抗生素课件.pptx

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,第十章,抗生素,Antibiotics,1,2,3,4,5,氨基苷类抗生素,四环素类抗生素,-,内酰胺类抗生素,氯霉素类抗生素,大环内酯类抗生素,第十章,抗生素,抗生素定义,是某些微生物,(,细菌,、,放线菌,、,真菌,),等的,次级代谢产物,，或用化学方法合成的,类似物,，在,小剂量,下对各种病原性微生物有选择性,杀灭,或,抑制,作用，而不会对宿主产生严重不良反应的药物。,抑制病原菌的生长,用于治疗细菌感染性疾病；,某些具有抗肿瘤活性,用于肿瘤的化学治疗；,免疫抑制、刺激植物生长作用,。,不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。,抗生素的主要来源,生物合成,(,发酵,),使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。,化学全合成,少数结构较简单的抗生素,半合成方法,通过结构改造，得到半合成抗生素,目的：增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度、提高治疗效力、改变给药途径等。,抗生素的作用机制,抑制细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。,青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类,损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。,多黏菌素、短杆菌素,抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。,大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素,抑制核酸的转录和复制：阻止细胞分裂和酶的合成。,利福平等,细菌对抗生素的耐药机制,使抗生素分解或失去活性,(,水解酶或钝化酶,),使靶点发生改变,(,自身突变或产生某种酶的修饰,),细胞特性的改变,细菌产生药物外排泵 将进入细胞的抗菌素泵出细胞,第一节,-,内酰胺抗生素,-Lactam,Antibiotics,-,内酰胺类抗生素概述,定义：分子中含有由四个原子组成的,-,内酰胺环,的抗生素。,属于,时间依赖型,的,繁殖期杀菌剂,。,-,内酰胺环的作用：,四元环张力较大,，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；,-,内酰胺环开环与细菌的,黏肽转肽酶,发生酰化作用，抑制细菌细胞壁的形成。,青霉素类,-,西林,-cillin,-,内酰胺抗生素的分类,经典,2.,头孢菌素类,头孢,-,cef-,青霉烷,头孢烯,碳青霉烯,(-,培南,-penem),青霉烯,(-,培南,-penem),单环,内酰胺,(-,南,-nam),氧青霉烷,(,-,内酰胺酶抑制剂,),青霉烷砜,(,-,内酰胺酶抑制剂,),-,内酰胺抗生素的分类,非经典,碳青霉烯,青霉烯,单环,内酰胺,氧青霉烷,青霉烷砜,-,内酰胺类抗生素的结构共性,-,内酰胺环,除单环,-,内酰胺抗生素外，,-,内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠合。,羧基,与,-,内酰胺环稠合的环上都有一个,羧基,。,酰胺基侧链,除,(,碳,),青霉烯类外，,-,内酰胺环,羰基,碳,都有一个酰胺基侧链。,青霉素类,母核上有,3,个,手性碳原子，具有活性的绝对构型是,2S,，,5R,，,6R,。,头孢菌素类,抗生素的母核上有,2,个,手性碳原子，具有活性的绝对构型是,6R,，,7R,。,-,内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。,立体化学,手性,-,内酰胺环为一个平面结构,。但两个稠合环不共平面，青霉素沿,N1-C5,轴折叠，头孢菌素沿,N1-C6,轴折叠。,立体化学,构象,一、青霉素类,青霉素的发现简史,早在唐朝，长安城的裁缝将,长有绿毛的糨糊,涂在被剪刀划破的手指上帮助伤口愈合。,1928,年英国医生,Fleming,首先从青霉菌中发现青霉素，其具有明显抑制,G,+,菌的作用，但由于,Fleming,无法分离得到纯净的单体，研究成果没有引起重视。,1939-1943,年,Florey,和,Chain,通过一系列实验证实青霉素的抗菌作用，并研究了发酵、提取、分离方法。,1943/3/1,，,Pfizer,建立青霉素工厂，大量生产青霉素,G(Penicillin),并供应军队，对扭转二战局势起到积极作用。,青霉素的发现具有划时代意义，人类第一次应用抗生素作为抗击细菌感染的武器。,1945,年，,Fleming,、,Florey,和,Chain,共同获得诺贝尔生理学或医学奖。,虽然青霉素抗菌效果良好，但在使用中发现有,过敏反应,、,耐药性,、,抗菌谱窄,以及,性质不稳定,等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。,青霉素的发现简史,天然青霉素类,从,青霉菌培养液,和,头孢菌素发酵液,中得到共七种。,青霉素,G,(,青霉素,Penicillin),含量最高，最具临床应用价值，第一个临床应用的抗生素。,青霉素,G,青霉素,X,青霉素,V,青霉素,N,青霉素,K,青霉素,F,双氢青霉素,F,青霉素,G,(B,enzylpenicillin),本品是青霉素,G,的钠盐。,(2,S,5,R,6,R,)-3,3-,二甲基,-6-(2-,苯乙酰氨基,)-7-,氧代,-4-,硫杂,-1-,氮杂双环,3.2.0,庚烷,-2-,甲酸钠,Monosodium(2,S,5,R,6,R,)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid,由,-,内酰胺环,、,四氢噻唑环,及,酰胺侧链,构成。,青霉素的结构特征可从两个角度来分析：,可以认为它是由,-,内酰胺环,、,四氢噻唑环,及,酰基侧链,构成。,也可以看成由,Cys,、,Val,及,侧链,构成。,青霉素,G,是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌,Penicillium notatum,等的培养液中分离而得。,游离的,benzylpenicillin,是一个,有机酸,(p,K,a 2.65-2.70),，不溶于水，可溶于有机溶剂,(,乙酸丁酯,),。,临床上主要用于,革兰氏阳性球菌,例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。,优点：相比于其它抗生素，副作用小、发生率低。,临床应用及特点,青霉素,G,的缺点,不能口服给药，只能,注射给药,，临床上常用其,钠盐,，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。故临床上通常使用青霉素钠的,粉针,，注射前用注射用水新鲜配制。,体内作用时间短，以,游离酸的形式排出体外,。每天至少注射两次；肌注较疼痛。,抗菌谱窄，只对,G,+,有效。,易引起,过敏反应,，严重时会导致死亡,(,须皮试,),耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如,-,内酰胺酶,，产生耐药性。,青霉素类化合物的母核是由,四元,的,-,内酰胺环,和,五元的氢化噻唑环,骈合而成，,两个环的张力都比较大,。,另外，青霉素,G,结构中,-,内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭,，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使,-,内酰胺环破裂，当进攻试剂来自转肽酶则产生药效，当进攻试剂来自其他因素则导致青霉素,G,失效。,青霉素,G,的稳定性,强酸或,HgCl,2,条件,内酰胺环水解开环生成,青霉酸,，继续水解生成,青霉醛酸,和,青霉胺,。,青霉醛酸,不稳定，释放出二氧化碳，生成,青霉醛,。,稳定性,(1):,强酸或,HgCl,2,稀酸溶液中,(pH 4.0),室温条件：,侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻内酰胺环，生成中间体，再经重排生成,青霉二酸,，,青霉二酸,可经进一步分解生成,青霉胺,和,青霉醛,。,稳定性,(2):,弱酸,碱性条件,(,或酶的作用,),：,碱性基团或酶中亲核性基团向内酰胺环进攻，生成,青霉酸,。,青霉酸,加热时易失去二氧化碳，生成,青霉噻唑酸,，进一步分解,生成,青霉胺,和,青霉醛,。,稳定性,(3):,碱性或酶,所有,-,内酰胺类抗生素的作用机制认为是,抑制细菌细胞壁的合成,。,细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层,刚性结构,，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。,-,内酰胺类抗生素的作用,机制,细菌细胞壁的合成示意图,G,+,和,G,-,细菌细胞壁肽聚糖示意图,NAM=N-,乙酰胞壁酸；,NAG=N-,乙酰葡萄糖胺,革兰阳性菌,(G,+,),革兰阴性菌,(G,-,),作用本质,因部分,结构,和短,黏肽链末端,D-Ala-D-Ala,在立,体结构,上,非常类似，可以取代黏肽的,D-Ala-D-Ala,，竞争性地与,黏肽转肽酶,活性中心以共价键结合，导致该酶失活。,这种不可逆的酶抑制作用,使,细胞,壁的交,联,程序受阻，,细胞壁的结构不完整，最终导致细菌死亡。,-,内酰胺类抗生素的选择性,哺乳动物细胞无细胞壁,(,无影响、低毒,),。,细菌细胞有细胞壁：,G,+,的细胞壁黏肽含量比,G,-,高；,青霉素对,G,+,的活性比较高。,真菌细胞壁组成与细菌不同,(,无效,),。,苄星青霉素,延长青霉素作用时间的方法,与酸性药物,丙磺舒,合用，降低排泄速度。,与分子较大的胺制成,难溶性盐,，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但,血药浓度不高,，,不用于严重感染。,普鲁卡因青霉素,、,苄星青霉素,。,普鲁卡因青霉素,半合成青霉素,青霉素存在,对酸不稳定,、,抗菌谱窄,、,耐药性,等较严重的缺陷。,现已取得重大进展：,可口服的,耐酸,青霉素,耐酶,青霉素,广谱,青霉素：,G,+,，,G,-,在青霉素发酵液中加入,苯氧乙酸,得到,青霉素,V,，抗菌活性低，但是具有,耐酸性,的特点，不易被胃酸破坏，,可以口服,。,氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。,耐酸青霉素,耐酸青霉素,设计合成了,在酰胺基,位引入吸电子基团,的化合物，如,非奈西林,、,丙匹西林,和,阿度西林,，口服吸收良好。,阿度西林,非奈西林,丙匹西林,由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生,-,内酰胺酶,，使青霉素分解失去活性。,最早发现,三苯甲基青霉素,可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。,耐酶青霉素,在青霉素,6,位,侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的,-,内酰胺环。,甲氧西林,第一个耐酶的青霉素，侧链苯甲酰胺基的羰基邻位有两个位阻较大的甲氧基，能阻止与,-,内酰胺酶的结合。但是甲氧西林对酸不稳定，不能口服。,耐酶青霉素,苯唑西林是利用,生物电子等排原理,发现的：以,异噁唑,取代甲氧西林的苯环，,C-3,、,C-5,分别以苯基和甲基取代，苯基兼有吸电子和空间位阻作用,苯唑西林,第一个,耐酶,、,耐酸,的青霉素，可口服、注射，引入,苯甲异噁唑环,是重大进展。,耐酶青霉素,从头孢霉菌发酵液中分离出的,青霉素,N,对,G,+,菌作用比青霉素弱，但是对,G,-,菌作用强于青霉素,；,其,6,位有,D-,氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的,氨基,是产生对,G,-,菌活性的重要基团。,广谱青霉素,在青霉素酰基,位,引入极性亲水性基团,NH,2,、,COOH,、,SO,3,H,等，发展了广谱的半合成青霉素。,氨苄西林,广谱青霉素,侧链为,对羟基苯甘氨酸,，有一个手性碳，临床用其,右旋体,，其构型为,R,构型,。,和氨苄西林具有相同的抗菌谱，对,G,+,菌,的抗菌作用与青霉素,G,相同或稍低，对,G,-,菌,如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。,阿莫西林,A,moxicillin,抗,铜绿假单胞菌,广谱抗生素：,-,羧酸类,广谱青霉素,羧苄西林,磺苄西林,替卡西林,半合成青霉素的制备,利用,青霉素,G,为原料，在偏碱性条件下，经,青霉素酰化酶,(penicillin acylase),进行酶解，生成,6-,氨基青霉烷酸,(6-APA),，是半合成青霉素的主要中间体。,6-APA,青霉素,G,得到,6-APA,后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。,酰氯法,是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性条件下进行；,酸酐法,将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；,DCC,法,将侧链酸和,6-APA,在有机溶剂中进行缩合，以,N,N-,二环己碳亚胺,(DCC),作为缩合剂。,半合成青霉素的制备,半合成青霉素的制备,临床上半合成青霉素衍生物均是使用其,钠盐,或,钾盐,，由于,-,内酰胺环对碱不稳定,，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与,有机酸盐,(,如,乙酸钠,等,),反应成盐。,半合成青霉素的制备,青霉素的构效关系,1,、青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化,A.,分解为青霉醛和青霉胺,B.6-,氨基上的酰基侧链发生水解,C.-,内酰胺环水解开环生成青霉酸,D.,发生分子内重排生成青霉二酸,E.,发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸,2,、,-,内酰胺类抗生素的作用机制是,A.,干扰核酸的复制和转录,B.,影响细胞膜的渗透性,C.,抑制粘肽转肽酶的活性，阻止细胞壁的合成,D.,为二氢叶酸还原酶抑制剂,单选题,3,、化学结构如下的药物是,A.,青霉素,B.,阿莫西林,C.,氨苄西林,D.,苯唑西林,E.,甲氧西林,青霉素钠具有下列哪些性质,A.,遇碱,-,内酰胺环破裂,B.,有严重的过敏反应,C.,在酸性介质中稳定,D.6,位上具有,-,氨基苄基侧链,E.,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效,多选题,二、头孢菌素类,头孢菌素,C,1945-1948,年意大利科学家,Giuseppe Brotzu,研究萨丁岛排水沟中的,顶头孢霉,时，发现这些顶头孢分泌出一些物质，可以有效抵抗导致伤寒的,伤寒杆菌,(,G,-,),。,1956,年，,Newton,和,Abraham,从顶头孢霉的培养液中分离出,头孢菌素,C,。,1961,年，确定头孢菌素,C,的结构。,虽然头孢菌素,C,抗菌活性较低，但相比于青霉素有以下优点：,抗菌谱广,，对革兰阴性菌有抗菌活性；,对酸较稳定,，可口服；,毒性较小，过敏反应发生率低,且几乎无交叉过敏反应；,对青霉素酶较稳定,。,头孢菌素,C,头孢菌素,C,的结构,青霉素类：四元环并五元环,头孢菌素类：四元环并六元环,头孢菌素比青霉素类稳定的原因：,头孢菌素类稠合体系受到的,环张力小,；,头孢菌素类,-,内酰胺环上的,N,的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭,。,头孢菌素,C,青霉素,G,头孢菌素,C,的稳定性,由于,C3,位侧链的,乙酰氧基,是较好的离去基团，与,C2,和,C3,间的,双键,与,-,内酰胺环,形成较大的共轭体系，易接受亲核试剂对,-,内酰胺羰基的进攻，最后,C3,位乙酰氧基带着负电荷离去，导致,-,内酰胺环开环而失活。,头孢菌素,C,的结构缺陷,头孢菌素,C,进入体内后，,C3,侧链,酯基,易被酯酶水解，生成活性较小的,C3,羟基化合物,，由于,C3,羟基与,C2,羧基处于双键同侧,，易形成较稳定的,内酯环,，,C2,羧基消失，活性丧失。,头孢菌素,C,的结构缺陷,比青霉素过敏反应发生率低，不同头孢菌素间很少引起交叉过敏反应。,-,内酰胺环开环后不能形成稳定的,头孢噻嗪基,，即不能形成共同的抗原簇，而是生成以,侧链,R,基,为主的各异的抗原簇。,表明各个头孢菌素之间，或头孢菌素和青霉素之间，只要,R,基,不同，就不可能发生交叉过敏反应。,头孢菌素类的过敏反应,虽然,头孢菌素,C,较青霉素,耐酸,、,耐酶,、,广谱,，但由于,抗菌活性低,以及,母核的结构缺陷,，因此并没有临床应用。目前所有上市的头孢菌素均为,半合成头孢菌素,。半合成原料有以下几种：,半合成头孢菌素,可进行结构修饰的位点有四处：,(I),7-,酰氨基部分,抗菌谱,(II),7-,氢原子,对,-,内酰胺酶的稳定性,(III),环中的硫原子,抗菌效力,(IV),3-,位取代基,抗菌效力和,药代动力学,性,质,头孢菌素类的结构修饰位点,头孢菌素一直是抗生素研究中最具活力和吸引力的领域。,借鉴青霉素在结构修饰中积累的丰富经验，头孢菌素发展非常迅速。,1961,年确定头孢菌素,C,的结构，,1964,年第一个半合成头孢菌素上市。,从上世纪,60,年代开始，以头孢菌素,C,作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四、五代头孢菌素。,2008,年,6,月,30,日第一个,第五代,头孢菌素,头孢吡普,上市。面对,MRSA,、,VRSA,等众多耐药菌的挑战，头孢菌素再次展现出新的希望。,头孢菌素的发展,第一代头孢菌素始于,1962,年,Eli Lilly,研发的,头孢噻吩,(1964,年上市,),。,第一代头孢菌素对,G,+,抗菌活性较好，对,G,-,较差。,耐青霉素酶，但,不耐,-,内酰胺酶,。,主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的,G,+,球菌和某些,G,-,球菌的感染。,多数有一定肾毒性,。,第一代头孢菌素,(1962-1969),头孢氨苄,Cefalexin,氨苄西林,头孢甘氨,头孢氨苄,头孢氨苄,口服吸收好,，对,G,+,菌,感染效果较好。,头孢氨苄母核为,7-ADCA,。,从此人们认识到,C3,取代基,的重要性。,第二代头孢菌素对,G,+,的抗菌效能与第一代相近或较低，而,对,G,-,的作用较好,。主要特点为,耐,-,内酰胺酶,，可用于对第一代头孢菌素产生耐药性的一些,G,-,菌,；抗菌谱较第一代头孢菌素有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。,在第二代头孢菌素在,C3,和,7,位的侧链取代基上进行了很多有益的探索，例如,C3,位,的,5-,甲硫基四氮唑,，,7,位,的,肟甲醚,和,2-,氨基噻唑,等。,肾毒性较第一代降低,。,第二代头孢菌素,(1970-1976),第二代头孢菌素代表药物,头孢呋辛酯,(,GSK,西力欣,),头孢替安,(,Hanmi,复仙安,),头孢克洛,(,Lilly,希刻劳,),头孢丙烯,(,BMS,施复捷,),第三代头孢是目前临床应用最广泛的头孢菌素。抗菌谱扩大，对,铜绿假单胞菌,、沙雷杆菌、不动杆菌等有效。但,对,G,+,的抗菌效能低于第一代,(,个别品种相近,),，对,G,-,的作用较第二代更强,。,耐,-,内酰胺酶,性能强，可用于对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些,G,-,菌株。,几乎无肾毒性，过敏反应发生率非常低。,结构特征：多数在,7,位侧链上具有,:,肟醚,(,顺式,),增加了对,-,内酰胺酶的稳定性；,2-,氨基噻唑,增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。,第三代头孢菌素,(1976-1983),头孢噻肟,(,First,),第三代头孢菌素代表药物,头孢曲松,(,Roche,罗氏芬,),头孢哌酮,(,Pfizer,先锋,必,;+,舒巴坦,舒普深,抗菌性,能强大,),头孢他啶,(,GSK,复达欣,“,绿脓王,”,),第四代头孢菌素对,G,+,和,G,-,的均具有强大的抗菌活性，对,-,内酰胺酶稳定，穿透力强，,用于严重感染。,第四代头孢结构特征,：,7,位侧链上具有,2-,氨基噻唑和肟甲醚结构,3,位侧链具有含有带正电荷的季铵基团。,正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。,第四代头孢菌素,(1984-2008),头孢匹罗,头孢吡肟,(,BMS,马斯平,),第五代头孢菌素,(2008,至今,),头孢吡普,/,头,孢托罗酯,(,Basilea,&,Johnson,2008),头孢洛林酯,(,Takeda,2010),一类由,链霉菌,产生的具有,7,-,甲氧基头孢烯,的头孢菌素。,天然的头霉素主要是,头霉素,C,。与头孢菌素,C,相比，,头霉素,C,对,-,内酰胺酶稳定,。,与头孢菌素相比，没有明显优势，临床应用较少。,头霉素类,7,-,甲氧基头孢烯,头霉素,C,头霉素类代表药物,头孢西丁,(,类,2,代,),头孢替坦,(,类,3,代,),氧头孢烯类和碳头孢烯类,拉氧头孢,(,类,3,代,),氯碳头孢,(,类,2,代,),头孢菌素类的构效关系,三、,-,内酰胺酶抑制剂及,非经典的,-,内酰胺类抗生素,碳青霉烯,青霉烯,单环,内酰胺,氧青霉烷,青霉烷砜,细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因是,-,内酰胺酶,的生成，这种酶可作用于所有具有,-,内酰胺类结构特征的四元环上，水解,-,内酰胺环的酰胺键。,耐酶的药物,-,耐酶青霉素、第三代以上头孢菌素、碳青霉烯、青霉烯等。,-,内酰胺酶抑制剂,易接受,-,内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成不可逆的结合物。,包括,氧青霉烷类,和,青霉烷砜类,-,内酰胺酶抑制剂,从,链霉菌,发酵液中分离得到。本身抗菌活性较弱，,碱性条件下易降解,。,第一个用于临床的,“自杀性”,-,内酰胺酶抑制剂,。,抗酶性强，对,G,+,和,G,-,菌产生的,-,内酰胺酶均有效。单用抗菌活性弱，与青霉素类药物联用可增强疗效：其钾盐与,阿莫西林,组成复方制剂,(,奥格门汀,),，可使阿莫西林增效,130,倍。,氧青霉烷类,克拉维酸,(,棒酸,),结构特点,:,由,-,内酰胺环,和,氢化噁唑环,骈合，在氢化噁唑氧原子的旁边有一个,sp,2,杂化,的碳原子，形成乙烯基醚结构，,C6,无酰胺侧链存在。,由于克拉维酸,环张力比青霉烷类大得多,，而,-,内酰胺羰基周围几乎无位阻影响,，易受到,-,内酰胺酶进攻开环。开环后与酶形成稳定、不可逆的结合物，导致,-,内酰胺酶失活。,氧青霉烷类,克拉维酸,(,棒酸,),具有,青霉烷,的基本结构，将,S,氧化成为,砜,得到。临床上应用其钠盐。,口服吸收差，一般静脉给药，稳定性良好。,青霉烷砜类,舒巴坦,广谱抑制剂,，作用机制与克拉维酸相似，,不可逆竞争性,-,内酰胺酶抑制剂,，其抑酶活性比克拉维酸稍差。,常与青霉素类或头孢菌素类组成复方制剂：氨苄西林,-,舒巴坦、阿莫西林,-,舒巴坦、哌拉西林,-,舒巴坦、,头孢哌酮,-,舒巴坦,(,Pfizer,舒普深,),等。,青霉烷砜类,舒巴坦,将,氨苄西林,与,舒巴坦,以,1:1,形式，以,亚甲基,相连形成,双酯结构,的化合物，称为,舒他西林,。,口服后迅速吸收，生物利用度,80%,。,体内非特定酯酶水解得到氨苄西林和舒巴坦。,舒他西林,舒巴坦,3,位甲基被,三氮唑,取代得到,他唑巴坦,，同样为不可逆,-,内酰胺酶抑制剂，其抑酶活性和抑酶谱优于克拉维酸和舒巴坦。,哌拉西林,-,他唑巴坦,(,Wyeth,特治星,),青霉烷砜类,他唑巴坦,20,世纪,70,年代中期,Merck,公司研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成抑制剂的过程中，从,Streptomyces cattleya,发酵液中分离得到的第一个,碳青霉烯,化合物即,沙纳霉素,(Thienamycin),，又称为硫霉素。,沙纳霉素,抗菌谱广，对,G,+,和,G,-,均有效，且对,-,内酰胺酶,有较强的抑制作用。,碳青霉烯类,沙纳霉素,的,6,位氢原子处于,构型,，而,青霉素,的,6,位氢为,构型,。,噻唑环上的硫原子被,亚甲基,取代，由于亚甲基的夹角比硫原子小，加之,C2-C3,间存在双键，使二氢吡咯环成一个平面结构，从而使得沙纳霉素不稳定。,另外，,3,位侧链末端的,氨基,会进攻,-,内酰胺环的羰基，导致其开环失活。因此，沙纳霉素未能在临床使用。,沙纳霉素与青霉素类结构对比,青霉素,G,沙纳霉素,通过对沙纳霉素进行结构改造，得到,亚胺培南,。亚胺培南单独使用时，在,肾脏,受,肾肽酶,代谢而分解失活。,临床上亚胺培南和,肾肽酶抑制剂西司他丁,合并使用，以增加疗效，减少肾毒性。,1985,年，,亚胺培南,/,西司他丁,上市，商品名,泰能,(,MSD,),。,亚胺培南,Imipenem,亚胺培南,是世界上第一个,碳青霉烯类,抗生素，具有良好的抗菌活性：,几乎能耐受所有主要类型的,-,内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，在体内分布广；,临床上用于严重的和难治的,G,+,菌,、,G,-,菌,及,厌氧菌,的感染。,因此碳青霉烯类被称作“抗生素中的原子弹”、“抗生素中的最后一道防线”。,亚胺培南,Imipenem,其他碳青霉烯类,帕尼培南,/,倍他米隆,(,第一三共,克,倍宁,1993,),美罗培南,(,住友,美平,1995,),第一个,4-,甲基碳青霉烯,；,第一个,可单独使用,的碳青霉烯类，对肾脱氢肽酶稳定。,其他碳青霉烯类,比阿培南,(,Wyeth,安,信,2002,),厄他培南,(,MSD,怡,万之,2002,),泰比培南,(,Wyeth,2009),可口服,多尼培南,(,盐也义,2005;,Johnson,2007),法罗培南,是日本,Suntory,公司开发的第一个,青霉烯类,抗生素，于,1997,年首先在日本上市，商品名为,Farom,。,法罗培南对除绿脓杆菌外的,需氧及厌氧,G,+,菌,、,G,-,菌,均显示抗菌活性，尤其对金葡球菌、粪肠球菌等,G,+,菌及脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用优于第三代头孢菌素。,既可注射也可口服,，有“口服泰能”的美誉。,青霉烯类,法罗培南,1976,年，发现,诺卡霉素,A,(Nocardicins A),。尽管只有单环,-,内酰胺，但,诺卡霉素对酸、碱都比较稳定，对各种,-,内酰胺酶稳定,。,诺卡霉素对,G,-,菌,如,铜绿假单胞菌,、变形杆菌有效。从此改变了人们认为,-,内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点。,但由于抗菌活性弱，未能应用于临床。,单环,-,内酰胺类,第一个全合成单环,-,内酰胺抗生素。,1987,年由,Bristol-Myers Squibb,上市,。,对,G,-,菌,包括,铜绿假单胞菌,有很强的活性，对,G,+,菌和厌氧菌作用较小，,对各种,-,内酰胺酶稳定,。,过敏反应少，与其他抗生素不发生交叉过敏反应。,氨曲南,结构特征：,在,N,原子上连有强吸电子,磺酸基团,有利于,-,内酰胺环打开；,C2,位的,-,甲基,可以增加对,-,内酰胺酶的稳定性；,在,C3,上加入一个非天然的,2-,氨基噻唑基,。,氨曲南,其他单环,-,内酰胺类,卡芦莫南,(,Takeda,1988),替吉莫南,(,Hoechst/Sanofi-Aventis,1992),常见不良反应：过敏反应、皮疹、荨麻疹、胃肠道反应等。通常发生率低且症状较轻。,特殊不良反应：,双硫仑样反应,双硫仑,(Disulfiram),是一种戒酒药物，服用该药后即使饮用少量的酒，身体也会产生严重不适，而达到戒酒的目的。,1948,年哥本哈根的,Jacobsen,等人发现，作为橡胶的硫化催化剂双硫仑被人体微量吸收后，能,引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状,，,尤其是在饮酒后症状会更加明显,。人们把这种在接触双硫仑后饮酒出现的症状称为双硫仑样反应。,-,内酰胺类的不良反应,-,内酰胺类导致双硫仑样反应的机制：,由于应用药物后饮用含有酒精的饮品,(,或接触酒精,),导致的体内,乙醛蓄积,的中毒反应。,酒精进入体内后，首先在,肝细胞,内经过,乙醇脱氢酶,的作用氧化为,乙醛,，,乙醛,在肝细胞线粒体内经过,乙醛脱氢酶,的作用氧化为,乙酸,，,乙酸,进一步代谢为,二氧化碳,和,水,排出体外。,由于某些,-,内酰胺类药物结构中含有,甲硫四氮唑侧链,，抑制了肝细胞线粒体内,乙醛脱氢酶,的活性，使乙醛产生后不能进一步氧化代谢，从而导致体内,乙醛聚集,，出现双硫仑样反应。,-,内酰胺类的不良反应,1,、化学,结构,如下的药物是,A.,头孢氨苄,B.,头孢克洛,C.,头孢哌酮,D.,头孢噻肟,E.,头孢噻吩,单选题,2,、下列哪个药物属于单环,-,内酰胺类抗生素,A.,舒巴坦,B.,氨曲南,C.,克拉维酸,D.,甲砜霉素,E.,舒他西林,1,、舒他西林为一个前药，在体内经非特定酯酶水解得到（）与（）,2,、（）是世界上第一个碳青霉烯类抗生素。,填空题,1,、奥格门汀是由哪两种药物组成？说明两者合用起增效作用的原理。,2,、试述头孢菌素的结构改造部位及各部位的功能？,3,、简述头孢菌素类的构效关系。,思考题,第二节 四环素类抗生素,Tetracyclines,Antibiotics,四环素是由,放线菌,产生的一类,口服广谱,抗生素。,抗菌谱广，对,G,+,和,G,-,菌包括,厌氧菌,都有效,基本骨架为,并四苯四环骨架,。,R,1,=H R,2,=OH R,3,=CH,3,R,4,=Cl,金霉素,(1948),R,1,=OH,R,2,=OH R,3,=CH,3,R,4,=H,土霉素,(1950),R,1,=H R,2,=OH R,3,=CH,3,R,4,=H,四环素,(1953),四环素概述,1.,两性化合物,酸性,的,酚羟基,(10,位,),和,烯醇羟基,(3,和,12,位,),碱性,的,二甲氨基,(4,位,),四环素及化学性质,2.,酸性条件下不稳定,，,C6,上的,羟基,和,C5a,上的,氢,发生消除反应，,生成无活性橙黄色脱水物。,四环素及化学性质,3.,酸性条件,(pH 2-6),下,，,4,位,二甲氨基,易发生可逆的,差向异构化,反应，差向异构化产物会进一步脱水，生成脱水差向异构化产物。,二者抗菌活性减弱或消失，毒性增强。,四环素及化学性质,4.,在,碱性,条件下，可开环生成具有,内酯,结构的异构体。,由于,OH,-,的作用，,C6,上的,羟基,形成,氧负离子,，向,C11,发生分子内亲核进攻，经电子转移，,C,环破裂,。,四环素及化学性质,5.,分子中存在,酚羟基,和,烯醇基,，能与多种金属离子形成不溶性的络合物。,与,Ca,2+,，,Mg,2+,形成不溶性的黄色络合物,沉积在骨骼和牙齿上 形成“,四环素牙,”,小儿和孕妇应慎用或禁用,：小儿牙齿变黄色；孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制。,抑制,核糖体蛋白质的合成,来抑制细菌的生长。,四环素类与,30s,细菌核糖体亚单位,结合，破坏,tRNA,和,RNA,之间的密码子,-,反密码子反应，从而抑制肽链的增长。,广谱抗生素,。是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和出血热等的首选药。,属于,时间依赖型,的,快速抑菌剂,，高浓度可杀菌。,不足之处,耐药现象较严重,毒副作用较多,四环素的作用机制和临床应用,2005,年上市,，通用名,Tigecycline,，商品,名,Tygacil,，俗称,“老虎素”。,988,(50 mg/12 h),抗,MRSA,、,VRE,半合成四环素类,多西环素,(,强力霉素,),米诺环素,(,Wyeth,玫满,),替加环素,(,Wyeth,泰阁,),第三节氨基糖苷类抗生素,Aminoglycoside Antibiotics,由,放线菌,(,链霉菌、小单孢菌,),产生，具有氨基糖苷结构的抗生素。,由,1,3-,二氨基肌醇,，如,链霉胺,、,2-,脱氧链霉胺,、,放线菌胺,等为苷元和氨基糖通过糖苷键相连而成。,氨基糖苷类抗生素,概述,链霉胺,streptamine,2-,脱氧链霉胺,2-deoxystreptamine,放线菌胺,spectinamine,此类抗生素都呈,碱性,，一般与硫酸或盐酸成盐。,多为,极性,化合物，水溶性较高，脂溶性较低，口服给药难以吸收，须注射给药。,广谱抗生素,，但主要用于,G,-,杆菌,感染。,作用机制：,作用于核糖体,30s,亚基，抑制细菌蛋白质的合成,。,属于,浓度依赖型,的,静止期杀菌剂,。,多数药物不代谢，直接以,原形,排出体外。,毒性较大，,主要损害第八对脑神经，引起不可逆耳聋,，尤其对儿童的毒性更大。,细菌产生,钝化酶,是产生耐药的主要原因。,氨基糖苷类抗生素,概述,1943,年,10,月,19,日,瓦克斯曼实验室成功分离得到,链霉素,。,1944,年,发现链霉素对,结核杆菌,有效。这是世界上第一个有效治疗肺结核的药物，也是,第二个,用于临床的抗生素。,1952,年,的,诺贝尔生理学或医学奖,颁发给瓦克斯曼，因为“他发现了链霉素，第一个对治疗肺结核的有效的抗生素”。,“抗生素之父”,：发现,20,多种抗生素，提出抗生素的概念。,塞尔曼,瓦克斯曼,Selman Waksman,(1888,1973),由,链霉胍,、,链霉糖,和,N-,甲基葡萄糖,组成。,有,三个碱性中心,，临床用硫酸盐。,链霉素,S,treptomycin,一线抗结核药,。对结核杆菌的抗菌作用很强，用于治疗各种结核病。,对,G,-,菌,有较强作用，对尿道感染、肠道感染、败血症等有效。易产生耐药性：,G,+,菌产生,氨基糖苷钝化酶,使抗生素灭活。与,-,内酰胺类抗生素,合用有协同作用。,水溶性高,，脂溶性差，口服吸收差，需注射给药。,毒副反应,对,第八对脑神经,有损害，产生永久性耳聋；以原药形式经肾小球滤过排除，对,肾脏,有毒性,。,链霉素的临床应用,卡那霉素类由,2-,脱氧链霉胺,和,氨基糖,组成。,卡那霉素,Kanamycin,是由,Streptomyces kanamyceticus,产生的，共含有,A,、,B,、,C,三个组分。临床使用的是以,A,组分为主的硫酸盐。卡那霉素为,广谱抗生素,，对,G,+,和,G,-,菌以及,结核杆菌,均有效。,妥布霉素,Tobramycin,抗菌谱比卡那霉素广，对,铜绿假单胞菌,效果较好。,卡那霉素及其衍生物,卡那霉素及其衍生物,阿米卡星,Amikacin,(,丁胺卡那霉素,),为半合成的广谱抗生素，耐氨基糖苷钝化酶，对,铜绿假单胞菌,、,金黄色葡萄球菌,各类,杆菌,效果较好。,1966-1969,年,我国,微生物学家,王岳,在小单孢菌,Micromonospora puspusa,培养液中发现,庆大霉素,Gentamicin,。包含,C,1,、,C,1a,和,C,2,混合物，三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。,由,2-,脱氧链霉胺,和,氨基糖,组成。,广谱抗生素,，主要用于,G,-,菌感染，对,铜绿假单胞菌,效果较好。口服不吸收，用于肠道感染。,庆大霉素,C,及其衍生物,1,、对第八对颅脑神经有损害作用，可引起不可逆耳聋的药物是：,A.,大环内酯类抗生素,B.,四环素类抗生素,C.,氨基糖苷类抗生素,D.-,内酰胺类抗生素,E.,氯霉素类抗生素,2,、阿米卡星属于哪种结构类型的抗生素,A.,大环内酯类,B.,氨基糖苷类,C.-,内酰胺类,D,.,四环素类,E.,氯霉素类,单选题,（）,化学结构与四环素的差别仅在于,6,位去除羟基，,5,位引入羟基使化学稳定性增加。,填空题,第四节大环内酯类抗生素,Macrolide,Antibiotics,麦迪霉素,螺旋霉素,红霉素,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素简介,由,链霉菌,产生的一类,弱碱性,抗生素，其结构特征为分子中含有：,一个,内酯,结构的,十四元,或,十六元,大环,通过内酯环上的,羟基,和,去氧氨基糖,或,6-,去氧糖,缩合成碱性苷。,作用机制：作用于,核糖体,50s,亚基,，,抑制蛋白质的合成,。,属于,时间依赖型,的,快速抑菌剂,。,稳定性,对酸、碱均不稳定，在体内也易被酶分解,不论,苷键水解,(,酸性,),、,内酯开环,(,碱性,),或脱去酰基可丧失或降低抗菌活性。,临床应用,临床应用广泛，仅次于,-,内酰胺类抗生素。,对,G,+,菌,和某些,G,-,菌有较强的作用，特别是对,-,内酰胺类抗生素无效的,支原体、衣原体、弯曲菌,等感染有特效，也是治疗,军团菌病,(,需氧,G,-,杆菌,),的首选药物。,组织分布良好，与临床上常用的其他抗生素无交叉耐药性，毒性较低，无严重不良反应。,红霉素及其衍生物,1952,年,Eli Lilly,公司,McGuire,领导的研究团队从,红色链丝菌,Streptomyces erythreus,中发现。,包括,A,、,B,和,C,，其中,A,为主要活性成份,，,B,和,C,均被视为杂质,。,1.,红霉素,的结构特征,红霉素,A,是由,红霉内酯,与,去氧氨基糖,和,克拉定糖,缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为,14,元,的大环，无双键，偶数碳原子上共有,六个甲基,，,9,位上有,一个羰基,，,C3,、,C5,、,C6,、,C11,、,C12,共有,五个羟基,，内酯