抗癫痫药物研究进展学习资料.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,癫痫定义,癫痫是大脑神经元群过度放电所致的神经系统慢性功能性疾病。它不是一个独立的疾病实体，而是由多种疾病、病因引起的综合征。,癫痫的发作有两个基本条件，即由各种病因、诱因引起的倾向惊厥发作的脑电活动的变化，以及患者惊厥阈值的减低。,昆明军海癫痫医院,400,电话：,400-0059-826,郑州军海癫痫病医院,4,00,电话：,400-0059-738,一、离子通道“,离子通道病”,1、电压依赖的钠离子通道,产生动作电位的基本离子通道,2、电压依赖的钾离子通道,由KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3组成的M通道，在决定神经元阈下电兴奋性和对突触传入的反应性上起至关重要作用,3、电压依赖的钙离子通道,不仅调节兴奋性细胞的钙离子内流，还参与了一系列钙离子依赖的生理过程（包括肌肉收缩、激素和神经递质释放及基因表达,4、配体门控,氨基丁酸的受体,调节突触抑制,自限性发作类型,（一,)全面性发作,1强直一阵挛发作(包括开始为阵挛或肌阵挛的变异型),2阵挛性发作 （1）无强直成分（2）有强直成分,3典型失神发作,4非典型失神发作,5肌阵挛失神性发作,6强直性发作,7痉挛（spasms）,8肌阵挛,9眼睑肌阵挛 （1）不伴有失神（2）伴有失神,10肌阵挛失张力发作,11 负性肌阵挛,12 失张力发作,13 全面性癫痫综合征中的反射性发作,局灶性感觉性发作,具有原始感觉症状（如枕叶和顶叶癫痫）,具有经验性感觉症状(如颞顶枕交界处癫痫),2 局灶性运动性发作,表现为单纯阵挛性运动发作,表现为不对称强直性运动发作(例如附加运动区发作),表现为典型(颞叶)自动症(如颞叶内侧发作),表现为多动性自动症,表现为局灶性负性肌阵挛,表现为抑制性运动发作,3痴笑发作,4 半侧阵挛发作,5继发为全面发作,6 局灶性癫痫综合征中的反射性发作,阵挛性癫痫持续状态,2阵挛性癫痫持续状态,3 失神性癫痫持续状态,4 强直性癫痫持续状态,5 肌阵挛性癫痫持续状态,(二)局灶性癫痫持续状态,1Kojevnikow部分性持续性癫痫,2 持续性先兆,3 边缘性癫痫持续状态(精神运动性癫痫持续状态),4 半侧抽搐伴偏瘫持续状态,(摘自Epilepsia2001 42：769-803),分配好服药间隔。,6规律服药。合理换药或停药，避免自行调药、停药以及滥用药物。,可恢复原方案重新治疗，多数仍然有效。,1 0强调治疗的目标是使患儿拥有最佳生活质量,1 1始终突出治疗的个体化原则。,抗癫痫治疗的主要目标是终止发作，同时应避免或最大限度地减轻不良反应，尽可能使患者获得理想的远期预后和最佳的生活质量。,多种一线抗癫痫药陆续上市，临床广泛使用。,苯巴比妥最早，以后逐渐出现苯妥英钠、扑米酮、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠、氯硝西泮等药物。此阶段主要经验性用药，多药联用常见，疗效不高，不良反应发生率较高。,2、20世纪70年代中期至80年代末期 开展抗癫痫药物血药浓度监测和研究各种抗癫痫药在不同年龄体内药代。实现药物剂量个体化，强调单药治疗,3、20世纪90年代以后 开发上市抗痫新药 药代动力学过程比较简单，与传统抗癫痫药的相互作用较少，更适合于联合用药，但价格昂贵。,名 每日剂量 半衰期 最佳血浓度 主要副作用及中毒,（,mg/kg）（hr）（mg/L）,苯巴比妥,35 50160 1040 多动，兴奋，皮疹（少数严,重,苯妥英钠,36 760 1020 齿龈肿胀，面容粗，过量可,小脑受累征并可使惊厥发作加重,卡马西平,1030 820 412 嗜睡,步态不稳,白细胞下降,肝,功能受累,皮疹,丙戊酸钠,1540 1120 50100 嗜睡，食欲增加；联合用药,时,2岁小儿应注意特异性肝中毒,扑痫酮,1025 615 615 同苯巴比妥,氯硝基安定,0.020.2 2060 0.020.09 嗜睡，过快加量可使肌,无力,呼吸道分泌物加多，皮疹,ACTH 20IU/d,24周后改为泼尼松 脑实质可逆性萎缩（CT）,VPA+ESM,ALL+VGA,VPA+PB/PRM,ALL+LTG,ALL+TPM,ALL+GBP,ALL指CBZ、PHT、VPA、PB、PRM,VPA+CBZ,CBZ+PB/PRM,PHT+VPA,VPA+CLB,不好 PHT+CBZ,为,广谱抗癫痫药，目前认为具有四重作用机制：,1选择性的阻滞钠离子通道，限制神经元持续重复爆发放电；2直接增加y一氨基丁酸(GABA)活性；3通过阻断红藻氨盐OL一氨基羟甲基异恶唑型(AMPA)氨基酸受体，阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用；4阻滞T型钙离子通道。TPM口服吸收快速且较完全，生物利用度约80，蛋白结合率低，目前可以用于2岁以上各种类型癫瘌发作，包括局限性发作、全面强直一阵挛发作、失张力发作、肌阵挛发作等，对于儿童West综合征及LennoxGastaut综合征有较好疗效。近几年国内外均有2岁以下小儿应用TPM的报道，国外推荐的儿童一般剂量是48 mr(kgd)，但国内近几年儿科临床应用的经验为36 mr(kgd)，West综合征及LennoxGastaut综合征患儿剂量可增加至815 me,(kg-d)，,，以神经系统、消化系统症状和泌汗障碍为主，严重全身反应、肝肾及血液系统不良反应罕见。神经系统不良反应主要表现为疲劳、嗜睡或失眠、不安、共济失调、感觉异常、注意力不集中、思维缓慢、找词困难等。消化系统症状以厌食和(或)体质量下降最为突出。我国最先发现儿童服用TPM后约10患儿出现泌汗障碍,。在肝药物酶作用下进行生物转化，其代谢产物无抗痫活性，无肝药物酶诱导或抑制作用。主要通过与葡萄糖醛酸结合失活，经肾脏排泄。LTG蛋白结合率55，LTG单独服用时半寿期为1530 h，与其他有肝药物酶诱导作用的抗癫痫药如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠同服时，其半寿期缩短至820 h，伴LTG血药质量浓度降低，而与丙戊酸钠合用时其半寿期延长23倍，可达3090 h。LTG用于成人与儿童难治性局限性发作的添加治疗，也可用于新发病例的单药治疗，此外，对各种形式全面性发作,如LennoxGastaut综合征、全身强直一阵挛发作、肌阵挛发作、失神发作、失张力发作等亦有较好疗效,22。特异性不良反应中较为突出的是皮疹，一般发生于初次服药4周内，多数为散在的丘疹或斑疹，少数严重者可发生StevensJohnson综合征或进一步发展为中毒性表皮松解，其中部分患者伴发全面性高敏反应。随着儿科使用LTG病例的增多，近年来发现儿童皮疹发生率显著高于成人。,96经肾脏排泄，血浆蛋白结合率40，消除半寿期825 h。OXC与卡马西平的显著区别之处在于无肝药物酶诱导作用，因此连续服药后半寿期及血药质量浓度不发生变化，联合用药时极少与其他抗癫痫药发生相互作用。,mr,(kgd)，分2、3次口服，无效时每周逐渐加量，最高可达30 mr,(kgd)。更换治疗时OXC可快速取代卡马西平，可全剂量突然转换。肾脏功能不良时宜减量服用。OXC较常见的不良反应有嗜睡、头痛、眩晕、皮疹、共济失调、复视等症状，皮疹发生率比卡马西平低，约3，但二药之间可能存在交叉过敏反应。成人OXC引起低钠血症的报道相对较多见，儿童则少见。,h，但生物半寿期较长，与GABA转氨酶抑制的时问有关。VGB很少与其他抗癫痫药物发生相互作用。,mg(kgd)，2次d。VGB与剂量有关的不良反应主要包括眩晕、头痛、嗜睡、肌张力减低、焦虑不安、胃肠道不适等，部分长期服药患者体质量增加，发生机制尚不明。可引起儿童精神行为异常。该药一个特殊不良反应是可导致视野缺损，以成人多见，据报道服VGB的成人患者约13可能出现进行性周边视野缺损，大多数患者停药后可恢复正常。儿童发生视野缺损罕见病例报道。,，与剂量有关，主要用于成人和儿童局限性发作和局限继发全面性发作的添加治疗，对全面性发作、尤其儿童失神发作及肌阵挛发作的疗效不佳。但剂量过大时容易发生不良反应。儿童起始剂量1020 mg(kgd)。无效者增加10 mg(kgd)，分3次口服。GBP安全性较好，常见不良反应为嗜睡、眩晕、头痛、共济失调、眼球震颤、乏力、恶心、呕吐等。儿童也可出现行为异常和体质量增加。,