双打击与双表达淋巴瘤的诊疗进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit the title text format,Click to edit the outline text format,Second Outline Level,Third Outline Level,Fourth Outline Level,Fifth Outline Level,Sixth Outline Level,Seventh Outline Level,Eighth Outline Level,Ninth Outline Level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,双打击与双表达淋巴瘤的诊疗,主要内容,双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展,双打击和双表达淋巴瘤的诊断、评估和治疗,双打击和双表达淋巴瘤的未来,双重打击,DLBCL,（,DHL,）,具有,c-MYC,和,BCL2,和,/,或,BCL6,重排的,DLBCL,占新诊断,DLBCL,的,5,-10%,标准,R-CHOP,治疗预后不满意（,Johnson et al.Blood 2009;Green et al.JCO 2012;Petrich et al.Blood 2014,）,MYC,BCL2,BCL6,的双色断裂点检测探针的,FISH,图。,图形来自,V.Bedell,，,63,倍,Bioview,成像系统,Double-Hit,淋巴瘤的临床与病理特征,病理特征,大多数为,GCB,亚型,MYC-BCL2,型,增殖能力很强,Highly Proliferative,在细胞遗传学较,MYC-BCL6,型更为复杂,大多数为,ABC,亚型,MYC-BCL6,型,Immunoblastic,常有结外侵犯,很少表达,BCL2,临床特征,1.,中位年龄,51-65,岁，儿童及青少年罕见，男性多见,2.,通常具有,LDH,水平高，分期晚的特点,3.,发展迅速，中位,Ki-67,指数较高,4.,容易有结外侵犯，特别是骨髓和,CNS,5.,IPI,评分通常为高中危和高危,6.,预后极差，中位生存时间,0.2-1.5,年,7.,目前缺乏有效的治疗方案,Aukema SM et al.Blood,2011;117:2319,Clementine Sarkozy,Lancet Oncol,2015(16):e555-67,Slide 32,Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting,从,2008,版到,2016,版,WHO,分类的演变：,双打击,/,三打击淋巴瘤成为独立分类,MYC/BCL2,双表达,DLBCL,（,DEL,）定义,经免疫组化检测，伴有,c-MYC,和,BCL2,蛋白共表达的,DLBCL,（不包括,BCL-6,），,通常,Cut-off,值：,MYC,40,；,BCL2,5070,占新诊断,DLBCL,的,21,-34%,，,non-GCB,亚型中,30-40%,为,DEL,R-CHOP,治疗后结局不良，且独立于其它因素,（,Johnson et al.JCO 2012;Green et al.JCO 2012,）,图形来自,S.Rodig,1000,倍成像,双表达淋巴瘤在,2016 WHO,分类中的地位,2016 WHO,淋巴瘤分类中 双表达淋巴瘤,(Double Protein Expression lymphoma,，,DEL),并不是单独类别，但提到双表达是淋巴瘤新的预后因素,Blood.,2016 Mar 15.pii:blood-2016-01-643569.,MYC/BCL2,双表达患者特征,David W.Scott et al.,JCO,2015;33:2848-2856,MYC/BCL2,共表达多见于老年患者（,P,0.0016,），有研究表明在,DLBCL,中,DPL,约占,19,34,；,多为晚期（,P2,（,P10X109/L,Ann Arbor III-IV,期,LDH 3x ULN,中枢侵犯,7%,Blood,，,2014 124:2354-2361,Worse Prognosis Only if,MYC,partner is,IG,(,IGH,or,),(Eur J Haem 2013,，,92:42-48),Eur,J,Haem,2013,，,92:42-48,MYC,异位的伙伴基因与预后,同样,DHL,，接受,R-CHOP,样治疗，易位伙伴基因不同的患者可以长期生存，说明诊断时进一步精准分析对,DHL,患者分层的重要性！,DHL,异位的伙伴基因,非,IG,时预后好,Slide 26,Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting,双表达淋巴瘤预后要好于双打击淋巴瘤,60%HGBLs,检出,Myc,protein,水平异常,75%HGBLs,检出,Bcl-2 protein,水平异常,80%HGBL-DH:Myc-Bcl2,异位,20%HGBL-DH:Myc-Bcl6,异位,20%-30%HGBL,存在,TP53,突变,HGBL-DH,在,90%of GCB,亚型,.,少部分属于,ABC,亚型：,Myc-Bcl6 DH.,.,尽管二者机制不同，但是双打击淋巴瘤中有二者重叠乃至更复杂的情况,Sesques,P,Johnson NA.,Blood.2017 Jan 19;129(3):280-288.,DH,患者中,myc,/bcl-6,预后要比,myc,/bcl-2,和要好，而且随着分值的升高，,myc,/bcl-6,对比,myc,/bcl-2,的比例降低。,Erika M.Moore,et al,Am J,Surg,Pathol,2017;41:11551166,匹兹堡大学和安德森研究中心对例患者进行分析证实,myc,/bcl-6,预后相对较好,Erika M.Moore,et al,Am J,Surg,Pathol,2017;41:11551166,预后进展：,DTHL,中双表达会进一步恶化生存,DTHL,中可以发现,DEL,患者加剧了,DHL,的不良结局,DTHL,(P=0.0328).,双打击但是无双表答患者预后较好,20%,的双打击患者既不表达,MYC,也不表达,BCL2,既不表达,MYC,也不表达,BCL2,的双打击患者预后要好于既表达,MYC,也表达,BCL2,的患者,Sesques,P,Johnson NA.,Blood.2017 Jan 19;129(3):280-288.,MYC,和,BCL2,状态与预后分层模型,Sesques,P,Johnson NA.,Blood.2017 Jan 19;129(3):280-288.,高中低三个危险度分层：,高危包括：双打击患者（检测,MYC,异位伙伴基因为,IG,）和双表达患者（,伴随基因异位：检测,MYC,异位伙伴基因为,IG,）；,中危包括：双打击患者（检测,MYC,异位伙伴基因为非,IG,）和双表达患者（,不伴,MYC,基因异位）；,低危包括：双打击患者（但无双表达）和非双表达患者；,3,、对,DHL/DEL,还有哪些影响因素：,MYC,拷贝数的变化,研究发现,MYC,单打击，双打击，三打击无差异；,MYC,拷贝数的增加预后介于,MYC,重排和非重排之间；,同,MYC,重排类似，高强度的化疗无法改善,MYC,拷贝数增加患者的结局,MD Anderson Cancer Center 2016 ASH,MYC-R,MYC-EC,颠覆以往的结果：,BCL-2,作用凸显,2017 ICML,GOYA(NCT01287741),研究设计,一线治疗,DLBCL,患者的国际,开放标签,随机,III,期研究,*,每个中心的患者均提前计划了,CHOP,的周期数,INV,：研究者,IRC:,独立委员会；,DFS,无疾病生存,;,DoR,反应持续时间,;EFS,无事件生存,;TTNT,至下次治疗时间,应用基因表达谱（,Nanostring,淋巴瘤分型）评估细胞来源（,COO,）,主要终点,次要终点,PFS,(INV-,评估,),PFS,(IRC-,评估,),OS,EFS,DFS,DoR,治疗结束时,ORR/CR,(+/FDG-PET),安全性,基于细胞来源（,CCO,）的,PFS,初治,DLBCL(N=1418),年龄,18,岁,IPI,2,或,IPI 1(,并不仅因年龄,),或,IPI 0,伴大肿块,(,病变,7.5cm),血液功能正常,1,二维可测量病灶,ECOG PS 2,G-CHOP arm,G,1000mg C1 D1/8/15 and C28 D1,CHOP,6 or 8 cycles every 21 days*,R-CHOP arm,R,375mg/m,2,C18 D1,CHOP,6 or 8 cycles every 21 days*,基于计划的,CHOP,周期数,IPI,和,地理位置随机化分层,随机化,BCL2,和,MYC,的临床相关性,BCL2,和,MYC,双表达（,DE,）患者是临床上一组高危患者，与没有双表达患者相比，,预后差,16,5-,年,PFS,率,:2747%for DE vs 7073%for non-DE,3,4,BCL2,和,MYC,两者基因易位,(,双打击，,DH),也与临床侵袭性病程相关，与非,DH,患者相比，预后差,18,3-,年,PFS,率,:46%for DH vs 65%for non-DH,1,COO,分型显示,ABC,亚型患者预后较,GCB,亚型患者差,5-,年,PFS rates:48%for ABC vs 73%for GCB,4,大部分,ABC-DLBCL,患者是,DE,但多数,DH,是,GCB-DLBCL,14,COO,和,BCL2/MYC,之间的预后关系目前并不清楚,2,4,1.Green TM,et al.JCO 2012;2.Johnson NA,et al.JCO 2012;3.Hu S,et al.Blood 2013;,4.Scott DW,et al.JCO 2015;5.Ennishi D,et al.Blood 2017;6.Staiger AM,et al.JCO 2017;7.Johnson NA,et al.Blood 2009;8.Aukema SM,et al.Blood 2011,GOYA,研究预先计划的回顾性分析旨在阐明,BCL2,和,MYC,易位和表达的预后影响,以及与,COO,表型的相关性,ABC,activated B cell-like;COO,cell of origin;,DE,dual expressor;DH,double hit;GCB,germinal B cell-like,PFS,：基于,BCL2,和,MYC,IHC,状态,*,DE,的不良预后影响看起来是由,BCL2,的表达驱动,IHC MYC+,并不能进一步的区分,BCL2+IHC,患者的预后,*IHC performed using,Ventana,investigational-use assay;BCL2,124;c-MYC,Y69,Sensitivity analysis also confirmed these findings.,A proportion of specimens tested were beyond the validated cut slide stability for one or both Investigational Use Only devices;the performance of the devices has not been established for cut slides stored for more than 4 months prior to staining for BCL2 and for more than 12 months for c-MYC,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,BCL2-/MYC-(n=38),BCL2-/MYC+(n=149),BCL2+/MYC-(n=24),BCL2+/MYC+(n=152),Probability,No.of patients at risk,36,32,31,28,20,19,10,38,Time(months),6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,0,132,122,117,104,52,31,21,10,1,149,22,17,17,16,8,3,2,1,24,133,117,106,95,57,33,12,3,152,PFS for BCL2+/-IHC vs MYC+/-IHC status in the total population(N=363),BCL2-/MYC-,n=38,BCL2-/MYC+,n=149,BCL2+/MYC-,n=24,BCL2+/MYC+,n=152,3-yr PFS,%(95%CI),88.6,(72.5,95.6),73.9,(64.1,81.4),68.1,(44.2,83.4),63.1,(53.8,71.0),PFS,：基于,non-DE vs DE,*,状态和,COO,*IHC performed using Ventana investigational-use assay;BCL2,124;c-MYC,Y69,Multivariate HR with,treatment arm,IPI score,planned#of CHOP cycles and COO subtype(ABC or GCB)as covariates,GCB population(N=190),0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,Probability,12,18,24,30,36,42,54,60,6,0,48,ABC population(N=102),Total population(N=363),No.of patients at risk,26,25,24,22,11,8,5,1,29,63,54,48,45,27,15,5,1,1,73,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,Probability,12,18,24,30,36,42,54,60,6,0,48,No.of patients at risk,122,107,102,91,46,32,20,4,134,47,41,41,38,22,12,7,2,56,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,Probability,12,18,24,30,36,42,54,60,6,0,48,No.of patients at risk,190,171,165,148,80,53,33,11,211,133,117,106,95,57,33,12,3,1,152,Non-DE,n=29,DE,n=73,3-yr PFS,%(95%CI),71.9,(51.4,84.9),58.1,(43.9,69.9),Non-DE,n=134,DE,n=56,3-yr PFS,%(95%CI),79.6,(70.6,86.2),73.9,(60.0,83.7),Non-DE,n=211,DE,n=152,3-yr PFS,%(95%CI),76.2,(68.8,82.1),63.1,(53.8,71.0,),Multivariate HR(95%,CI),1.44(0.88,2.35),Censored,Time(months),Time(months),Time(months),应用,RNA,序列检测,BCL2,和,MYC,基因表达,对预后的评估,基因表达,(RNA,序列,),的数据与蛋白表达,(IHC),数据一致,;,证实了,BCL2+,的不良预后影响以及,MYC+,对预后影响的缺失,高水平的,BCL2,基因表达与不良预后相关,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,Estimated survival function,PFS(days),500,1000,0,1500,MYC,207,89,10,276,200,86,11,276,Low,High,Censored,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,Estimated survival function,PFS(days),500,1000,0,1500,BCL2,218,103,10,276,189,72,11,276,Low,High,Censored,低,vs,高,BCL2,/,MYC,基因表达的,PFS,(median split)*,根据,BCL2,基因表达的四分位,评估,PFS,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,500,1000,0,1500,1,st,quartile(75%),Censored,PFS(days),Estimated survival function,MYC+,Low,n=276,High,n=276,3-yr PFS,%(95%CI),72.7,(67.0,78.9),69.7,(64.2,75.7),Adjusted HR(95%CI),1.1(0.8,1.5),BCL2+,Low,n=276,High,n=276,3-yr PFS,%(95%CI),79.9,(74.9,85.3),62.6,(56.6,69.2),Adjusted HR,(95%CI),2.0(1.4,2.8),No.of patients at risk,No.of patients at risk,BCL2+,1,st,quartile,2,nd,quartile,3,rd,quartile,4,th,quartile,3-yr PFS,%(95%CI),82.5,(76.0,89.7),77.2,(69.7,85.5),65.5,(57.0,75.3),59.9,(51.9,69.1),Log-rank,p-value,0.0002,来自,GOYA,研究的结论,评估,BCL2,和,MYC,预后价值的最大样本临床研究,FISH,数据表明了,DH,和,BCL2,易位有不良的预后影响,BCL2,的表达有一致的不良预后影响,蛋白（,IHC,）和基因（,RNA,序列）表达数据,独立的,COO,亚型,提示,DE,有不良的预后影响,可能是因,IHC BCL2,患者驱动,并不独立于,COO,*CAUTION:VENTANA BCL2(124)and c-MYC(Y69)CDx Assays are investigational devices.Limited by Federal(or United States)law to investigational use.Not for sale in the United States.The assays are not approved for clinical use,细胞来源因素也起作用：,R-CHOP,治疗的,GCB,患者中，,双表达和,MYC,阳性患者预后显著的差,Annette M.,Staiger,et al.J,Clin,Oncol,35:2515-2526,Annette M.,Staiger,et al.J,Clin,Oncol,35:2515-2526,细胞来源因素：,R-CHOP,治疗的非,GCB,患者中，与非双表达患者比双表达和,MYC,阳性患者预后差异不显著,TP53,是肿瘤研究中最为重要抑癌基因。约,20%,的,DLBCL,患者会出现,TP53,突变，往往其突变会使,P53,基因功能丧失，,TP53,突变也会在免疫组化上显示,P53,高表达，也会预示预后不良。,P53,高表达常常作为,TP53,突变的替代标志。但是,P53,高表达的发生频率，预后价值和在,MYC-R,即,MYC,基因单打击，,MYC,单表达，以及,DHL,和,DEL,淋巴瘤患者中的价值不详；,2010-2015,年范德堡大学和,MD Anderson,中心对,201,名初治,DLBCL,患者进行了包括,MYC,、,BCL2,、,P53,在内的免疫组化研究，其中,MYC,、,BCL2,、,P53,表达的阳性界定值分别取,MYC,40%,，,BCL2,50,%,和,P53,50,%,，同时所有标本都以,FISH,双色荧光探针对,MYC,重排，大部分样本进行了,DHL,的分析；,Xuan J Wang,L Jeffrey Medeiros et al.,J,Modern Pathology(2017)30,194203,3.,其他因子：,P53,与,DHL/DEL,的关系,研究人群的临床病理特征,Wang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.,Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203,中位年龄,64,岁，,60%,为,60,岁以上。,174,人接受了免疫化疗,其中,17,人接受过干细胞移植。,27,人未接受含美罗华的方案治疗，后续分析被排除。,P53 +,n=67,，占,33%,P53 -n=134,，占,67%,P53+,有较高的,LDH,，,CNS,侵犯比例，以及,MYC,高表达,和,DEL,情况，生存期较差,Wang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.,Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203,研究结果：,MYC-R,、,DHL,以及,MYC,表达是预后不良因素，而,DEL,和,BCL2,重排以及,BCL2,表达则显得不那么重要,Wang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.,Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203,研究结果：,P53,高表达在整个人群中，或在,MYC,重排和表达以及,DEL,的背景下对预后有不良影响，甚至可以取代,DHL,中,BCL2,重排的影响,OS,：,40 m vs NR,OS,：,7.4 m vs 67 m,Wang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.,Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203,研究结果：,P53,表达，,MYC,重排或者,IPI,都是独立的预后不良因素,Wang XJ,Jeffrey Medeiros L,et al.,Mod Pathol.2017 Feb;30(2):194-203,结论,1,、,P53,高表达是否是,DLBCL,的不良预后因素不同研究结果有争议，取决于不同研究中人群的生物学异质性，治疗方法差异和,P53,阳性的界定值。本研究发现选取,50%,作为界定值显示了,P53,高表达在以,R,为基础的免疫化疗治疗的,DLBCL,人群中可以作为独立的不良预后因素。,2,、研究同时发现,P53,高表达有较高的,LDH,，,CNS,侵犯比例，以及,MYC,高表达 和,DEL,情况，生存期较差。,3,、,MYC-R,，,MYC,单表达和,DHL,以及,DEL,被公认为预后不良因素，本研究也证实 在上述患者中，,P53,加剧了负面影响。其中,MYC-R,与,P53,对预后不良影响的协同作用是第一次报道,。研究发现,P53,的负面作用只和,MYC,相关，和,BCL2,状况无关。,本研究临床价值在于证实,P53,免疫组化检测对初治,DLBCL,分层具有实用价值，尤其是对,TP53,突变情况未知的情况下,第,58,届,ASH,会议上,Prof.Coiffer,推荐如下筛查,2016 ASH,蓝色字体强调了,IHC,分析,BCL-2,，,MYC,，,P53,以及,FISH,分析,MYC,，,BCL2,，,BCL-6,的重要性,小结,DHL/THL,与,DEL/TEL,是在生物学本质上是不同的，,WHO2016,新分类将,DHL/THL,独立出来正式对这一点认识的强调,；,DHL/THL,与,DEL/TEL,都是预后不良的因素，,DEL/TEL,的结局介于,DHL/THL,与,OTHER DLBCL,之间。但是并非所有,DHL/THL,患者预后都不良，只有,MYC,异位伙伴基因为,IG,基因的才是真正预后差的患者，,提出对,DHL/THL,与,DEL/TEL,患者适宜的分层模型无疑对真正鉴定患者预后有促进作用,；,MYC,和,BCL,的遗传学异常非常复杂，重排，扩增等不同的分子机制会导致不同的结果，双打击与双表达并不简单；本身可能进一步分层；除此之外，配合,P53,等外部因素还能进一步对患者分层；,复杂的分层并非坏事，除了进一步揭示,DLBCL,的异质性，更可以为精准治疗有的放矢的组合提供了分子层面的靶点；,主要内容,双打击和双表达淋巴瘤的基本概念和研究进展,双打击和双表达淋巴瘤的诊断、评估和治疗,双打击和双表达淋巴瘤的未来,什么样的患者应该筛查,At our institution,every newly diagnosed aggressive large B-cell lymphoma is referred for FISH testing with a,myc,and bcl-2 translocation.,Restriction because of diagnostic cause:,GCB subtype(should be identified by GEP),High proliferative(Ki67),MYC expression(Cutoff Value 30%,Blood2017),With exceptions,DHL occurs in transformation:,Particularly Follicular Lymphoma,(21%were DHL,Blood 2015),不能根据,MYC/BCL2,组化水平预测,DHL/THL,因为,DEL/TEL,和,DHL/THL,只是有部分重合，,从而导致漏诊，推荐每位患者做,FISH,检测,如何对双打击患者进行评估,双打击患者应做如下常规评估：,PET/CT scans,Bone marrow aspirate and biopsy,LDH,liver and kidney function,HIV and hepatitis B virus,Cardiac Function.,另外,MYC,重排患者有较高中枢侵犯以及中枢复发率,.(10%in DEL and DHL,Blood 2016),，应做如下检查：,Recommend Baseline CSF Sampling,Analyzed by Flow,Cytometry,Not Only by Cytology,.,MR Imaging performed only with neurological symptoms or positive CSF.,DHL,高强度的治疗似乎更好,2016 ASH Disclosures for Bertrand,Coiffier,:Diffuse Large B Cell,Lymphoma:RCHOP,Failure:What to Do,R-CHOP,与强化方案组间比较,DA-EPOCH-R,方案：,CR,率、,OS,、,PFS(2/3,年,),高于,R-CHOP,R-,hyperCVAD,方案：,CR,率高于,DA-EPOCH-R,OS,、,PFS(2/3,年,),低于,DA-EPOCH-R,R-CODOX-M/IVAC,方案：,OS,、,PFS,高于,R-CHOP,80%,达到,PR,以上，其中,36%,达到,CR(25,人,Trial),R-,hyperCVAD,/MA,方案,:,PFS,高于,R-CHOP,；,OS,无明显变化,Sarkozy,Lancet Oncol,2015(16):e555-67,双打击淋巴瘤患者取得第一次,CR,后临床结局：,进一步支持一线强化方案,Ryan D.,Cassaday,et al.,J,Clin,Oncol,2017,35:2260-2267,双打击淋巴瘤患者取得第一次,CR,后临床结局：,进一步支持一线强化方案,一线治疗进展：更多证据巩固了强化方案的地位,Division of Hematology,Mayo Clinic,Rochester,MN,2016 ash abstract 155,一线治疗,HGBL,，,DH,治疗进展：,第一次诱导缓解后 进行,ASCT,是否获益？,University of Pennsylvania,的 一项回顾性 研究试图回答这一问题，总共,163,名,DHL,患者纳入研究，其中,68,例（,42%,）,CR1,后接受,HSCT,，,95,例（,58%,）,CR1,后未接受,HSCT,。,结果 显示：,SCT group no SCT group,3y PFS 87%vs 74%p=0.21,3y OS 89%vs 80%p=0.49,（,HR=3.45,，,95%CI 1.59-7.45,p=0.002,）,结果 显示 接受强化方案（,R-EPOCH,、,R-,HyperCVAD,或,R-CODOX-M/IVAC,）方案的患者比接受标准方案的患者（,R-CHOP),更不容易复发,:,2016 ash abstract 3455,纳入其他预后因素的复杂情况：,R-DA-EPOCH,方案在,HGBL,，,DH,中有效，但是 无法克服,TP53,突变的影响,来自波兰,The Maria,Sklodowska,-Curie Memorial Institute and Oncology Centre,的小型研究表明：对,30,例接受,R-DA-EPOCH,方案的患者进行随访，其中,10,例为,HGBL,患者（,HGBL,，,DH n=8,和,HGBL,，,NOS n=2,）。中位随访,5,个月（,1-17,个月），,1 y OS 91%,，,1 y PFS 62%,。但是有,4,例患者,PD,，其中,3,例,TP53,缺失。,2016 ASH,abstact,1754,ESMO&BCSH,BCSH 2016,ESMO 2015,MD Anderson,Clinical Advisory Committee,的建议,Definition,MYC+BCL2 and/or BCL6 rearrangement,Morphology:DLBCL or BCL-U,Will be recognized as,Either a separate entity,subdivided by morphology,A separate category within DLBCL or BCL-U,Criteria for doing MYC FISH on DLBCL,All pts,DA-EPOCH-R,consolidative transplant unclear,（双打击患者推荐,DA-EPOCH-R,，移植与否尚不清楚）,Double,Myc,and BCL2 positive DLBCL,If ABC,consider NF-kB inhibitor,（双表达患者如果是,ABC,型推荐加入,NF-kB,信号通路的抑制剂,）,Young,2015,国内各中心,DHL,的治疗选择,Comprehensive,cancer,centers,Chemotherapy,regimens,in clinical practice,SCT,医科院肿瘤医院,(BJ),R-,CHOEP,R-EPOCH,北京肿瘤医院,(BJ),EPOCH/DICE/HD-,MTXR,q2w6,复旦肿瘤医院,(SH),R-DA-EPOCH,中山大学附属肿瘤医院,GZ),R-DA-,EPOCH+HD,-,MTX,天津医科大学肿瘤医院,(TJ),R-DA-EPOCH(FISH),R-CHOP+bortezomib,/,Lenalidomide,/,everolimus,(IHC),New agents clinical trial,江苏省人民医院,(NJ),BM(-):,R-EPOCH+ASCT,BM(+):,R-HCVAD+Allo-SCT,四川大学附属华西医院,(CD),R-EPOCH,广东省人民医院,(GZ),R-EPOCH(CHOP)+thalidomide,HyperCVAD-A/B+R,双表达淋巴瘤治疗进展,R-CHOP,R-CHOP,治疗,DPL,，,5,年,PFS,约为,27,，,5,年,OS,约为,30,36,Lancet Oncol,2015;16:e555,67,66,位患者入组，中位年龄,48,岁,(18-76);,男性,47(71%);IPI,低危,vs,中危,/,高危 分别为,18(27%)versus 48(73%);HIV,阳性,22(33%),；,IHC MYC,阳性,28/48(58%),，,BCL2,阳性,24/51(47%),；,GCB 36/51(71%),和,Non-GCB 15/51(29%),；,患者接受,DA-EPOCH-R,或者,short-course(SC)-EPOCH-RR(,若,HIV,阳性,),；,中位随访,10,年，,PFS,和,OS,分别为,67.5%,和,75%,；,4,组,(MYC+/BCL2+,MYC+/BCL2-,MYC-/BCL2+,和,MYC-/BCL2-),患者,PFS,和,OS,无显著性差异；,GCB/Non-GCB,可预测患者生存，,PFS,分别为,78%(GCB)vs 43%(non-GCB)(p=0.016),，,OS,分别为,80%(GCB)vs 65%(non-GCB)(p=0.24),；单独的,MYC+/BCL2+,高表达并未显示不良预后,Dunleavy et al.ASH 2013 Abstract 3029,DA-EPOCH-R,方案似乎克服了,MYC/BCL2,高表达的影响,中枢预防，一个有争议的话题,2017 ICML,双打击患者容易发生中枢侵犯,Oki et al.,Br J Haemotol,2014,13%,Bone marrow involvement ECOG PS,2,IT prophyiaxis CNS recurrence from 15%to 5%3years(p=0.017),DEL/TEL,应该中枢预防吗？,Blood.2016;127(18):2182-2188),GOYA,研究认为,:,BCL2,和,MYC,双表达,并非,中枢侵犯的危险因素,Cox regression analysis including factors associated with CNS relapse and study stratification,factors,(number of planned chemotherapy cycles,geographical region),COO and BCL2/MYC-evaluable population,n=688;CNS relapses,n=22,Factor,HR,95%CI,P-value,CNS IPI,i,ntermediate v,s,l,ow,0.75,0.23,2.45,0.6,4,CNS IPI,h,igh vs,l,ow,2.76,0.81,9.42,0.10,ABC COO,vs,GCB,4.7,8,1.49,15.29,60,岁，此方案,更适合老年患者；,4,、,CR,后造血干细胞移植无获益；,5,、易中枢侵犯，需要预防性治疗；,多因素分析，白细胞增多,10X10,9,/,L,Ann,Arbor III-IV,期,LDH 3x ULN,中枢侵