细胞通讯与细胞信号转导的分子机理.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,年度,重要发现,诺贝尔奖获得者,1923年,胰岛素,Frederick Grant Banting,John James Richard Macleod,1936年,神经冲动的化学传递,Henry Hallett Dale,Otto Loewi,1950年,肾上腺皮质激素及其结构和生理效应,Edward Calvin Kendall,Philip Showalter Hench,Tadeus Reichstein,1970年,神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活,Sir Bernard Katz,Ulf von Euler,Julius Axelrod,1971年,激素作用的第二信使机制,Earl Wilber Sutherland,1982年,前列腺素及相关的生物活性物质,Sune K.Bergstrm,Bengt I.Samuelsson,John R.Vane,1986年,生长因子,Stanley Cohen,Rita Levi-Montalcini,部分细胞通讯与信号转导研究的重大成就,1,年度,重要发现,诺贝尔奖获得者,1992年,蛋白质可逆磷酸化调节机制,Edmond H.Fischer,Edwin G.Krebs,1994年,G蛋白及其在信号转导中的作用,Alfred Gilman，Martin Rodbell,1998年,一氧化氮是心血管系统的信号分子,Robert F.Furchgott，Louis J.Ignarro，Ferid Murad,2000年,神经系统有关信号转导,Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R.Kandel,2001年,细胞周期的关键调节分子,Leland H.Hartwell,R.Timothy Hunt,Paul M.Nurse,2003年,细胞膜离子通道作用机制,Peter Agre,Roderick MacKinnon,2004年,嗅受体及其作用机制,Richard Axel，Linda B.Buck,2004年,泛素介导的蛋白质降解,Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin Rose,2,细胞通讯,(cell communication),：体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。,信号转导,(signal transduction),：,细胞针对外源信息所发生的,细胞内,生物化学变化及效应的全过程,。,3,细胞信息传递:,通过相邻细胞的,直接接触,通过细胞分泌各种,化学物质,来调节自身和其他细胞的代谢和功能。,一、细胞间通讯的方式,6,细胞间通讯方式:,1、,细胞间隙连接(gap junction)：,连接蛋白，直接,通讯，使相邻的细胞共享一些具有特殊功能的小,分子物质，使细胞群成为整体。,2、,膜表面分子接触通讯(contact-dependent,signaling)：,细胞膜表面的糖蛋白、脂蛋白分子,作为细胞的触角，可以与其他细胞的膜表面分子,特异性的识别和相互作用，直接通讯。,3、,化学信号通讯(chemical signaling)：,一些细,胞分泌化学物质至细胞外（化学信号）作用于其,它细胞（靶细胞），调节其功能，间接通讯。,7,8,二、信息物质,（Signal Molecules）,把具有,调节,细胞生命活动的化学物质称为,信息物质。,（一）基本概念,9,细胞间信息物质,细胞内信息物质,(,详见后,),细胞间信息物质,是指由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质，通常又称作第一信使。,细胞内信息物质,指第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。,10,第三信使(third messenger),负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质。,在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca,2+,、DAG、IP,3,、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使(secondary messenger)(见后),11,.化学性质,蛋白质和肽类,:,如生长因子、细胞因子、胰岛素等,氨基酸及其衍生物,:,如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺 素等,类固醇激素,:,如糖皮质激素、性激素等,脂酸衍生物,:,如前列腺素等,气体,:,如一氧化氮、一氧化碳等,（二）细胞间信息物质,12,（1）神经递质,又称突触分泌信号,特点:,由,神经元细胞,分泌；,通过,突触间隙,到达下一个神经细胞；,作用距离,最短,（nm)；,作用于膜受体。,例如：,乙酰胆碱等,2.分 类,13,（2）内分泌激素,又称内分泌信号,特点:,由特殊分化的,内分泌细胞,分泌,通过,血液循环,到达靶细胞,作用距离最远（m）,作用于膜受体或胞内受体,例如:,胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,14,（3）局部化学介质,又称,旁分泌信号,特点:,由体内某些,普通细胞,分泌,不进入血循环，通过,扩散作用,到达附近的靶细胞（m）,作用于膜受体,例如:,生长因子、前列腺素等。,15,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为,自分泌信号,。,自分泌信号,16,17,三、受 体,受体(receptor)：,细胞膜上或细胞内能,特异识别,生物活性分子并与之,结合,，进而引起生物学效应的特殊,蛋白质,。个别是糖脂。,配体(ligand)：,能与受体呈特异性结合的生物活性分子，包括细胞间信息分子、药物、维生素、毒物等。,18,(一)受体作用的特点,高度专一性,高度亲和力,可饱和性,可逆性,特定的作用模式,19,受体按照其在细胞内的位置分为：,细胞表面受体,细胞内受体,接收的是不能进入细胞的,水溶性,化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。,接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的,脂溶性,化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。,（二）受体的分类、一般结构与功能,20,21,存在于,细胞质膜,上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。,1.膜受体(membrane receptor),22,根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：,配体依赖性离子通道,受体,：,环状受体,G,蛋白偶联受体：,七个跨膜受体,单次跨膜受体：,单个跨膜,螺旋受体,23,(1)环状受体,(配体依赖性离子通道,受体,),乙酰胆碱受体,24,25,特征,：,离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为,配体依赖性离子通道受体,。,配体主要为,神经递质,26,离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。,离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。,27,（2）G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors,GPCRs),又称七次跨膜,螺旋受体/蛇型受体,这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。,28,Extracellular,Cytoplasmic,COOH,-,-,NH2,C1,C2,C3,E1,E2,E3,H1,H2,H3,H4,H5,H6,H7,-S-S-,与配体结合,G蛋白作用部位,29,特点,：,由一条肽链组成，N端在胞外侧，C端在胞内，中段形成七个跨膜螺旋结构。有三个胞外环和三个胞内环。,受体的,N,端可有不同的糖基化。,30,受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。,胞内的第二和第三个环能与,G-,蛋白相偶联。,31,（）单个跨膜螺旋受体,蛋白酪氨酸激酶受体,蛋白丝氨酸,/,苏氨酸激酶受体,具有鸟苷酸环化酶活性的受体,非催化型单个跨膜受体,细胞因子受体,催化型受体,32,蛋白酪氨酸激酶受体（,protein,tyrosine,kinase,PTK),生长因子类受体属于PTK,33,EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子,PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子,34,酪氨酸蛋白,激酶受体型,35,蛋白酪氨酸激酶受体的活化,36,*,受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个-螺旋，高度疏水。,*,胞外区为配体结合部位。,*,胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区，位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。,蛋白酪氨酸激酶受体特点:,37,自身磷酸化,(autophosphorylation),当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关,38,具有蛋白丝,/,苏氨酸激酶受体,如：转化生长因子,受体,（,TGF,）,型,型,39,具有鸟苷酸环化酶（,GC,）,活性的受体,膜受体：,由同源的三聚体或四聚体组成,配体：心钠素（ANP）、鸟苷蛋白,部位：心血管细胞、小肠、精子、视网膜杆状,细胞,可溶性受体：,、二聚体，具有GC结合域和血红,素结合域,配体：NO、CO,部位：脑、肺、肝、肾,40,鸟苷酸环化酶,（GC）,具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构,41,非催化型单个跨膜受体：,-,干扰素（,IFN,）,受体,42,细胞膜表面受体特性,特性,离子通道,G蛋白偶联,单次跨膜,配体,神经递质,神经递质、激素、味、光等,细胞因子,生长因子,结构,寡聚体,单体,单体,跨膜区段数目,4个,7个,1个,功能,离子通道,激活G蛋白,激活蛋白酪氨酸激酶等,细胞应答,去极化与,超极化,去极化与超极化，调节蛋白功能和表达,调节蛋白功能和表达，调节细胞增值和分化,43,2.胞内受体,包含四个区：高度可变区、DNA结合区、激,素结合区和铰链区。,44,胞内受体,45,相关配体：,类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等,功 能：,多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。,46,离子通道受体,G-蛋白偶联受体,单次跨膜受体,细胞内受体,细胞膜受体,受体,小结,47,48,四、细胞内信号转导相关分子,小分子物质,-,第二信使,大分子的信号转导分子-,蛋白质,49,（一）,小分子物质-第二信使,第二信使,(secondary messenger),概念,在细胞内传递信息的小分子物质，如 cAMP、cGMP、Ca,2+,、DAG、IP3等,称为第二信使,。,50,第二信使的主要类型：,环核苷酸类,脂类,无机离子：钙离子,气体分子：,NO,51,1.环核苷酸类,cAMP,cGMP,52,核苷酸环化酶催化,cAMP,和,cGMP,生成,（adenylate cyclase，AC）,（guanylate cyclase，GC）,AC：为膜结合的糖蛋白,GC：一种是膜结合的受体分子；另一种存在于细胞质。,53,细胞内的磷酸二酯酶水解环核苷酸,细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。,PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性。,54,cAMP,和,cGMP,的结构及其代谢,鸟苷酸环化酶,55,环核苷酸的作用机制是调节蛋白激酶活性,蛋白激酶,（,protein kinase):,能将ATP分子中的,磷酸基团转移至底物蛋白氨基酸残基上的一大类酶。,是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。,56,蛋白激酶A是cAMP的靶分子,cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶即蛋白激酶A（protein kinase A，,PKA,）。,PKA活化后，可使多种蛋白质底物的,丝氨酸或苏氨酸残基,发生磷酸化，改变其活性状态。,57,cAMP激活PKA的作用机理,机制,：,C2R2(无活性PKA),4cAMP,R2-4cAMP,C2,(有活性PKA),R 调节亚基 C 催化亚基,58,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。,59,cGMP激活PKG示意图,60,2.脂类,二脂酰甘油（,diacylglycerol,，,DAG,）,磷脂酰肌醇,-4,5-,二磷酸,(,phosphatidylinositol,-4,5-diphosphate,，,PIP,2,),肌醇,-1,4,5-,三磷酸（,Inositol-1,4,5-triphosphate,，,IP,3,）,神经酰胺（,ceramide,）,等,61,磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2),三磷酸肌醇(IP3),二脂酰甘油(DAG),磷脂酰肌醇特异的,磷脂酶,C,(PI-PLC),+,IP,3,和DAG的生成,62,DAG，IP,3,的 功 能,DAG,：在磷脂酰丝氨酸和Ca,2+,协同下激活PKC,IP,3,：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca,2+,释放,63,IP,3,的靶分子是钙离子通道,IP,3,为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP,3,受体结合。,IP,3,IP,3,受体,钙离子通道开放，,细胞内钙释放,细胞内钙离子浓度迅速增加,64,淋巴细胞和嗅觉细胞,IP,3,IP,3,受体（细胞膜上）,钙离子通道开放，,细胞外钙内流,细胞内钙离子浓度迅速增加,65,DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C,蛋白激酶C（protein kinase C，,PKC,），属于丝/苏氨酸蛋白激酶。,66,催化结构域,Ca,2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调,节,结,构,域,催化结构域,底物,Ca,2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调节结构域,假底物结合区,DAG和Ca2+活化PKC的作用机制示意图,67,PKC,一条多肽链组成，N端为调节区段，C端为催化区段。,调节区段与DAG、磷脂酰丝氨酸、Ca,2+,结合时，PKC构象改变发挥活性，使底物蛋白Ser/Thr残基磷酸化。,包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。,PKC对代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。,68,3.钙离子,（1）钙离子在细胞中的分布,细胞外液游离钙浓度高（,1.121.23mmol/L,）；,细胞内液的钙离子含量很低，且,90%,以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离,Ca,2+,的含量极少（基础浓度只有,0.010.1mol/L,）。,69,导致胞液游离Ca,2+,浓度升高的反应有两种：,一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；,二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。,胞液Ca,2+,可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca,2+,-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。,70,（2）,钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现,钙调蛋白,（calmodulin，,CaM,）可看作是细胞内Ca,2+,的受体。,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等,胞液,Ca,2+,浓度升高,CaM,CaM,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,/CaM-依赖性激酶（CaM-K）,71,72,4.NO,NO,合酶介导,NO,生成,NO合酶,胍氨酸,精氨酸,NH,H,2,N,NH,2,+,H,2,N,+,COO,-,NH,H,2,N,O,H,2,N,+,COO,-,NO,73,NO的生理调节作用:,NO与,可溶性鸟苷酸环化酶,分子中的血红素铁结合,生成cGMP,引起鸟苷酸环化酶构象改变.,酶活性增高,cGMP作为第二信使，产生生理效应,GTP,74,（二）细胞内大分子信号转导分子,GTP,结合蛋白（,G,蛋白）,蛋白激酶和蛋白磷酸酶,蛋白质相互作用的调控结合元件,衔接蛋白和支架蛋白,75,1.GTP结合蛋白(G 蛋白),(GTP binding protein,G protein),是一类和,GDP,或,GTP,结合、位于细胞膜胞浆面,与七次跨膜受体相结合,的外周蛋白。,由三个亚基组成三聚体：、,两种构象,活化型,(GTP)：,与、解聚结合GTP,。,非活化型,(GDP)：,、三聚体结合GDP,。,亚基有磷酸酶（,GTPase）,活性,76,77,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,78,已发现多种类型的G蛋白，常见的有激动型Gs，抑制型Gi和磷脂酶C型Gq。,79,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,下游分子,80,G,种类,效应分子,细胞内信使,靶分子,s,AC活化,cAMP,PKA,i,AC抑制,cAMP,PKA,q,磷脂酶,c,活化,Ca,2+,IP3,DAG,PKC,t,cGMP磷酸二酯酶活化,cGMP,Na+通道关闭,G蛋白的,亚基的效应分子及其功能,81,与G蛋白三聚体比，分子量要小得多,（21KD），,主要位于MAPK系统的上游，非活化状态时结合GDP，在外源信号的作用下释放 GDP，结合GTP而被活化。Ras超家族成员。,小,G,蛋白,(small G protein),82,与G蛋白相同点：,GTP/GDP转换；GTPase,与G蛋白不同点：,受酪氨酸蛋白激酶调节，,需蛋白中介：接头蛋白,(GRB2),和,Sos,、,GTP,酶激活蛋白,(,GAPs,),，,类似,G,蛋白中的,亚基。,83,举例：,小G蛋白,84,2.蛋白激酶和蛋白磷酸酶,（1）,蛋白激酶,（,protein kinase):,能将ATP分子中的,磷酸基团转移至底物蛋白氨基酸残基上的一大类酶。,分类：,(1)丝/苏氨酸蛋白激酶：磷酸基团受体为羟基,(2)酪氨酸蛋白激酶：磷酸基团受体为酚羟基,85,酶的磷酸化与脱磷酸化,-,OH,Thr,Ser,Tyr,酶蛋白,H,2,O,Pi,蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,Thr,Ser,Tyr,-,O-PO,3,2-,磷酸化的酶蛋白,86,重要的蛋白激酶：,蛋白激酶A(protein kinase A,PKA),蛋白激酶G(protein kinase G,PKG),蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),钙调素依赖的蛋白激酶,蛋白酪氨酸激酶,(protein tyrosine kinase),有丝分裂原激活的蛋白激酶,(mitogen activated protein kinase,MAPK)等。,87,蛋白酪氨酸激酶,(PTK),分类,跨膜,的蛋白酪氨酸激酶受体,胞浆,的蛋白酪氨酸激酶：为受体和最终效应分子之间的中间介导分子；,Src,家族,：包括,Src,Fyn,Lck,Lyn,等常与受体,结合存在。,ZAP70,家族,：包括,ZAP70,和,Syk,等。,Tec,家族,：包括,Btk,Itk,Tec,等。,JAK,家族,：包括,JAK1,JAK2,JAK3,等。,88,Abl：存在于核内和胞浆，参与转录,和细胞周期调节。,Wee：调节cyclin2，调节细胞有丝,分裂。,核内,的蛋白酪氨酸激酶：,89,有丝分裂原激活的蛋白激酶（,MAPK）,属于丝/苏氨酸蛋白激酶。,作用途径：被MAPKK磷酸化激活，转移至核内，可使一些转录因子磷酸化，从而改变基因表达状态。,作用：接受膜受体转换和传递的信号并将其带入细胞核内，参与细胞增殖、分化及调亡等多种细胞功能的调控。,90,（2）蛋白磷酸酶(protein phosphatase),使磷酸化的蛋白质去磷酸化的一类酶。,蛋白磷酸酶与蛋白激酶相对应，构成蛋白质活性的开关系统。,分为蛋白丝氨酸,/,苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶两大类。,91,蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号,PTK,PTK,无活性,活化,P,自我磷酸化,PTP,PTP,S,S,P,无活性,活化,Src family,PTK,无活性,Src,family,PTK,PTP,P,PTK,活化,活化信号,抑制信号,92,3.蛋白质相互作用的,调控结合元件,概念：,调控结合元件(modular binding domain),是蛋白质分子中的,特殊结构域,，是信号分子相互识别的部位。,93,SH2,结构域,（,src,homology 2 domain,),：介导信号分子与,含磷酸酪氨酸蛋白分子,的结合。,SH3,结构域,(,src,homology 3 domain,),：,介导信号分子与,富含脯氨酸的蛋白分子,结合。,PH,结构域,（,Pleckstrin,homology domain,）：,其功能尚未确定，可以与,PIP2,、,PIP3,等结合。,PTB,结构域,(,protein tyrosine binding domain,),：,识别一些含磷酸酪氨酸的基序。,常见类型：,94,95,信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用,蛋白激酶,Btk,PH,TH,SH3,SH2,催化区,衔接蛋白,Grb2,SH3,SH2,SH3,转录因子,stat,DNA 结合区,SH2,TA,细胞骨架蛋白,tensin,/,SH2,PTB,96,特点：,一个信号分子可含两种以上结合元件。,同一类调控结合元件可存在于多种不同的信号转导分子中。,这些结构域本身均为非催化结构域。,97,（四）衔接蛋白和支架蛋白,衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。,发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域。,功能：募集和组织信号转导复合物，即引导信号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物。,大部分衔接蛋白的结构中只有2个或2个以上的蛋白相互作用结构域，除此以外几乎不含有其他的序列。,衔接蛋白连接信号转导分子,98,衔接蛋白Nck结构与相互作用分子示意图,SH2,C,N,SH3,SH3,SH3,HGFR,VEGFR,BCR-Abl,PDGFR,EphB1,SLP-76,HPK1,p130,cas,IRS-1,p62,doc,CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180,NIK,IRS-1,DOCK180,Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin,synaptojanin、Abl,c-Cbl,Abl,c-Cbl,NAP1,Sam68,99,支架蛋白保证特异和高效的信号转导,支架蛋白一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一信号转导通路中的转导分子。,信号转导分子组织在支架蛋白上的意义：,保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性；,支架蛋白可以增强或抑制结合的信号转导分子的活性；,增加调控复杂性和多样性。,100,五、细胞信号转导的基本方式,细胞信号转导网络的构成,结构基础：信号分子,信号分子相互作用进行,转换和传递,，构成 不同的信号转导途径,(pathway),，,交互调控,(cross talking),，,形成网络,(network),。,大分子蛋白质,小分子活性物,101,信号在细胞内转换和传递的,基本方式,1.小分子信使分子：,浓度,、细胞内,定位,的改变。,2.大分子信使,构象,变化,化学修饰：,磷酸化与去磷酸化（最主要的方式,),，,GTP/GDP,结合形式变化。,小分子信使的变构效应,:,如,cAMP,的,变构效应,大分子信使的变构作用,：蛋白质,蛋白质相互作用,102,3.蛋白质分子的细胞内,定位,改变：,转位,（translocation）,4.蛋白质分子的细胞内,水平,调节：,合成与分解的变化,103,细胞信号转导的基本路线,外源信号,受体,小分子信使：浓度或分布变化,大分子信使,化学修饰,蛋白质相互作用,效应分子,构象变化,细胞应答,反应,104,第二节 主要细胞信号转导途径 及其作用机制,细胞内受体介导的信号转导,离子通道型受体及其信号转导,G,蛋白偶联型受体及其信号转导,单次跨膜受体介导的信号转导,细胞信号转导过程的基本规律,膜受体,105,一、细胞内受体介导的信号转导,受体属转录因子，其,锌指,结构作为,DNA,结合区。,没有激素时，受体,热休克蛋白,(heat shock,proteins,Hsps,),形成复合物，阻止受体向细胞核移动及与,DNA,的结合。,激素与受体结合后，,Hsps,解离，形成激素,受体复合物，结合于,DNA,上的,激素反应元件。,(hormone response element,HRE,),106,“zinc finger”structure,107,108,HRE:hormone,response element,Bound hormone-,receptor complex can either enhance or suppress the expression of specific genes adjacent to HREs,.,109,细胞内受体（转录因子）,激素受体复合物,DNA激素反应元件（HRE）,开放或关闭下游基因,细胞内受体的信号转导过程,激素,基本转录因子,热休克蛋白,110,二、离子通道型受体及其信号转导,配体：主要为神经递质,作用：导致细胞膜电位改变,举例：乙酰胆碱受体,组成：,5,个高度同源的亚基构成，即,2,每个亚基都是,四次跨膜,蛋白。,乙酰胆碱的结合部位位于,亚基,。,111,112,三、,G蛋白偶联型受体及其信号转导,激素,受体,蛋白,酶,第二信使,蛋白激酶,酶或其他功能蛋白,生物学效应,信息传递基本途径：,113,配体与受体结合,激活,G,蛋白,激活或抑制效应分子,效应分子改变细胞内小分子物质的含量和分布,小分子物质作用于,靶分子,（主要为各种蛋白激酶）,改变代谢过程及基因表达,基本路线,114,激素（H）,HR,G蛋白,腺苷酸环化酶（,AC,）,cAMP,受体（R）,蛋白激酶A（,PKA,）酶或功能蛋白磷酸化 生物学效应,1、cAMP-蛋白激酶A途径,115,与第二信使cAMP有关的激素,激活腺苷酸环化酶（促,cAMP 生成 ）的激素,抑制腺苷酸环化酶（抑,cAMP 生成 ）的激素,促肾上腺皮质素（,ACTH）乙酰胆碱,抗利尿激素(ADH)血管紧张素,肾上腺素 肾上腺素,降钙素 类鸦片,卵泡刺激素（,FSH）,生长激素释放抑制因子,黄体生成激素（,LH）,甲状旁腺素（PTH）,促甲状腺素（,TSH）,胰高血糖素,116,PKA的作用,Ser/Thr残基磷酸化,对代谢的调节作用,对基因表达的调节作用,cAMP,应答元件（,cAMP,response element,CRE,）,cAMP,应答元件结合蛋白（,cAMP,response element binding protein,CREB),（,转录因子）,对功能蛋白的调节作用,117,如：,胰高血糖素,受体通过,cAMP-PKA途径转导信号,118,Gs,AC,ATP,cAMP,C,C,R,R,C,C,蛋 白 磷 酸 化,R,R,2cAMP,2cAMP,CREB,N,Pi Pi Pi,转录活化域,DNA结合域,细胞膜,核 膜,对基因表达的调节作用,119,结构基因,细胞核,Pi,Pi,Pi,Pi,DNA,蛋白质,120,121,2、Ca,2+,-依赖性蛋白激酶途径,在收缩、运动、分泌和分裂等复杂的生命活动中，需要Ca,2+,参与，胞浆内Ca,2+,浓度在,10,-8,-,10,-6,mol,/L比细胞外Ca,2+,浓度（约2.5mmol/L）低得多。,122,Ca,2+,-依赖性蛋白激酶途径,H,HR G蛋白 PI-PLC 膜上PIP2水解,R,DAG 蛋白激酶C(PKC),生物学效应,IP3,胞内Ca2+升高,CaM,123,124,如：血管紧张素II 受体通过,PLC-IP,3,/DAG-PKC通路转导信号,125,3、,鸟苷酸环化酶信号转导途径,cGMP的作用是激活蛋白激酶G（PKG），使有关蛋白Ser/Thr残基磷酸化而发挥生物学作用。,此途径多存在于心血管系统与脑组织内,126,鸟苷酸环化酶信号转导途径,激活胞浆可溶性,心钠素,脑钠素,激活膜结合性,GTP cGMP,激活PKG,磷酸化靶蛋白,引起血管舒张等生物学效应,127,四、单次跨膜受体介导的信号转导,途径,1.,受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径,2.非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径,3.丝/苏氨酸蛋白激酶受体信号转导途径,Ras-MAPK信号,转导,途径,JAKs-STAT信号,转导,途径,TGF,受体介导的信号转导途径,128,1.受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径,以受体型PTK-Ras-MAPK信号,转导,途径为例,129,受体型TPK-Ras-MAPK途径,EGF,IGF-1 PDGF FGF,130,二聚体化,131,GRB2、SOS具有SH2、SH3结构域、,静息时两者结合，游离在胞浆,132,ras蛋白 又称小G蛋白,Ras-GDP 无活性,Ras-GTP 有活性,磷酸化的sos可促进GDP从ras上解离,133,raf蛋白:具有,Ser/Thr protein kinase,raf蛋白的底物是MAPK系统,134,135,136,137,活化受体TPK,结合生长因子后，受体TPK 二聚化 导致自身磷酸化,Grb2,含有SH2区的生长因子连接蛋白,SH3,SOS吸引到细胞膜,RasGDP,活化Raf(MAPK、K、K),激活MEK(MAPKK),胞浆蛋白磷酸化,进入核促进靶基因转录,EGF等生长因子,RasGTP(有活性),激活,受体型PTK-Ras-MAPK途径,(,MAPK,),ERK,138,139,2.,JAKs-STAT信号,途径,(,非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径),受体本身无酪氨酸蛋白激酶活性，常见的配体为一些细胞因子，如白介素（,IL),、干扰素（,INF,）、,红细胞生成素等。,JAKs,(Janus,kinases,):,非受体型酪氨酸蛋白激酶,STAT,（,signal,transductors,and,activator of transcription,）,140,干扰素,的信号转导通路,141,INF,+受体,胞浆内的酪氨酸蛋白激酶,（JAK激酶）,结合并磷酸化JAK激酶,结合并磷酸化STAT(信号转导和转录激活因子),入核,诱导靶基因表达促进多种蛋白合成，进而增强细胞抵御病毒感染能力。,142,3、,TGF,信号转导,途径,（,丝/苏氨酸蛋白激酶受体,信号转导途径）,转化生长因子家族：,TGF-、活化素、骨形态发生蛋白（BMP）,调节增殖、分化、迁移、凋亡等反应。,143,TGF,与受体结合，活化受体。,活化的受体催化Smad发生丝氨酸磷酸化。,磷酸化的Smad形成寡聚体进入细胞核，调节转录速度，影响细胞分化。,TGF,信号转导,途径,144,TGF,受体介导的信号转导通路,145,146,五、,细胞信号转导过程的基本规律,细胞信号转导过程中信号的发生和终止,细胞信号转导过程中信号的级联放大效应,细胞信号转导途径的通用性和特异性,不同信号转导通路的交叉联系,147,Thank you!,148,