遗传学---第11章 药物遗传学.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,/70,2025/8/31 周日,1,/70,第十一章 药物遗传学,pharmacogenetics,第一节 药物反应的遗传基础,第二节,药物代谢异常的遗传变异,第三节,生态遗传学,第四节,药物基因组学,第五节 药物表现遗传学,杨利丽,2025/8/31 周日,2,/70,掌握,琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢灭活、葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶缺乏症、异喹胍,-,金雀花碱多态性,熟悉,药物基因组学，,1,抗胰蛋白酶缺乏、酒精中毒的遗传变异以及药物代谢异常特点，,CYP2D6,遗传多态性及与药物代谢的关系,了解乳糖不耐受，恶性高热。,教学大纲,2025/8/31 周日,3,/70,Differential drug efficacy,Same symptoms,Same findings,Same disease?,Same drug,Same dose,Different Effects,Different patients,At a recommended prescribed dosage,a drug is efficacious in most.,not efficacious in others.,harmful in a few.,Lack of efficacy,Unexpected side-effects,2025/8/31 周日,4,/70,Hanzlik,临床观察,(1913,年,),：,300,例男性对解热镇痛药(水杨酸钠)不良反应的摄入药量不同,:,65,130g,：,2/3,3.25g,：少数,130g,：少数,同疾病的不同患者对同药物同剂量反应不同的现象,。,药物特应性,研究遗传因素对药物代谢和反应的影响及异常药物反应的分子机制。,药物遗传学,几个概念,高敏？耐受？,有效？有毒？,遗传控制如何？,目的,:,掌握临床用药的个体化原则,.,药理遗传个体性,受遗传因素控制,2025/8/31 周日,5,/70,遗传因素对药物药动学的影响,遗传因素对药物药效学的影响,第一节 药物反应的遗传基础,2025/8/31 周日,6,/70,药物在体内的生物转化过程,吸收,分布,生物转化,排出体外,受体,载体,酶,载体,药效学,药动学,2025/8/31 周日,7,/70,药动学主要研究药物代谢转化过程。,酶,一、,遗传因素对药物药动学的影响,2025/8/31 周日,8,/70,相反应,通过氧化、还原和水解反应,在底物加上,(,脱去,),化学基团,转化药物成灭活产物。,如,P,450,氧化酶系催化的加氧反应。,相反应,相产物与内源性结合剂结合,药物活性,极性、水溶性，易于排出。,如乙酰化酶催化的乙酰基结合反应。,A,B,药物代谢方式,1,2025/8/31 周日,9,/70,酶：,基因产物,遗传因素对药物代谢的影响,2,药物浓度,或残留浓度,疗效低,或毒副作用大,突变,2025/8/31 周日,10,/70,遗传因素对药效学的影响主要研究药物对靶器官产生效应。,受体,二、,遗传因素对药物药效学的影响,2025/8/31 周日,11,/70,遗传因素对药物效应的影响,8888,2025/8/31 周日,12,/70,琥珀酰胆碱敏感性,异烟肼慢灭活,第二节 药物代谢异常的遗传变异,葡萄糖,-6-,磷酸脱氧酶缺乏症,异喹呱,-,金雀花碱多态性,恶性高热,2025/8/31 周日,13,/70,一、琥珀酰胆碱敏感性,结构与功能,结构,:,琥珀酸,+,2,胆碱,功能,:,去极化型肌松药,阻断神,-,肌接头神经冲动传递,骨骼肌松弛,(,麻醉辅助,),。,2025/8/31 周日,14,/70,琥珀酰胆碱敏感,(AR),琥珀酰胆碱,(,有活性,),骨骼肌松弛,呼吸暂停,(2-3min),伪胆碱酯酶,琥珀酰单胆碱,(,无活性,),基因突变,呼吸停止,1,小时，,需人工呼吸或输血急救,肌注,50,75mg,琥珀酰胆碱敏感,琥珀酸,2025/8/31 周日,15,/70,琥珀酰胆碱敏感的分子机制,琥珀酰胆碱,(,有活性,),琥珀酰单胆碱,(,无活性,),伪胆碱酯酶,同源四聚体,受影响的药物：可卡因,普鲁卡因,阿司匹林，海洛因等,.,基因定位于,3q26.1-26.2,，若干变异型均使酶活性降低。,Pseudocholinesterase,or,B,utyryl,ch,olin,e,sterase,2025/8/31 周日,16,/70,伪胆碱酯酶基因,(,BChE,),的变异型,名称,(,缩写,),突变,酶活性,(,表型,),基因名称,正常,(,E,u,usual),无,正常,BChE,非典型,(,E,a,Atypical,),70GAT,GGT(Asp70Gly),35,(,地布卡因抗性,),BChE,*70G,沉默型,(,E,s,Silent,),117GGG,GGAG(Gly117,f,rame,s,hift),0,BChE,*FS117,K,变异型,(K),539CCA,ACA(Ala539Thr),66,BChE,*539T,氟化物型,(,E,f,fluoride),(Thr243Met,Or,：,Gly390Val),55,(,氟化物抗性,),BChE,*243M,(,E,u,、,E,a,、,E,s,、,E,f,),异烟肼 乙酰辅酶,A,乙酰异烟肼 辅酶,A,2025/8/31 周日,14:27,17,/70,二、异烟肼慢失活,异烟肼的作用：,抗结核药物。,代谢：,相,异烟肼乙酰化。,异烟肼,乙酰基转移酶,失活,排出,2025/8/31 周日,18,/70,遗传特性,乙酰基转移酶,NAT2,基因,8p22,显性纯合子,杂合子,快失活者,隐性纯合子,慢失活者,肝细胞表达,不同药物反应,N,-,a,cetyl,t,ransferase,2,2025/8/31 周日,19,/70,临床表现（副作用）,慢失活者,快失活者,半衰期 4580,min;,引发,异烟肼性肝炎,;,原因：,乙酰化异烟肼水解为异烟酸和乙酰肼,肝毒性。,半衰期 24.5,h;,引发多发性神经炎,原因：,VitB,6,(,吡哆醇,),与异烟肼作用失活引起神经损害。,预防：补充,VitB,6,。,2025/8/31 周日,20,/70,三、葡萄糖,-6-,磷酸脱氧酶缺乏症,Glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD,患者因某些诱因导致过敏性状,溶血性贫血。,药物,食物,感染,蚕豆,蚕豆病,2025/8/31 周日,21,/70,分布：,广泛分布生物的细胞质中,(,管家酶,),。,作用：,通过控制磷酸戊糖代谢,影响还原型辅酶,(NADPH),的产生,。,1.G6PD,的特性,影响红细胞稳定性,2025/8/31 周日,22,/70,在红细胞磷酸戊糖代谢中,NADPH,使,氧化型谷胱甘肽,(GSSG),转变为,还原型(,GSH),。,2.G6PD,缺乏症的病理,将,H,2,O,2,还原为,H,2,O,还原型辅酶,2025/8/31 周日,23,/70,谷胱甘肽还原酶,NADPH,NADP,H,2,O,H,2,O,2,氧化,Hb,的巯基使,Hb,不稳定变性。,还原型谷胱甘肽,氧化型谷胱甘肽,G6PD,基因突变,2025/8/31 周日,24,/70,变性血红蛋白形成,不,溶性珠蛋白小体,(,包涵体,Heinz,body),，,沉淀于红细胞膜。,RBC,膜脆性增大,不易通过微循环,阻塞于脾窦中被巨噬细胞破坏,溶血性贫血。,bite cells,2025/8/31 周日,25,/70,贫血，面色苍白,心跳加快，气短，极易疲劳,新生儿黄疸,脾脏肿大,尿液深棕色或黑色,3.G6PD,缺乏症的症状,2025/8/31 周日,26,/70,G6PD,缺乏症的,诱导因素,抗疟药,伯氨喹啉,解热镇痛药,乙酰水扬酸,呋喃类药物,呋喃丹啶,其他,蚕豆素,砜类药物,氨苯砜,磺胺类药物,氨苯磺胺,1,2,3,4,5,6,2025/8/31 周日,27,/70,4.G6PD,缺乏症的遗传特性,G-6-PD,基因位于,Xq28,；,XR,G6PD,基因突变类型,140,种；,基因型与表型,X,G,Y,：正常,X,g,Y,：患者,女性,男性,X,G,X,G,：,正常,X,g,X,g,：,患者,X,G,X,g,：,两种表型,正常,显示杂合子,2025/8/31 周日,28,/70,由于,X,染色体随机失活的原因，显示,XR,性状表型的杂合子女性。,显示,杂合子,系谱,病情严重程度取决于,G6PD,缺乏程度,显示杂合子,2025/8/31 周日,29,/70,女性杂合子具不同的临床表现度：,酶活性,2080%,X,染色体随机失活,正常,G6PD,缺乏,或,X,染色体,随机失活,女性杂合子,酶活性约,75%,女性杂合子,酶活性约,25%,2025/8/31 周日,30,/70,5.G6PD,缺乏症的类型,酶活性,10%,无诱因的、反复发作的非代偿性慢性溶血。,酶活性,1060,诱因存在时溶血。,重度,中度,轻度,根据酶活性及表型分三类,酶活性,60,，,无症状,。,2025/8/31 周日,31,/70,异喹胍,降压药,金雀花碱,催产药，抗心律失常药,四、异喹胍,-,金雀花碱多态性,受控于同一种酶,细胞色素氧化酶,（,P4502D6,）,基因突变,酶活性,代谢速率,2025/8/31 周日,32,/70,CYP2D,(22q13.1),CYP2D7P：,假基因,CYP2D8P,：,假基因,CYP2D6,：,功能基因,3,个,基因,遗传多态,8,个等位基因,基因突变导致,CYP2D6,活性降低或缺失,CYP2D6,基因,1,2025/8/31 周日,33,/70,晚服药,8h,后测尿中,4-,羟基异喹呱含量,计算代谢率,(MR),。,界值：,MR=12.6,PM,：,MR,12.6,EM,：,MR,12.6,CYP2D6,缺陷的遗传效应,2,两种表型,：,Extensive,metablizer,EM,：,强代谢者,Poor,metablizer,PM,：,弱代谢者,检测方法,2025/8/31 周日,34,/70,金雀花碱抗心律失常：,因代谢过快，有效药物浓度低，疗效不理想。,异喹胍降压：,发生严重体位性低血压；,金雀花碱催产：,严重产科并发症,(,子宫强直，胎盘早剥，过急分娩等,),PM,EM,CYP2D6,缺陷的临床意义,3,2025/8/31 周日,35,/70,M,alignant Hyperthermia Syndrome,：,是全身麻醉时发生的一种罕见并发症。,临床症状：,应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，表现肌强直,心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、电解质紊乱，体温升高,42,，溶血性凝血，神经系统障碍，甚至心脏停博致死。,五、恶性高热,2025/8/31 周日,36,/70,遗传基础：,不完全显性遗传，有遗传异质性。基因之一为,Ryanodine,受体基因,(,RYRI,),50%.,基因定位于,19q13.1,。,正常基因产物为肌质网,Ca,2+,释放通道。,基因突变，肌质网与,Ca,2+,结合能力,Ca,2+,大量释放入肌质内肌强直与代谢亢进体温,.,2025/8/31 周日,37,/70,第三节生态遗传学,乳糖不耐受性,酒精中毒,1,抗胰蛋白酶缺乏症,吸烟与肺癌,2025/8/31 周日,38,/70,生态遗传学,Ecogenetics,：,遗传学分支学科，研究群体中不同基因型对环境因子的反应。,食物：蚕豆，牛奶,药物：异烟肼，异喹胍,生活嗜好：吸烟、喝酒,2025/8/31 周日,39,/70,一、乳糖不耐受性,婴幼儿高活性,断奶后活性下降,(,10%),进食牛奶后不适：腹胀、腹泻,。,基因,：,LAC,+,P/LAC,+,R,持续,/,限制酶活性,2025/8/31 周日,40,/70,二、酒精中毒,1.,酒精中毒,(,醉酒,),：,指一次饮用大量酒精,(,乙醇,),类饮料后，中枢神经系统产生先兴奋后抑制症状，表现为面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快；甚至呼吸、心跳抑制致死。,2,.,中毒因素：,乙醇代谢产物,乙醛。,产生或降解速度,2025/8/31 周日,41,/70,第一步：,乙醇脱氢酶,将乙醇氧化形成乙醛,第二步：,乙醛脱氢酶,将乙醛氧化形成乙酸,乙醇代谢过程,酒精敏感性取决于酶多态性,2025/8/31 周日,42,/70,(1),乙醇脱氢酶,(ADH),结构：,由,、,和,3,种亚单位两两组成二聚体，形成三种同工酶。,基因：,ADH,基因簇,(,4q22),不同基因在不同组织和不同发育时期差异表达。,ADH1,ADH2,ADH3,。,胎儿早期,肝,胎儿和新生儿,肠和肾,胎儿及成人,肺和肝,3.,乙醇代谢酶多态性及其表型效应,胎儿及成人,肺和肝,2025/8/31 周日,43,/70,ADH,2,多态性及其表型效应,：,类型,:,酶活性：,1,：,100,组成,:,人群分布,1,1,2,2,2,:,47,胱氨酸,1,:47,组氨酸,90%,黄种人,大多白种人,易酒精中毒,2025/8/31 周日,44,/70,(2),乙醛脱氢酶,(ALDH),：,类型,:,酶活性多态：,人群分布,：,50%,黄种人,白种人,易酒精中毒,ALDH,1,(,胞质型,),ALDH,2,(,线粒体型,),ALDH1,ALDH2,2025/8/31 周日,45,/70,三、,1,抗胰蛋白酶缺乏症,1,-,抗胰蛋白酶的功能：,由肝细胞分泌,能抑制中性粒细胞产生的,胰蛋白酶对细胞的降解。,通过血液循环进入肺，对肺泡起保护作用。,2025/8/31 周日,46,/70,基因突变致,1,-,抗胰蛋白酶分泌异常,沉积于肝,肝损伤。,肺泡缺乏保护层，胰蛋白酶破坏细胞结构致肺泡扩张,支气管阻塞。,1,抗胰蛋白酶缺乏症病理,2025/8/31 周日,47,/70,Pi,基因突变的等位基因,:,三种,：,Mm,，,Ss,，,Zz,。,AR,遗传,。,使细胞产生正常水平的酶。,M,产生的,ATA1,酶少于,M,基因,S,产生极少的,ATA1,酶,Z,1,抗胰蛋白酶缺乏症遗传特征,2025/8/31 周日,48,/70,肝,：儿童期肝病,表现为胆汁淤积、肝炎,肝硬化、肝癌。,25,12,岁前死亡，,25,于,20,岁前死亡。其余症状较轻或无肝病症状。,1,1,-,抗胰蛋白酶缺乏症临床症状,2025/8/31 周日,49,/70,肺：,成人症状，,20,50,岁发病。,初期气短，哮喘，反复肺炎，心跳加快，乏力。,后期表现为慢性阻塞性肺气肿：呼吸困难，干咳，桶状胸。,吸烟可加速并加重病情。,2,2025/8/31 周日,50,/70,2025/8/31 周日,51,/70,遗传多态性与药物代谢,(,P450,),什么是药物基因组学,第四节 药物基因组学,药物基因组学的研究前景,2025/8/31 周日,52,/70,一、什么是药物基因组学,pharmacogenomics,：,以功能基因组学和分子药理学为基础，从基因组整体水平研究药物反应的个体差异，达到安全用药的目标。,与药物遗传学的差异,以遗传多态为基础,2025/8/31 周日,53,/70,吸收,分布,生物转化,排出体外,受体,载体,酶,载体,药物代谢（解毒）过程,CYP,2025/8/31 周日,54,/70,CYP,多态,2025/8/31 周日,55,/70,什么是细胞色素氧化酶,(,P450,),？,1,二、遗传多态性与药物代谢,(P450),细胞色素氧化酶基因超家族,2,P450,基因突变与用药,3,2025/8/31 周日,56,/70,Cytochrome P450(CYP),：,一组酶蛋白，包含多种氧化酶，由一基因超家族编码，存在于大多数组织细胞内质网膜、线粒体内膜上。,共同特点,结构特点,光谱特点,什么是细胞色素氧化酶？,1,2025/8/31 周日,57,/70,操作不佳有的酶被降解时可见,2,个峰,光谱特点：,还原状态下,(,色素辅基的铁用,CO,饱合,),酶的光吸收峰值在,450nm,。,结构特点：,活性部位都含有血红素辅基。,CYP,共同特点,2025/8/31 周日,58,/70,18,个家族,43,亚家族,57,个功能基因,59,个假基因,若干基因,例,:,CYP2D6,描述方法,：,例：,CYP2D6,基因（斜体）,CYP2D6,蛋白（正体）,细胞色素氧化酶基因超家族,2,2025/8/31 周日,59,/70,例：,CYP 2 D 6,家族,亚家族,1.CYP,基因,超家族的命名,超家族,基因,2025/8/31 周日,60,/70,依据氨基酸组成或,DNA,序列差异,：,CYP,的遗传命名原则,家族,等位基因,亚家族,基因,突变点,同,40%,同,55%,异,3%,q,1%,G,2,代,基因超家族,2025/8/31 周日,61,/70,poor,metabolizers,(PM),：,5,10,基因突变或缺失,无酶活性,Intermediate,metabolizers,(IM),：,10,15,基因突变,酶活性降低,extensive,metabolizers,(EM),：,75,80,正常纯合子或杂合子，酶活性正常,Ultra-extensive,metabolizers,(UM):2,5,倍,基因扩增，酶活性增强,CYP,的突变表型,细胞色素氧化酶基因突变与用药,3,1,2025/8/31 周日,62,/70,CYP2D6,突变型与用药,例,可待因,经,CYP2D6,去甲基修饰后,10,成吗啡起镇痛作用,。,PM,：,无镇痛效果,UM,：,80,成吗啡引起恶心呕吐,。,指导用药,例,去甲替林经,CYP2D6,代谢解毒,EM:,75-150mg/d,PM:,10-20mg/d,UM:,300-500mg/d,灭活作用,激活作用,2,2025/8/31 周日,63,/70,三、,药物基因组学的研究前景,个性化用药时代,寻找药物相关基因,2025/8/31 周日,64,/70,受体,转运,酶,吸收、转运,药理作用,代谢、排泄,吸收,、,靶向,药理作用,转运,靶向,(,一,),寻找药物相关基因,载体,药物,受遗传多态的影响,多少相关基因？,2025/8/31 周日,65,/70,寻找药物相关基因的方法,1.,家系：连锁分析法,2025/8/31 周日,66,/70,根据同病、同处方的不同个体的不同表型，研究相关遗传组成及作用机制。,寻找药物相关基因的方法,2.,群体：表型与遗传相关研究,2025/8/31 周日,67,/70,（二）个性化用药时代,个性,对症,表型,对人,基因型,同处方,种类、剂量,基因组处方,优点？,最佳疗效，最低毒性,“,死刑,”,药物重新投入使用,苯乙双胍,CYP2D6,代谢,PM,严重乳酸中毒,2025/8/31 周日,68,/70,基因芯片,(gene chip,microarray,),技术：,基因芯片技术检测基因型,A microchip that holds DNA probes that form half of the DNA double helix and can recognize DNA from samples being tested.,2025/8/31 周日,69,/70,优点：,分析速度提高,;,所需样品减少,2003.1.11,，罗氏推出第一种,AmpliChip,P450,基因芯片，依托,Affymetrix,公司微阵列技术,用血细胞,DNA,分析,CYP2D6,和,2C19,基因型。美,FDA,于,2004.12.24,，批准用于临床诊断。,2025/8/31 周日,70,/70,第十一章 复习要点,1.药物遗传学，药物基因组学的概念。,2.琥珀酰胆碱敏感性、异烟肼慢失活、异喹胍,-,金雀花碱多态性、葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶缺乏的遗传基础以及药物代谢异常特点。,3.细胞色素氧化酶,P450,多态性与药物代谢个体差异的关系。,4.,如何理解个性化用药？,