ER+-HER2-乳腺癌患者个体化化疗.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,ER+/HER2-,乳腺癌患者,个体化辅助化疗,内容,乳腺癌,的发病与治疗概况,个体化时代的辅助,化疗,ER,+/HER2-,的辅助化疗临床,回顾,ER+/HER2-,辅助化疗和内分泌治疗的协同机制,乳腺癌发病率和生存率,乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤,1,2012,年,全,世界新,增,1,677,000,中,国,新,增,187,000,例,乳,腺癌患,者,早期乳腺癌预后较好，,但仍有,30%,早,期患者复发或发展成转移性乳腺,癌,2,3,根据疾病分期和特性的个体化治疗成为治疗趋势,4,1.Globocan 2012(IARC).Fact sheet for breast;Accessed January 17,2015.,2.,American Cancer Society,Breast Cancer Survival Rates by Stage./DetailedGuide/breast-cancer-survival-by-stage.Accessed October 28,2013.,3.SEER cancer statistics.Accessed October 28,2013.,4.,OShaughnessy J.,The Oncologist,.2005;10:20-29.4.,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Breast Cancer.Version 3.2014.,各分期的,年生存率,2,辅助化疗对乳腺癌贡献,1990,年以后英美国家,39-50,岁乳腺癌死亡率下降,Peto et al.Lancet 2009,内容,乳腺癌的个体化治疗,个体化时代的辅助化疗,ER,+/HER2-,的辅助化疗临床,回顾,ER+/HER2-,辅助化疗和内分泌治疗的协同机制,2005,年,增加肿瘤免疫组化表型,分子分型的由来及发展,1999,年,首次提出肿瘤分子分型,2000,年,首次提出乳腺癌分子分型,2003,年,St Gellen,专家共识提出乳腺综合治疗理念,2007,年,强调免疫组化表型价值,:,一刀切个体化过渡,2009,年,提出内分泌治疗、,HER2,靶向治疗及化疗分类,2011,年,最终确定乳腺癌,4,种分子分型,2013,年,St Gellen,共识推荐,luminal,型进行多基因检测来预测化疗反应,据危险因素选择方案以分子分型为基础、治疗反应性为目的,2011 St.Gallen,：亚型的定义,a,Ki67,的截点“可能变化”,b,绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用,21-,基因标记,(Oncotype DX),来预测化疗的疗效，但大部分同意,70-,基因标记,(MammaPrint),对化疗的预测价值尚未得到充分地确立,ER,和,/,或,PR,HER2+,Ki67,a,Luminal A,b,是,否,低,Luminal B(HER2-),b,是,否,高,Luminal B(HER2+),是,是,任何,HER2,否,是,任何,基底样,否,否,任何,Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.,以分子分型为基础选择方案,China Oncology;2013;23;637-684,ER+HER2-,乳腺癌术后辅助治疗指南,pN0,pN1mi,考虑辅助内分泌治疗,辅助内分泌治疗,辅助化疗,辅助内分泌治疗,腋窝淋巴结阳性,辅助内分泌治疗,辅助化疗,腋窝淋巴结转移灶,2mm,肿,瘤,0.5cm,或,微,浸润,肿瘤,0.5 cm,低复发评分,(30),辅助内分泌治疗,辅助化疗,辅助内分泌治疗,+,辅助化疗,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Breast Cancer.Version 3.2014.,内容,乳腺癌的个体化治疗,个体化时代的辅助化疗,ER,+/HER2-,的辅助化疗临床,回顾,ER+/HER2-,蒽环化疗和内分泌治疗的协同作用,CALGB 9344,：研究设计,Hayes DE.,et al.N Engl J Med.2007;357:1496-506,.,化疗后,HR,阳性患者持续使用他莫西芬内分泌治疗,主要终,点,:DFS,次要终点：,OS,60,75,90,环磷酰胺,600 mg/m,2,多柔比星,mg/m2,淋巴结阳性手术后,II-IIIA,期,乳腺癌,(N=1500),随 机 化,无化疗,紫杉醇,175 mg/m,2,z,随 机 化,比较不同剂量的AC方案和AC序贯紫衫醇辅助化疗方案治疗乳腺癌的临床效果,AC q3w*4,q3w*4,I.Craig Henderson et al.JCO 2003;21:976-983,CALGB 9344,：随访结果,无病生存率（,DFS,）,总体生存率（,OS,）,不同剂量的,AC,方案并不影响乳腺癌无病生存,I.Craig Henderson et al.JCO 2003;21:976-983,P=0.31,P=0.60,CALGB 9344,：随访结果,无病生存率（,DFS,）,总体生存率（,OS,）,标准,AC,方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益,I.Craig Henderson et al.JCO 2003;21:976-983,70%,65%,80%,77%,P=0.0064,P=0.0023,CALGB 9344,：非计划的亚组分析,根据,HR,受体状态及他莫昔芬治疗亚组复发风险分析,增加紫杉醇未能降低激素受体阳性乳腺癌的复发风险,I.Craig Henderson et al.JCO 2003;21:976-983,不同剂量的,AC,方案不影响乳腺癌无病生存,标准,AC,方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益,对于,ER,阳性、,淋巴结,阳性可手术,乳腺癌患,者,标准蒽环类化疗即可获,益,加,用,紫,杉,醇,患者并无增,加,获益,标准蒽环类化,疗,获益,与,HER,表达无相关,CALGB 9344,：小结,Hayes DE.,et al.N Engl J Med.2007;357:1496-506,.,I.Craig Henderson et al.JCO 2003;21:976-983,BCIRG 001,：研究设计,主要终,点,:DFS,次要终点：,OS,病人来自,20,个,国家,112,个,中,心,多西紫衫醇,75 mg/m,2,多柔比星,50 mg/m,2,环磷酰胺,500 mg/m,2,腋窝淋巴结阳性手术后乳腺癌,(N=1491),随 机 化,FAC q3w 6(n=746),TAC q3w 6(n=745),5-,氟尿嘧啶,500 mg/m,2,多柔比星,50 mg/m,2,环磷酰胺,500 mg/m,2,Martin M,et al.,N Engl J Med.,2005;352;2302-2313.,比较,TAC,和,FAC,方案辅助治疗,LN+,可手术乳腺癌的多中心随机,III,期临床试验,BCIRG 001,：,根据分子亚型的亚组分析,TNBC,Her2,阳性型,LuminalB,LuminalA,Judith,Hugh et al.JCO 2009;27:1168-1176,TAC,使,LuminalB,患者,DFS,获益，三阴性及,Her2,阳性型也有获益趋势,LuminalA,患者从,TAC,方案获益不明显,P=0.051,P=0.068,P=0.025,P=0.472,BCIRG 001,：,10,年随访结果,DFS,OS,TAC,FAC,TAC,FAC,62%,55%,76%,69%,HR=0.80,95%CI,：,0.68-0.93,Log-rank P=0.0043,HR=0.74,95%CI,：,0.61-0.90,Log-rank P=0.002,TAC,比,FAC,显著提高,10,年,DFS,及,OS,获益,Mackey JR,et al.,Lancet Oncol.,2013;14(1):72-80.,TAC,比,FAC,显著提高,DFS,及,OS,获益,但对于,Luminal A,（,ER+/HER2-,）的,淋巴结阳性手术后,乳,腺癌患,者,含,紫,衫醇,TAC,方案,并无,增,加,获益,FAC,方案,更少,3-4,级不良事件发生,BCIRG 001:,小,结,Martin,M,et al.,N Engl J Med.,2005;352;2302-2313.,2.,Mackey JR,et al.,Lancet Oncol.,2013;14(1):,72-80.,FEC,方案更少,3-4,级不良事件发生,Martin M,et al.,N Engl J Med.,2005;352;2302-2313.,36.3%,26.6%,P0.001,GEICAM9906,：研究设计,Miguel Martn et al.JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,比较,FEC,方案和,FEC,序贯紫衫醇辅助治疗乳腺癌的多中心,III,期临床试验,随 机 化,FEC 4P 8 (n=614),FEC q3w 6(n=632),主要终点,：,DFS,次要终点：,RFS OS,5-,氟尿嘧啶,600mg/m,2,IV,d1,表柔比星,90mg/m,2,IV,d1,环磷酰胺,600mg/m,2,IV,d1,5-,氟尿嘧啶,600mg/m,2,IV,d1,q3w,表柔比星,90mg/m,2,IV,d1,q3w,环磷酰胺,600mg/m,2,IV,d1,q3w,紫衫醇,100mg/m,2,IV,d1,qw,腋下淋巴结阳性手术后乳腺癌,(N=1246),GEICAM9906,：亚组分析,紫杉醇治疗获益与,HER2,状态无显著相关性,HER2,亚组的,DFS K-M,分析,Miguel Martn et al.JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,GEICAM9906,：亚组分析,HR,亚组的,DFS K-M,分析,紫杉醇治疗获益与,HR,状态无显著相关性,对于,ER,阳性的,淋巴结阳性可手术,乳腺癌患者,(n=605),FEC6,周期疗效与,FEC4,周期序贯,8,周期紫衫醇周方案相似,(,P,=0.104),两个治疗方案安全性相似,Miguel Martn et al.JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,GEICAM9906,：,7,年随访,DFS,OS,75%,68%,HR=0.75,95%CI,：,0.61-0.93,Log-rank P=0.007,HR=0.74,95%CI,：,0.56-0.96,Log-rank P=0.025,84%,79%,Matin M et al.Breast Cancer Res Treat,2010,123(1):149-157,GEICAM9906,：,根据,HER2,及,HR,受体亚组分析,P=0.652,P=0.118,P=0.449,P=0.015,Matin M et al.Breast Cancer Res Treat,2010,123(1):149-157,标准蒽环类化疗序贯紫衫醇,FEC,序贯紫杉醇相比,FEC,方案显著降低复发风险，,OS,无获益；,对于,ER,阳性、,淋巴结,阳性可手术,乳腺癌患,者,标,准蒽环类化疗,序贯紫,衫醇周方,案,并无获益,FEC,和,FEC,序,贯紫衫醇,两,个治疗方案安全性相似,GEICAM9906:,小结,Miguel Martn et al.JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814,TACT,：研究设计,Ellis P,et al.,Lancet.,2009;373:1681-1692.,所有,ER+,患者在辅助化疗结束后，接受他莫西芬内分泌治疗,5,年,为保持与,4FEC-4T,同样长度的化疗疗程，选用了,FEC8,淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌,(N=4162),a,随 机 化,对照组,(,由各中心选择方案,n=2089),FEC:,E-CMF,:,FEC,：,600/60/600 mg/m,2,q3wk8,表柔比星：,100 mg/m2 q3wk4,CMF,：经典的,Bonadonna,方案 或 经典,IV,方案,4,试验组,(,所有中心统一方案,n=2073),FEC-T:,FEC,：,600/60/600 mg/m,2,q3wk4,多烯紫杉醇：,100 mg/m2 q3wk4,或,主要终点,：,DFS,次要终点：,OS,a,104,个试验中心的,4162,例女性随机化,比较非紫杉（,FEC,或,E-CMF,）与序贯紫杉方案,(FEC-tax),辅助治疗乳腺癌疗效，,规模最大的紫杉类研究之一,标准蒽环类,化疗序贯多,西他赛并未得到任何获益,TACT,：,主要,研究结果,Ellis P,et al.,Lancet.,2009;373:1681-1692.,事件数/危险患者数,对照组:0/2089 81/2002 154/1837 119/1660 86/1079 40(+4)/338,FEC-,D,组:0/2073 62/2006 145/1858 142/1668 84/1127 33(+7)/363,总体生存率（,OS,）,无病生存率（,DFS,）,对照组:0/2089 25/2058 77/1971 98/1813 77/1201 38(+8)/381,FEC-,D,组:0/2073 22/2046 71/1971 101/1817 62/1246 51(+9)/404,事件数/危险患者数,按照对照方案、淋巴结状态、,受体状态、分级、,年龄等亚组分析，,TAX,组相比非,TAX,组未能改善,DFS,TACT,：,主要,研究结果,Ellis P,et al.,Lancet.,2009;373:1681-1692.,所有入组患者,TACT:ER+/HER2-,亚组，序贯多西他赛不增加获益,在,1718,例,ER+/HER2-,，,淋巴结阳性患者,FEC,方案协同内分泌治疗即可获益，,序贯多西他赛（,FEC-D,）,没有增加获益,。,TACT:ER+/HER2-,亚组，序贯多西他赛不增加获益,Ellis P,et al.,Lancet.,2009;373:1681-1692.,LN+,TACT,：,FEC,方案更少,3-4,级不良事件发生,Ellis P,et al.,Lancet.,2009;373:1681-1692.,标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益,ER,+/,HER2-/LN+,患者，,FEC,方案协同内分泌治疗即可,获益，序,贯多西他赛不增加获益,FEC,方案相比,FEC,序贯多西他赛，更,少,3-4,级不良事件发生,TACT,研究,小,结,Ellis P,et al.,Lancet.,2009;373:1681-1692.,ER+/HER2-,患者辅助化疗荟萃分析,1-5,仅用蒽,环类,方案辅助化疗即可使淋巴结,阳性,ER+/HER2-,患者获益,对,于,ER+,HER2,的,患者增加紫衫类化疗方案并不增加获益,蒽环类方案是淋巴结阳性,ER+/HER2-,患者辅助化疗的核心方案,1.Ellis P,et al.Lancet.2009;373:1681-1692.2.Martin M,et al.Breast Cancer Res.2014;16(2):R38.3.Hayes DE.,et al.N Engl J Med.2007;357:1496-506.4.Martin M,et al.N Engl J Med.2005;352;2302-2313.5.Mackey JR,et al.Lancet Oncol.2013;14(1):72-80.,EBCTCG,荟萃分析,EBCTCG.Lancet 2012;379:432-444.,死亡,/,妇女,紫杉类组,非紫杉类组,紫杉类死亡,Log-rank O-E,O-E,变量,紫杉类：非紫杉类,年死亡率的比值,ER,状态,(,趋势,x,2,=0.1;2p=0.7;NS),1,ER-,较差,ER+,ER,未知,1087/5883(18.5%),1044/12848(8.1%),510/3397(15.0%),-78.0,-67.1,-15.9,1271/6027(21.1%),1164/12790(9.1%),533/3306(16.1%),505.0,502.3,169.1,273/4613(5.9%),98/979(10.0%),-11.3,-6.2,296/4656(6.4%),114/1022(11.2%),136.2,47.5,273/5552(4.9%),48/1501(3.2%),-38.0,-11.1,354/5595(6.3%),74/1430(5.2%),666/8316(8.0%),355/4338(8.2%),-37.7,-25.8,725/8223(8.8%),413/4368(9.5%),440/3362(13.1%),14.8,398/3330(12.0%),143.0,28.7,317.9,174.5,189.8,0.92(SE 0.08),0.88(SE 0.14),0.77(SE 0.07),0.68(SE 0.16),0.89(SE 0.05),0.86(SE 0.07),1.08(SE 0.08),273/5552(4.9%),-38.0,354/5595(6.3%),143.0,0.77(SE 0.07),0.68(SE 0.16),ER+,HER2-,ER+,HER2+,ER+,中等分化,ER+,良好分化,ER+,55,岁,ER+,55-69,岁,总计,ER+,较差分化,ER+,亚组,99%or,95%CI,总体异质性：,X,2,=7.1;p=0.7,1,0.5,1.0,1.5,紫杉类更好,非紫杉类更好,治疗效应,2p=0.0001,0.86(SE 0.04),0.87(SE 0.04),0.91(SE 0.07),再次证明对于,ER+/HER2,的患者仅用蒽环类化疗方案即可获益,内容,乳腺癌的个体化治疗,个体化时代的辅助化疗,ER,+/HER2-,的辅助化疗临床,回顾,ER+/HER2-,辅助化疗和内分泌治疗的协同机制,三苯氧胺对表柔比星起到,显著增敏作用,在正常,ER+,细胞系中，当表柔比星在低于,50ng/ml,时，三苯氧胺对表柔比星起到,显著增效作用,在耐药,ER+,细胞系,中，当表柔比,星处于低浓度时,，三苯氧胺对表柔比,星亦起,到,显著,增效作用,三苯氧胺与表柔比星在,ER+,耐药细胞系（,B),中具有,协同作用。,计算结果显示：三苯氧胺能将表柔比星的细胞毒作用,增强,6.5,倍,实验数据暗示：临床中蒽环辅助化疗后序贯内分泌治疗药物，因体内蒽环浓度已大幅降低，可能与内分泌治疗药物具有协同作用,Biochemical Pharmacology 70(2005)725732,注：,1,、实验中使用,(A)MCF-7(ER+);(B)NCI-adr(ER+),耐药细胞系,2,、三苯氧胺浓度为,10uM/L,，与其在临床应用中的血浆浓度类似,A,B,共同干预靶点,1,：,ATM,Caldon CE.,Front.Oncol.,2014 May 14;4:106.,2.Millour J,et al.Mol Cancer Ther.2011;10(6):1046-1058.,3.Hasan N,et al.IJLPR.2012;2(3):304-320.,ATM(,共济失调毛细血管扩张症突变基因,),是一种重要的肿瘤抑制因子,ATM,是细胞对,DNA,损伤反应的中枢调控因子,ATM,在双链,DNA,损伤时发挥“检测点”的作用,活化的,ATM,能磷酸化一系列底物分子,（比如,p53),激活,DNA,损伤反应；,肿瘤细胞,DNA,损伤时，,ATM,激活阻滞细胞周期、促进细胞凋亡,研究提示,ER,通过,microRNA,等机制抑制,ATM,激活并下调其表达,酪氨酸激酶等,Bueno RC,et al.,Ann Oncol,.2013.25(1):69-75.,ATM,表达水平是乳腺癌预后的独立预测因子,一项研究纳入,978,例未经治疗的浸润,性,乳腺癌患者，平均随访时间达,81.9 35.1,月,，研究旨在分析,ATM,蛋白表达水平与临床预后的关系。采用,Kaplan-Meier,法分析患者,DFS,（无疾病生存）和,CSS,（癌症相关生存率）。,结果显示：,ATM,低表达患者具有较高的肿瘤分级，预后较差,(P=0.005),ATM,表达缺失，则远处转移风险更高,(P 0.001),，患者,DFS(P 0.001),和,CSS,更低,(P 0.001),ER+,乳腺癌中,ATM,表达水平与乳腺癌预后显著相关,一项回顾性研究纳入,1902,例浸润性乳腺癌患者。研究分析了,ATM,及,Chk2,表达水平与临床预后的关系,研究显示,，在接受内分泌治疗的,ER+,患者中，,ATM,低表达，,则,BCSS,（,乳腺癌相关生存期）更,低,(,P=0.020),累积生存率,BCSS*,（月）,*BCSS,：乳腺癌相关生存期,Abdel-Fatah T M A,Arora A,Alsubhi N,et al.Neoplasia,2014,16(11):982-991.,共同干预靶点,1,：,ATM,Caldon CE.,Front.Oncol.,2014 May 14;4:106.,2.Millour J,et al.Mol Cancer Ther.2011;10(6):1046-1058.,3.Hasan N,et al.IJLPR.2012;2(3):304-320.,内分泌治疗解除,ER,对,ATM,的抑制，上调,ATM,表达,蒽环诱导,DNA,损伤，进而激活,ATM,，诱导细胞凋亡与细胞周期停滞,共同干预靶点,2,：,p53,靶向的促凋亡基因,ER+,的乳腺癌中，,p53,大部分为,野生型,ER,通过下调,p53,靶向的促凋亡基因（包括：,ATF3,，,BTG2,，,TRAF4,）的表达，抑制,p53,的促凋亡功能,ER,与多柔比星共同调控相关基因,ER,拮抗,药物,氟维司,琼,可解除,ER,对,p53,促凋亡功能的抑制，从而促进,蒽环药物（多柔比星）,诱导的乳腺癌细胞凋亡,Proc Natl Acad Sci U S A.2012 Oct 30;109(44):18060-5.,临床意义,在,ER+,的乳腺癌患者中，当多柔比星与内分泌治疗共同干预的基因（,p53,与,ER,共同调控）高表达时，患者,RFS,更长,Proc Natl Acad Sci U S A.2012 Oct 30;109(44):18060-5.,蒽环化疗,ATM,DNA,损伤,ER,内分泌治疗,乳腺癌细胞,凋亡,乳腺癌细胞,周期停滞,通过,micro-RNA,调控,p53,靶基因（,FOXM1,，,ATF3,，,BTG2,，,TRAF4,）,蛋白水平,蛋白水平,转录水平,转录水平,Caldon CE.,Front.Oncol.,2014 May 14;4:106.,2.Millour J,et al.Mol Cancer Ther.2011;10(6):1046-1058.,3.Hasan N,et al.IJLPR.2012;2(3):304-320.,4.,Proc Natl Acad Sci U S A.2012 Oct 30;109(44):18060-5.,蒽环化疗与内分泌治疗交叉协同机制,ER+/HER2-,乳腺癌患者蒽环类化疗序贯内分泌治疗,即可获益,的,潜在原因？,总 结,根据疾病分期和特性的个体化治疗成为治疗趋,势,以,表柔比星为代表的蒽环类方案是,ER+/HER2-,患者辅助化疗的核心方案,循证证据证明，,ER+/HER2-,患者在蒽环类基础上联合紫杉类无,获益,对于,ER+/HER2-,患者，蒽环辅助化疗与内分泌,治疗可能具有,交叉协同作用,Thank you,！,