药理学-课件2.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,【,目的要求,】,掌握药物作用,，吸收作用，治疗作用，不良反应，副作用，毒性反应，向下调节，向上调节，激动剂，部分激动剂，拮抗剂，量反应与质反应，效价与效能，治疗指数与安全指数的概念。,2.,熟悉,兴奋与抑制，变态反应，继发反应，后遗效应，同种调节，部分激动剂，最小有效量，最小中毒量，半数有效量，半数致死量，治疗量的概念受体的特征，药物作用选择性的利弊，特异性药物作用机制。,3.,了解,对因治疗与对症治疗的辩证关系，受体类型，受体学说，非特异性药物作用机制，药物作用与信号转导，药物的构效关系。,1,血管收缩,心率加快,血压升高,NE,-R,药物作用,(action),：,是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制,药理效应,(effect),：,是药物引起机体器官原有机能的改变，指药物作用的结果。,二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻,M-R,，而其效应则是扩瞳。,第一节 药物的基本作用,一、药物作用的性质和方式,（一）药物作用的性质,2,药物作用的性质,：是一种,调节机体原有生理生化功能水平，不会增加新的生理功能，只有,兴奋,或,抑制,两种,。,兴奋,：是指药物使机体功能加强。,例如：肾上腺素增加血压,抑制,：是指药物使机体功能减弱。,例如：阿司匹林退热；苯巴比妥催眠,3,多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。,产生原因：,（,1,）药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异 如,P-G,；,（,2,）机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘；,（,3,）组织器官对药物的敏感性，如强心苷。,二、药物作用的选择性和两重性,（一）药物作用的选择性,6,特点：,选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；,选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。,选择性也是相对的，与量有关，如咖啡因,意义：,是临床用药依据和药物分类基础,对临床的指导作用：,应尽可能选用选择性高的药物,有多种病因或病因未明时，可选用选择性较低的药物。如抗生素。,7,阿托品,M,腺体,眼,平滑肌,心脏,阻断,选 择 性,8,治疗作用,：能达到对疾病防治效果的作用。,不良反应,：与用药目的无关，有时还会引起对病人不利的反应。,用药时，应尽量发挥药物的作用；应尽量减少药物的不良反应。,（二）药物作用的两重性,9,1、治疗作用,对因治疗,:凡能消除,致病原因,的治疗,.,对症治疗,:凡能减轻或消除,疾病症状,的治疗。,举例:(1)用抗菌药杀灭病原微生物,以控制传染病,是,对因治疗,。,(2)用解热镇痛药使发热病人体温下降,是,对症治疗,。,在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。,10,凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应统称为,药物不良反应,。,多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以以预知的，但不一定是可以避免的。,少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为,药原性疾病,(drug induced disease),，例如庆大霉素引起神经性耳聋，肼屈嗪引起红斑性狼疮等。,2,不良反应,:,11,不良反应,副作用,毒性反应,变态反应,继发性反应,后遗效应,致畸作用,12,(1),副作用,：,治疗剂量出现,的与治疗无关的作用。,原因,：由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副作用。,不良反应,抑制腺体分泌,阿托品,松弛平滑肌,13,特点：较轻微，为可逆性的功能变化,难以避免，有时可设法纠正,应向病人作以交待，如：阿托品、麻黄碱,14,(2),毒性反应,：用药,剂量过大,或者用药,时间过长,引起的不良反应。,有时也会因病人的遗传缺陷，病理状态或合用其他药物而引起敏感性增加，在治疗量时即出现中毒反应。,一般较严重，但可预知，也可避免,如,:,苯巴比妥,不良反应,15,(3),变态反应,：机体受药物刺激时,发生的异常免疫反应。,仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。,致敏源：,药物本身,药物代谢产物,制剂中的杂质或辅料,不良反应,大分子多肽,/,蛋白质,小分子药物 体内蛋白质,（半抗原）,抗原,16,型过敏反应,：过敏性休克，哮喘，麻疹，血管神经性水肿等。如青霉素、头孢菌素。,型溶细胞反应,：溶血性贫血，粒细胞减少症，血小板减少性紫癜等。如磺胺类药物、氯霉素。,型免疫复合物反应,：血清病，类风湿性关节炎，内源性哮喘等。,以上为,速发型,。,迟发型型变态反应,：接触性皮炎，药热等。,不良反应,17,常见于过敏体质病人。临床表现各药不同，各人也不同。,反应性质与药物原有效应无关，用药理拮抗药解救无效。,反应严重度差异很大，与剂量也无关，从轻微的皮疹、发热至造系统抑制，肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现。,停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。,临床用药前常做,皮肤过敏,试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。可见这是一类非常复杂的药物反应。,18,(,4),继发性反应,：由治疗作用引起的不良后果。如二重感染。,二重感染,：长期应用,广谱抗生素,，使,敏感菌,受抑制，,耐药菌,过量增殖，而引起的新的感染。如伪膜性肠炎、鹅口疮等。,不良反应,19,(,5),后遗效应,：,指,停药,后，,血药浓度,已降低至,最低有效浓度,以下，仍,残存,的生物效应。,苯巴比妥催眠,次晨头晕、困倦,长期用糖皮质激素,肾上腺皮质功能低下，持 续数月,不良反应,20,(,6),致畸作用,：有些药物能影响胚胎发育，引起畸胎。妊娠头,3,个月用药需谨慎。,反应停,(,沙利度胺,),动物无致死量，“无毒性”镇静剂,1957,西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应,1961,报告与海豹肢畸胎有关（妊娠,4-6,周,100 mg,即致），,59-62,发生,10000,余例,21,22,7,、特异质反应,Idiosyncrasy,少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感,反应性质与药物固有的药理作用基本一致,反应严重程度与剂量成正比,与遗传异常有关,遗传性,G-6-PD,缺乏者服用磺胺后可致溶血,8.,停药反应,(withdrawal reaction),停药以后原有疾病加重,23,药物作用的双重性,防治作用（治病）,不良反应（致病）,预防作用 如接种乙肝疫苗,治疗作用 如抗菌，降压,副作用、毒性反应、后遗效应、继发反应、变态反应、特异质反应、,停药反应、,依赖性等,小 结,24,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,25,1913,年，,Ehrlich,（埃尔里赫）根据抗体对抗原性物质具有特异性结合提出受体概论,;,并在研究化疗药物抗寄生虫作用时提出“锁和钥”的配体受体作用模型学说。,1933,年，,Clark,在研究药物对蛙心的量效关系中,定量的阐明了药物与受体的相互作用,1878,年，,Langley,提出受体假设,:,阿托品和匹罗卡品的抗唾液分泌实验 箭毒和烟碱的收缩骨骼肌实验,(receptive substance),第二节受体理论,26,1948,年，,Ahlquist,提出肾上腺素受体分,、,两种类型,1955,年选择性,受体拮抗剂发现，证实上述假说。,二十世纪,70,年代已证明,N,型胆碱受体的存在，后又分离、提纯到该受体蛋白，并精确测定其氨基酸顺序。,1972 Sutherland,发现,cAMP,及其与,b,受体之间关系，创立了第二信使学说。,27,一、受体基本概念,1,、受体,(,receptor),：,存在细胞膜、核、胞浆的大分子蛋白质，,介导细胞信号转导的,功能,，能识别周围环境中的,某些微量化学物质,，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，如,细胞内第二信使,的放大、分化及整合功能，触发后续的,生理效应,或,药理效应,。,2.,配体（第一信使）：,能与受体特异性结合的物质称配体。,内源性：递质、激素、自身活性物质,外源性,:,结构特异的药物。,28,二、受体的特性,：,受体与配体的结合是化学性的，二者是通过范德华力、离子键、氢键等分子间的吸引力来结合的。,特异性、高亲和力、饱和性、可逆性、亚细胞或分子特征、配体结合实验资料与药理活性的相关性、有内源性配体,等。,29,特异性,：特定的受体只与某种特定的配体结合，受体接合部位与配体的结构具有专一性，从而产生特定的效应。与受体的,结构专一性,或,立体选择性,相关。,高亲和力,：受体对其配体的亲和力很高，相当于内源性配体的生理浓度，,表观解离,常,数,在,nmol/L,的水平。,饱和性,：受体在生物体不同组织或同一组织的不同区域的分布密度不同（区域分布性）。在每一细胞或每一定量组织内数量是有限的，当配体到达一定浓度时，即使继续增加，与受体的结合值也不再改变。,30,可逆性,：配体与受体的结合是可逆的。从配体,-,受体复合物中解离出来的配体和受体结构不发生变化。,亚细胞或分子特征：,同类受体不同亚型的分子量、亚细胞或分子特性各有不同。,配体结合试验资料与药理活性的相关性,：受体与药物的结合强度与产生生物效应的药效强度相关。,具有内源性配体,：生物体内存在受体的内源性配体，如内源性递质、激素等。,31,三、受体类型和调节,（一）受体类型,根据受体存在的标准分为,：,细胞膜受体,：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、胰岛素受体等。,胞浆受体,：位于胞浆，如肾上腺皮质激素受体等。,胞核受体,：位于胞核内，如甲状腺素受体（也存在于细胞质内）。,32,根据,受体蛋白结构,、,信息转导过程,、,效应性质,、,受体位置,特点等又分为：,含离子通道受体,G,蛋白偶联受体,具有酪氨酸激酶活性受体,调节基因表达受体（核受体）,33,它们是直接,连接离子通道,的受体，起着快速的神经转导作用。,神经元上的离子通道：,配体门控离子通道,Ligand-gated ion channel,电压门控离子通道,Voltage-gated ion channel,N-,型乙酰胆碱受体含钠离子通道,离子通道有,Na,+,K,+,Ca,2+,等通道,含离子通道受体,：,channel-linked receptor/,ionotropic receptor,34,是通过,G,蛋白,连接细胞内效应系统的受体。,a,b,D,5-HT,M,阿片,嘌呤,PG,等受体属,G,蛋白偶联受体。,G蛋白偶联受体：,G-protein coupled receptors,35,它们是结合细胞内,蛋白激酶,的膜受体。,胰岛素,上皮细胞生长因子,(EGF),血小板衍生的生长因子,(PDGF),转化生长因子,b,(TGF,b,),胰岛素样生长因子,(,IGFs,),等受体属于具有酪氨酸激酶活性的受体。,具有酪氨酸激酶活性受体：,tyrosine kinase-linked receptors,36,亲脂性的激素，如甾体激素、,甲状腺素,、,维甲酸,(retinoic acid),、维生素,A,、维生素,D,等在细胞核内有相应的受体，称为细胞核激素受体,调节基因表达受体,/,核受体：,nuclear receptors,37,受体如何发挥作用 第二信使,R,与药物或配体结合后，细胞内第二信使增强，分化、整合并传递给效应器才能发挥效应。,1,.,环磷腺苷(,CAMP),2.环磷鸟苷(,CGMP),3.,肌醇磷脂,4.,钙离子,38,内源性配体,信息放大系统,生理、药理学反应,功能蛋白,细胞膜或细胞内,可识别微量化学物质,介导细胞信号传导,Receptor,药物,39,（二）、受体调节,受体调节,:受体和配体作用，使有关的,受体数目,和,亲和力,变化。,受体脱敏（受体下调）,：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如哮喘病人用,Adr,，产生耐受性,。,受体增敏,(,受体上调,):,指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用,-R,拮抗药普萘洛尔，诱发高血压。,40,同种调节,：配体作用于其特异性受体，使自身受体发生变化。,肾上腺素受体、,Ach,受体、胰岛素受体,异种调节,：配体作用于其特异性受体，使另一种受体发生变化。,肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素调节,41,四、受体学说（自学）,1937,年,Clark,提出,要点,：,药理效应的大小与药物占领受体的数量 成正比。,药物与受体的相互作用是可逆的。,药物浓度与效应服从质量作用定律。,适用于激动剂,不足,：,不能解释某些药物在引起最大效应时,靶器官尚有95-99的受体未被占领的事实。,(一)占领学说,(occupation theory),42,1 备用受体学说（,50,年代）,要点:,药物引起最大效应时,不一定占领全部受体,。,药物即具有,亲和力,(,affinity),又具有,内在活性,(,intrinsic activity,a,),才能引起生物效应。,亲和力,是药物与受体的结合能力,内在活性,是药物引起,最大生物效应,的能力。,激动剂,a,=，,部分激动剂,a,拮抗剂,a,=,药物引起最大效应时,未被占领的受体叫,储备受体,。,(二)备用受体学说和速率学说,43,2,速率学说,(1961,年,),要点：,药理效应的大小不与药物占领受体的数量成正比，而与药物单位时间内与受体的,结合速率常数,(k,1,),和,解离速率常数,(k,2,),有关。,激动剂的,k,2,值大，解离快；部分激动剂和拮抗剂的,k,2,值小，解离慢。,缺点：不能解释药物与受体多种类型的相互作用。,44,1,变构学说又称二态模型学说,要点：,受体有两种状态，既,静息态,(,R,),和,活化态,(,R,*,)，,二者可互变。,激动剂,主要与,R,*,结合，,拮抗剂,主要与,R,结合，,部分激动剂,与,R,*,及,R,均有一定的结合。,与,R,*,结合可产生效应，与,R,结合则不产生效应。,（三）变构学说和能动受体学说,45,2,能动受体学说,要点：,受体被激动后不仅引起效应，受体本身还在配体的调节下发生,数目,和,亲和力,的变化。,受体分子在细胞内是运动的，具有偶联、传递或信息放大功能。,46,第三节药效学概述,一 作用于受体的药物,亲和力,内在活性,激活产生生物效应的能力,100%,0,作用强度,与受体结合的能力,效能,受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件：,47,1,、,激动剂（完全激动剂）,:,与受体既有,较强的亲和力,，又有,较强的内在活性,，与受体结合能产生最大效应（,E,max,）,。,如去甲肾上腺素与受体结合能引起血管收缩、血压升高。,（一）激动剂和部分激动剂,48,2,部分激动剂,:,亲和力较,强,，但内在活性,弱,，单独应用时产生较弱的激动效应。,部分激动具,激动药,和,拮抗药,双重特性,：,若与激动药合用，二药,浓度均很低时,，部分激动药发挥,激动效应,，并随着浓度增大而增强，达,一定浓度,后，则表现出与竞争性拮抗药相似的,拮抗,激动药的作用，需增大浓度才能达到最大效应。,小剂量激动，大剂量拮抗作用成为药物效应的,两重性,。,（一）激动剂和部分激动剂,49,激动剂、部分激动剂量效曲线图,50,+,高浓度部分激动药,激动药,+,低浓度部分激动药,E,logC,部分激动药,51,拮抗剂,具有,较强的亲和力,而,无内在活性,。与受体结合后非但不产生生物效应，反而使激动剂不能与受体结合发挥生物效应。,如阿托品与,M,受体结合后，拮抗乙酰胆碱及毛果芸香碱的作用，表现出胃肠道平滑肌松驰等。,拮抗剂按作用性质可分为,竞争性拮抗剂,与,非竞争性拮抗剂,。,（二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂,52,1,竞争性拮抗剂,拮抗剂,(B),与激动剂,(A),竞争,相同,的受体,竞争性拮抗剂其拮抗作用是,可逆,的,随拮抗剂浓度增加,激动剂,A,的累积浓度效应,曲线,平行,右移,斜率和最大效应不变,。,E(%),100,75,50,25,0.01 0.1 1 10 100,对数剂量,A,B=,0 1 4 16 64,竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂,有竞争性拮抗药,B,时，,激动药,A,的量效曲线,53,E,logC,激动药,低浓度拮抗药,高浓度拮抗药,54,竞争性拮抗药,(competitive antagonists),当竞争性拮抗药的浓度逐渐增加时，激动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。,竞争性拮抗药与受体的亲和力通常用,pA,2,表示，,55,pA,2,值的大小反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗程度。,在实验系统中加入拮抗药后，若,2,倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度,(mol/L),的负对数称为,pA,2,值。,56,2,非竞争性拮抗剂,拮抗剂,B,与激动剂,A,争夺,非同一受体,，它与受体结合后,妨碍,A,与特异性受体结合。,或竞争,同一受体,，但共价键结合,结合牢固,，分解慢或是不可逆的。,不断提高,A,药浓度也不能达到单独使用,A,药时的最大效应,另外，非竞争性桔抗剂,B,也可使激动剂,A,的,量效曲线右移,斜率和最大效应降低,。,pD2,是非竞争拮抗剂的亲和力参数。,57,激动药,低剂量拮抗药,高剂量拮抗药,E,logC,非竞争性拮抗药,58,59,（一）、非特异性药物作用机制,与药物理化性质相关解离度、溶解度、表面张力，渗透压、脂溶性、络合作用等,与药物（立体）化构关系不大,如：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病,二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。,甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等。,二、药物作用机制,60,（二）药物作用的特异性机制,1.,影响酶的活性,抑制：,如新斯的明竞争性抑制,AchE;,奥美拉唑不可逆性抑制胄粘膜,H+-K+-ATP,酶,激活,：如尿激酶激活血浆溶纤酶原,;,增加：,如苯巴比妥诱导肝微粒体酶,;,复活：,如碘解磷定能使,AchE,复活,。,61,2,影响离子通道,硝苯地平等钙拮抗剂，阻钙离子内流，缓解脑血管痉挛。,如抗心律失常药,3.,影响生理物质转运,如利尿药抑制肾小管,Na+,K+,、,Na+,H+,交换而发挥排钠利尿作用。,62,4.,影响代谢,抗癌药通过干扰细胞,DNA,或,RNA,代谢过程,;,还有磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。,5,影响免疫,免疫增强药：如丙种球蛋白；,免疫抑制药：如环孢菌素。,6.,补充机体缺乏的物质,如铁盐、维生素、多种微量元素等。,还有胰岛素治疗糖尿病、甲状腺素治疗甲状腺功能低下等。,63,受体与药物的相互作用,受体结合量与效应的关系：,D+R DR E,7.,作用于受体,64,三、药物的构效关系和量效关系,(一)药物的构效关系,指药物的,化学结构,与,药理作用,之间的关系。,例如:去甲肾上腺素衍生物的构效关系,药物,-CH,2,NHR,上,R,的变化,a,作用,特异性,亲和力,激动 拮抗 部分激动,去甲肾上腺素,-H,1,5.1,肾上腺素,-,CH,3,1,5.6,异丙肾上腺素,-,CH(CH,3,),2,0.4,4.5,-,C,4,H,9,2.0,65,化学结构完全相同的物质的光学异构体，其作用可能完全不同，如,奎宁,为左旋体，有抗疟作用；而其右旋体,奎尼丁,，则有抗心律失常作用。,多数药物的,左旋体,具有药理作用，而,右旋体,则无作用。如左旋咪唑、左旋氯霉素、左旋多巴等。也有少数右旋体药物具有较高的药理活性，如右旋苯丙胺对中枢具有较强的兴奋作用。,药物作用的性质虽然取决于药物的,基本骨架结构,，但其,侧链,也常常能影响其作用强弱、快慢、长短，如巴比妥类药物。,66,量效关系,(dose-response relationshi,）,药理效应与剂量在一定,范围内成比例关,系,剂量与其血药浓度成正变关系,，,血药浓度与药效成正变关系，所以,常用 浓度,效应关系，为临床用药提供参考,。,(二)药物的量效关系,67,(二)药物的量效关系,既药物剂量和效应的关系。,1,最小有效量,和,最小中毒量,最小有效量,或阈剂量：是能引起,药理效应,的最小剂量。,极量,:,出现疗效最大的剂量,最小中毒量,：是能引起,药物中毒,的最小剂量。,药物浓度,效应强度,中毒症状,剂量达到阈值，产生效应,在一定范围内，效应与剂量成正比,增加剂量，可产生最大效应,达到最大效应后，增加剂量不 在增强效应,最大效应,68,2 量反应和质反应,(1),量反应,:指药理效应的强度的高低或多少可用,数,或,量,的分级来表示。,如:心率、血压、尿量、血糖浓度等。,量反应的量效关系曲线是以,效应强度,为纵坐标，以,剂量,或,浓度,为横坐标，作图后可获得长尾型曲线；,如将剂量或浓度改对数剂量或对数浓度表示，则成对称型的,S,型曲线。,69,药物作用的量效关系曲线,70,量反应的量-效曲线,效能,：指药物产生最大效应的能力。此时增加剂量，效应不再增强。,药物的最大效应（效能）,:,反,映药物的,内在活性,效价,：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。,反映药物与受体的亲和力，,其值越小，则强度越大，在临床上产生等效反应所需剂量较小。,71,量反应的量-效曲线,ED50,ED50,效能(,EBmax),效能（,EAmax）,强度,72,01101001000,剂量（,mg,）,200,150,100,50,氢氯噻嗪,呋塞米,氯噻嗪,每日尿排钠量（,mmol,）,各种利尿药对非水肿病人的排钠效应比较,按等效作用强度，氢氯噻嗪比呋塞米强；,按最大排钠能力，呋塞米比氢氯噻嗪高,73,(2),质反应,：药物的药理效应以阳性或阴性（,全,或,无,）表示者，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量，称为,质反应,.,如生存或死亡、惊厥或不惊厥。,质反应的量效曲线以反应出现的,频数,为纵坐标，以剂量为横坐标作图，可呈,常态分布曲线,。,如纵坐标改成,累加阳性频数,或,百分率,，则反应的量效曲线为,长尾型曲线,，,如改用,对数剂量,表示，则曲线呈,对称的,S,型,。,药物的量效关系,74,质反应的量效 曲 线,频数分布曲线,累加量效曲线,50,100,75,表示药物的安全性的两个指标,治疗指数,(therapeutic index,，,TI),：,药物的,LD,50,与,ED,50,的比值。,安全范围：,用,LD,5,与,ED,95,值或,LD,1,与,ED,99,之间的距离。,安全范围,较,治疗指数,更可靠。,76,lg,ED,50,lg,LD,50,对数,剂量,药物,A,；,药物,B,100,75,50,25,E,（,%,）,ED,死亡,ED,A,ED,B,LD,A,LD,B,77,安全指数=,LD,5,ED,95,安全界限=,(LD,1,-ED,99,),ED,99,100,78,思考题,1.,名词解释并说明临床意义：,药效学、药动学、激动药、部分激动药、拮抗药、效能、效价强度,2.,药物的不良反应有哪几种类型？简述各类型的特点,.,3.,药物的剂量和效应有何关系？,4.,衡量药物安全性的指标是什么？,79,