.043,P0.05,主要终点事件相对风险下降率（,RRR,）,针对既往有脑血管病史、合并,PAD,或卒中的心梗患者，,氯吡格雷较阿司匹林有效降低终点事件发生风险,100.16.002.017,1.Lancet 1996;348:132939 2.Neurology 1998;51;332-332-a,需要指出的是，由于研究设计的局限性，,三个亚组人群并不具备足够的检验效能，,是导致亚组人群未取得统计学意义的主要原因,CAPRIE,研究设计,是将,卒中、心梗和,PAD,三种人群合而为一,进行的前瞻性随机对照研究，设计时并未专门针对亚组人群设计。,Lancet.1996;348:1329-39,入组人群：缺血性卒中（发生后,1,周,-6,个月），心肌梗死（发生后,35,天内）或,PAD,各亚组人群合并症比例高,合并心梗史,合并卒中史,合并,PAD,史,卒中亚组,12%,18%,8%,PAD,亚组,6%,21%,心梗亚组,17%,2%,6%,100.16.002.018,CAPRIE研究解读,其他结果,合并症及高危人群亚组分析,卒中、心梗及外周血管病亚组分析,主要结果（主要终点、次要终点及安全性终点）,研究设计剖析,目录,100.16.002.019,在对,CAPRIE,的数据库进行分析时，提示对,糖尿病患者、缺血性事件复发患者、多血管床病变患者、搭桥术后及高胆固醇血症患者,，氯吡格雷的获益是更加显著的（与整体人群相比）,100.16.002.020,Arch Intern Med 2004;164(19):2106-2610,CAPRIE,研究中有,3,866,例合并糖尿病。,CAPRIE,研究：,对糖尿病患者，氯吡格雷较阿司匹林获益更加显著,RRR,：氯吡格雷,vs.,阿司匹林,合并糖尿病的患者,复合事件（缺血性卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相对风险下降率（,RRR,）,CAPRIE,总人群,RRR,100.16.002.021,P,0.05,2,1,1,P,0.05,3,1.Arch Intern Med 2004;164(19):2106-2610 2.Am Heart J 2000;140(1):67-73 3.Am J Cardiol 2002;90(6):625-628,缺血性事件合并糖尿病患者的研究终点,一致显示氯吡格雷优于阿司匹林,Bhatt DL,et al.Am J Cardiol.2002;90(6):625-8.,氯吡格雷更好,阿司匹林更好,多因素回归分析经基线特征校正，显示,氯吡格雷治疗是终点事件获益更多的独立预测因子,，与阿司匹林相比，风险比为,0.869,，,P=0.032,CAPRIE,研究中随机接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的,3866,例动脉粥样硬化伴糖尿病患者，对比,2,组患者缺血性事件和出血不良事件，首要复合终点事件为心血管死亡、,MI,、全因卒中和缺血或出血事件导致再次住院。,100.16.002.022,缺血性事件合并糖尿病患者，氯吡格雷较阿司匹林,再次住院风险显著下降,14.5%,，出血事件风险也显著下降,37%,255/,1914,34/,1914,304/,1952,55/,1952,P=0.047,P=0.031,相对风险,下降,14.5%,相对风险,下降,37.0%,Bhatt DL,et al.Am J Cardiol.2002;90(6):625-8.,CAPRIE,研究中随机接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的,3866,例动脉粥样硬化伴糖尿病患者，对比,2,组患者缺血性事件和出血不良事件，首要复合终点事件为心血管死亡、,MI,、全因卒中和缺血或出血事件导致再次住院。,发生率,100.16.002.023,CAPRIE,研究：缺血事件（,MI/IS),复发患者,服用氯吡格雷较阿司匹林获益增加较整体人群,更为显著,CAPRIE,研究亚组分析，旨在评价缺血性事件（缺血性卒中,/,心梗）复发患者的缺血性事件复发风险，以及比较氯吡格雷较阿司匹林对此类患者的疗效（,N=4,496,）,。,CAPRIE,总人群,缺血事件（缺血性卒中和,/,或心梗）复发患者,P,=0.045,RRR,（氯吡格雷,vs.,阿司匹林）,P,=0.043,主要终点事件（缺血性卒中、心梗、血管性死亡）相对风险下降（,RRR,）,缺血性卒中、心梗、再住院（因心绞痛、跛行、,外周缺血、,TIA,、心肌缺血）相对风险下降（,RRR,）,CAPRIE,总人群,缺血事件（缺血性卒中和,/,或心梗）复发患者,P,=0.006,P,=0.039,RRR,（氯吡格雷,vs.,阿司匹林）,-8.7%,-14.9%,-9.0%,-12.0%,100.16.002.024,Stroke 2004;35(2):528-532,对合并多血管病变患者，氯吡格雷较阿司匹林获益更加显著,RRR,：氯吡格雷,vs.,阿司匹林,多血管床病变患者,复合事件（缺血性卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相对风险下降率（,RRR,）,CAPRIE,总人群,RRR,100.16.002.025,Arch Intern Med 2004;164(19):2106-2110,除此以外，对搭桥术后、高胆固醇血症患者，氯吡格雷较阿司匹林的获益也较,CAPRIE,整体人群显著增加,复合事件（缺血性卒中、心肌梗死和心血管死亡和缺血或出血事件再住院）相对风险下降率（,RRR,）,RRR,RRR,：氯吡格雷,vs.,阿司匹林,100.16.002.026,Arch Intern Med 2004;164(19):2106-2110,通过CAPRIE研究，总结出了卒中复发风险临床评估工具：ESSEN评分,ESSEN,卒中风险评分量表,1,危险因素或疾病,分数,75,岁,2,高血压,1,糖尿病,1,既往心肌梗死,1,其他心脏病,(,除外心梗或房颤,),1,外周动脉疾病,1,吸烟,1,既往,TIA,或缺血性卒中病史,1,最高分值,9,Stroke,2009,40:350-354.,100.16.002.027,CAPRIE研究解读,其他结果,合并症及高危人群亚组分析,卒中、心梗及外周血管病亚组分析,主要结果（主要终点、次要终点及安全性终点）,研究设计剖析,目录,100.16.002.028,虽然,CAPRIE,研究首次发表在,20,年前（,1996,年），但,20,年来，对,CAPRIE,人群的进一步研究或基于,CAPRIE,数据的研究一直没有中断,CAPRIE,这项经典研究一直影响着临床实践,100.16.002.029,为了进一步提高临床抗血小板治疗的疗效，在,CAPRIE,研究之后进行了多项抗血小板药物的随机对照研究，为抗血小板药物的个体化选择提供了更多的参考依据,100.16.002.032,关于卒中患者抗血小板药物个体化选择的其他研究,研究名称,研究类型,研究时间,研究药物,主要结果,PRoFESS,1,随机、双盲、,22,析因试验,2008,阿司匹林,+,缓释双嘧达莫，氯吡格雷,两组,疗效（卒中复发，卒中、心梗及血管性死亡复合事件）相当；,氯吡格雷出血风险,更低,CASISP2,前瞻性随机双盲研究,2008,西洛他唑，阿司匹林,西洛他唑疗效,不劣于,阿司匹林，,不增加,出血风险；,但西洛他唑组停药率,更高,，头痛、头晕、心动过速发生率,更高,CSP2,3,前瞻性随机双盲研究,2010,ASOP,4,5,年回顾性研究,2011,氯吡格雷，阿司匹林,氯吡格雷较阿司匹林,显著提高,缺血性卒中患者,5,年无复合血管事件,生存率和,5,年总生存率,台湾研究,5,真实世界回顾性,队列研究,2014,氯吡格雷，阿司匹林,对于正在服用阿司匹林发生缺血性卒中的患者服用氯吡格雷较阿司匹林,显著降低,不良事件风险，颅内出血风险,更低,丹麦全国队列研究,6,真实世界回顾性,队列研究,2015,氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林（,ASA,）,+,缓释双嘧达莫（,DP,）,氯吡格雷 与,ASA+DP,无显著差异,；,与,ASA+DP,相比，,ASA,显著增加,卒中和出血风险；,与,ASA,相比，氯吡格雷,显著降低,卒中和出血风险,100.16.002.033,N,Engl,J Med 2008;359.2.Lancet,Neurol,.2008;7(6):494-9.,3.Lancet,Neurol,2010;9(10):959-968 4.Milionis HJ,et al.Arch Med,Res,2011;42(6):443-450,5.BMJ Open 2014;4:e006672 6.BMC Neurology (2015)15:225,总结,尽管我国绝大多数卒中患者服用抗血小板药物，但复发率仍高；,CAPRIE,研究提示：对患者进行个体化选择抗血小板药物可能是进一步降低复发率的有力措施,CAPRIE,研究提示：对于合并糖尿病、多血管床病变和复发卒中的高危患者，氯吡格雷较阿司匹林可进一步增加临床获益,100.16.002.034,谢谢大家！,100.16.002.035,