乳腺癌治疗指引-中国人民解放军第二五一医院.ppt

乳腺癌治疗指南乳腺癌治疗指南赵增虎赵增虎概述乳腺癌是源于乳腺导管上皮的恶性肿瘤，近20年发病率呈上升趋势，在许多国家已成为发病率最高的妇科肿瘤，乳腺癌治疗应以手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗中医中药等综合治疗。乳腺癌手术治疗认识过程局部病变：手术从19世纪末根治术后到20世纪50年代扩大根治术。术后仍出现转移及复发。全身性病变：手术从60年代改良术到80年代保乳术保乳术后给化疗、放疗、内分泌等综合治疗其无瘤生存期及总生存期与改良根治术相近。导管原位癌TisN0M0:治疗原则：肿块切除，不进行腋窝淋巴结处理+全乳放疗（类）或全乳切除+前哨淋巴结活检+乳房重建。或肿块切除，不进行腋窝淋巴结处理，不进行全乳放疗（2B类）导管原位癌术后治疗保乳术后+放疗ER阳性内分泌治疗5年ER阴性内分泌治疗效果不确切。保乳或全乳切除术后口服三苯氧胺降低对侧第二癌的风险（2B类）原位癌切缘：大于10mm属切缘阴性，过大会影响美观。1-10mm一般切缘赿大复发几率赿人低，小1mm为切缘不足，可以不进行二次，但需较大剂量放疗（2B类）。浸润性乳腺癌保乳手术适应症：1、临床分期：、期2、肿瘤直径3cm3、乳房有一定体积对于肿瘤稍大但要求保乳先行2-4周期新辅助化疗若肿瘤缩小再行保乳手术。新辅助化疗采用TA方案或TE方案。保乳手术绝对禁忌症1、既往做过乳腺或胸壁放疗2、妊娠期间乳腺癌未中止妊娠3、钼靶摄片显示弥漫可疑的癌性微钙化灶4、病灶广泛，不可能通过单一切口的局部切除就达切缘阴性。5、肿瘤位于中央区、乳头、paget，s病。6、多次冰冻切缘病理阳性。保乳手术相对禁忌症1、导致皮肤的活动性结缔组织病（尤其是硬皮病和狼疮病）2、肿瘤直径5cm3、灶状阳性切缘4、已知存在BRCA1/2突变的绝经前妇女保乳术后同侧乳腺癌复发或发生对侧乳腺癌风险增加。5、年龄35岁保乳手术腋下淋巴结清扫范围先做前哨淋巴结活检，阴性不做腋窝淋巴清扫，阳性再做清扫。一般做水平清扫，不做水平清扫。理由：1、水平淋巴结未转移水平跳跃转移几率3%。2、水平淋巴结出现转移，水平淋巴结已有转移，临床治疗会加大力度3、切除水平淋巴结手术并发症高，病例随访发现未提高生存率。切缘要求肿瘤切缘超过1cm、2cm、3cm 均有报告。一般距肿瘤切缘1cm，但切缘宽术后影响美容切缘不及1cm应术中做冰冻。距肿瘤1mm为切缘不够切缘在1-10mm之内，一般赿宽复发几率越低。保乳手术 保乳手术后一般应做放疗，如不放疗复发率60%，接受放疗复发率降至9%。但对年龄大、低危、有足够的切缘、ER、PR强阳性可考虑不做放疗，而做内分泌治疗保乳术后照射野范围1、全乳腺照射、瘤区（术区）局部补充照射2、区域淋巴照射参考原发灶位置和腋窝淋巴结状况确定，其基本原则：外象限（-）者不照射外象限（+）者照射内象限（-）者内乳照射有争议，对肿瘤2cm、高度恶性肿瘤、或伴有血管/淋巴管侵犯者应当照射内乳。内象限（+）者照射保乳术后照射野范围腋窝淋巴结转移4，需加照锁上区50Gy/5w淋巴结转移1-3可酌情加照锁骨上区对腋窝淋巴未清扫均应照射腋窝区60-70Gy/6-7w保乳术后照射野范围全乳腺照射范围必须整个乳腺及乳腺下方、外侧部分的胸壁组织。如果需要设立锁骨上野，则切线野的上界在第1或第2肋间，与锁骨上野的下界相接。如不需设立锁骨上野，切线野上界必须上移至锁骨头的上缘，以包括整个乳腺。保乳术后照射野范围如果内乳野不需照射，侧切线野内界位于胸中线或过中线1cm，如果需包括内乳野侧切线野内界需过中线3-4cm。瘤床范围的确定可根据手术放的银夹来确定，如未放银夹也可通过CT扫描所示的缺损来确定，一般在银夹周围外放20mm。保乳术后放疗时机目前对、期乳腺癌患者接受放疗化疗最佳顺序存在较大争议，有报道术后50d内接受放疗局部复发率小于2%，超过术后50d进行放疗复发率6%，术后120d放疗局部复发率8%，有统计学差异。一般多先放疗后化疗，对于切缘1mm或切缘阳性或切缘不详、具备局部复发或其他高危因素者也应也考虑先放疗。保乳术后放疗时机对于年龄35岁，淋巴转移 4，病理检查脉管有瘤栓，核分级达级，ER、PR阴性，Her-2阳性，组织蛋白酶D阳性，S期细胞数明显增多，骨髓发现微转移宜先化疗后放疗再化疗，放疗应控在术后120d内。放疗剂量全乳腺接受照射剂量50Gy/25F，瘤床补充10-16Gy/5-8F。用电子线补量用9-12MeV。乳腺癌分子亚型可分四型(1)乳腺导管上皮腔内A型(luminal A)：ER阳性和或PR阳性且Her-2阴性(2011年st.gallen共识：Ki-67低表达14%)，建议单纯内分泌治疗。(2)乳腺导管上皮腔内B型(luminal B)ER阳性和或PR阳性Her-2阳性，Ki-67任何水平(2011年st.gallen共识：ER阳性和或PR阳性且Her-2阴性，Ki-67高表达14%)，建议内分泌+细胞毒，Her-2阳性赫赛汀治疗。(3)基底细胞型(basal-like)：ER、PR、Her-2阴性，建议细胞毒治疗(4)Her-2阳性型：Her-2阳性ER、PR缺失，建议细胞毒+赫赛汀治疗。Perou和 sorlie再分第五型normal-like对luminal A的患者不宜采用新辅助化疗。分子亚型预后luminal A型中国人最常见，发病年轻，预后最好，basal-like预后最差，易转移，有研究发现该项与BRCA1基因表达相关。化疗药物敏感luminal B、basal-like、Her-2阳性型 对紫杉醇联合蒽环类方案敏感。平均生存期：Ihemelandu报道 basal-like、Her-2阳性型、luminal B、luminal A分别为63.3、64.4、73.4、77.6个月三阴乳腺癌来自基底细胞，表达基底细胞角蛋白，高组织学分级，细胞有丝分裂旺盛，常伴有BRCA1基因突变(约70.4%)，预后差容易出现内脏转移，尤其肺转移脑转移。出现脑转移生存期较其分部转移生存期缩短，可以从紫杉醇、蒽环类化疗中获益，Rouzier报告用TE方案新辅助化疗pCR45%，而lumnal型乳腺癌pCR6%；Carry报道用AC方案新辅助化疗pCR85%，而lumnal型乳腺癌pCR45%。2010年期临床试验显示吉西他宾与卡铂化疗有较好有疗效。对转移性三阴乳腺癌建议用含铂类的方案(BRCA1基因突变后DNA损伤修复障碍，铂类进入细胞后与DNA交叉联结，导致DNA双链断裂，阻止DNA复制转录最终致细胞死亡)。白蛋白紫杉醇可能对三阴乳腺癌更有效，卡培他宾+多西他塞对三阴乳腺癌有效。EGFR表达率66%，现西妥昔单抗及厄洛替尼正在临床试验。贝代单抗：2011-4美国FDA取消了贝代单抗在转移性乳腺癌中的应用(OS不延长)。在三阴乳腺癌中正在临床观察。七、ER、PR检测：转移后要重新检测，约30%发生变异。不良预后因素脉管有癌栓高组织级别高核分级乳腺癌术后化疗内分泌治疗激素受体阳性，HER-2阴性：T1cm：考虑内分泌治疗+化疗（1类）淋巴结阳性或转移灶2mm:内分泌治疗+化疗（1类）激素受体阳性，HER-2阳性：T1cm：考虑内分泌治疗+化疗（1类）+曲妥珠单抗（1类）淋巴结阳性或转移灶2mm:内分泌治疗+化疗（1类）+曲妥珠单抗（1类）激素受体阴性，HER-2阴性：T0.6：化疗（1类）淋巴结阳性或转移灶2mm:化疗（1类）激素受体阴性，HER-2阳性：T1cm：考虑化疗（1类）+曲妥珠单抗（1类）淋巴结阳性或转移灶2mm:内分泌治疗+化疗（1类）+曲妥珠单抗（1类）HER-2检测原则IHC(免疫组化）+：HER-2阳性IHC+：需做Fish检测IHC+：HER-2阴性Fish（荧光原位杂交）+：HER-2阳性Fish-：HER-2阴性绝经定义1、双侧卵巢切除术后2、年龄60岁3、年龄60岁且在没有化疗或服用他莫昔芬、托瑞米芬、卵巢功能抑制治疗情况下停经1年以上，同时血FSH（促卵泡生成素)和雌二醇水平符合绝经水平，而正在服用他莫昔芬、托瑞米芬和年龄60岁的停经的患者必须连续检测血FSH（23.6-116.3miu/ml）和雌二醇(0-40pg/ml）水平符合绝经水平。辅助内分泌治疗绝经前：三苯氧胺2-3年（1类）+卵巢功能抑制/切除（2B类），出现绝经继续服三苯氧胺满5年，再服芳香化酶抑制剂5年（1类）或改服芳香化酶抑制剂2-3年共5年。未绝经继续服继续服三苯氧胺满5年，出现绝经再服芳香化酶抑制剂5年（1类），未绝经不再进行内分泌治疗。辅助内分泌治疗绝经后：芳香化酶抑制剂5年或三苯氧胺4.5-6年再服芳香化酶抑制剂5年；或三苯氧胺2-3年，再服芳香化酶抑制剂2-3年共5年。如患者有服芳香化酶抑制剂禁忌症或拒绝服者可三苯氧胺5年。复发或转移乳腺癌内分泌治疗一、药物阿娜曲唑、来曲唑、依西美坦氟维司群他莫昔芬或托瑞米芬醋酸甲地孕酮、甲羟孕酮复发或转移乳腺癌内分泌治疗二、选择原则尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗过的药物他莫昔芬治疗后失败绝经后患者用芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂失败用孕激素非甾体类芳香化酶抑制剂失败（阿那曲唑、来曲唑）用甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）、孕激素、氟维司群既往未抗雌激素类治疗者，仍可试用他莫昔芬或托瑞米芬。ER阳性绝经前可选择采用卵巢切除或其他有效的卵巢功能抑制治疗。辅助化疗不含曲妥珠单抗方案TAC（多西+阿霉+环磷）AC-T（阿霉+环磷紫杉醇）TC（多西+环磷）AC（阿霉+环磷）CMF、CAF、CEF、XT、GT辅助化疗含曲妥珠单抗方案AC-THTCH（多西+卡铂+曲妥珠单抗）Her-2阳性、淋巴结阳性考虑用含曲妥珠单抗方案Her-2阳性、淋巴结阴性但肿瘤 1cm也应考虑用含曲妥珠单抗方案。复发或转移乳腺癌化疗方案选择辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗者可选择CMF、CAF方案。辅助治疗未用过紫杉醇和蒽环类药物，CMF失败，首选TA。蒽环类药治疗失败可选TX（多西+卡培他宾）紫杉类失败目前尚无标准方案，可考虑卡培他宾、长春瑞宾、健择、铂类。妊娠期乳腺癌孕25周以内建议先中止妊娠再手术治疗孕25周以上不建议中止妊娠，可用改良根治术。二线内分泌治疗1、氟维司群：绝经后二线用药，250-500mg/次，肌注，1次/月。无激动作用，无子宫内膜增厚作用。对内脏转移更具优势，优于来曲唑。剂量增至500mg较250mg明显提高PFS，但病人可难以耐受。250mg/5ml/支。2、诺雷得：绝经前二线，药物去势，单用相当于CMF方案化疗，降低复发风险17%，诺雷得+三苯氧胺；对三苯氧胺副作用明显者可，诺雷得+AI；40岁应用更获益。死亡风险下降58%。内分泌治疗与放化疗顺序三苯氧胺：延长肿瘤细胞增殖周期，部分停留在G0期，不宜与化疗同步使用，增强肺纤维化，不宜与放疗同步使用。有循证医学证据。AI：目前无循证医学方面证据，一般同三苯氧胺。三阴乳腺癌易内脏转移，易脑、肺，不易骨、肝、软组织，化疗敏感，但PFS短。辅助化疗用紫杉醇+蒽环类 类证据。铂类药物用于新辅助及转移性三阴乳腺癌。健择+顺铂、紫杉醇+健择。对体质差，肿瘤负荷少，可考虑单药序贯。非三阴乳腺癌蒽环耐药：多西他赛+卡培他宾、卡培他宾+长春瑞宾赫赛汀耐药：卡培他宾+拉帕替尼维持用药：卡培他宾放疗肿瘤5cm，淋巴结转移4，切缘1mm，切缘阳性必须放疗。淋巴结转移1-3个放疗：35岁，肿瘤直径3cm，ER、PR阴性，Her-2阳性，脉管有癌栓。(淋巴结10个，比例25%）蒽环类药心脏毒性防治第一次用药就对心脏有毒性，呈进展性与不可逆性，急性：用药后几小时内、几天内，表现为心内传导紊乱和心律失常，有少数病例表现心包炎和急性左心衰。慢性：1年内，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰。蒽环类药心脏毒性防治迟发性：化疗后数年，表现衰主，心肌病及心律失常等。慢性与迟发性与累积剂量呈正相关。最大累积剂量：ADM：550mg/m2，放射合并用药350-400mg/m2表阿（EPI）：900-1000mg/m2，用过ADM800mg/m2柔红（DNR）：600mg/m2去甲氧柔红（IDA）：93mg/m2阿克拉霉素（ACM）：2000mg/m2，用过ADM800mg/m2米托蒽醌（MIT）：160mg/m2，用过ADM 120mg/m2对心脏损伤机理蒽环类药物敖合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA损伤：1、ATP、GTP生成减少2、干扰Ca2+转运3、膜结构改变5、酶活性改变。诊断1、左心室射血分数降低至少5%.至绝对值55%伴有心衰症状及体征。2、射血分数降低至少10%至绝对值55%未有心衰症状及体征。3、第3心音奔马律、心动过速。4、心肌活检（少用）：光镜：心肌水肿，细胞消夫，间质纤维化。电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿断裂，心肌细胞空泡化。5、心肌肌钙蛋白增高。脑钠肽增高。治疗1、吸氧2、对症处理3、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂和-受体阻断剂。保护心肌的策略1、EPI、脂质体阿霉素。2、每周低剂量及延长持续滴注时间3、天然抗氧化剂：辅酶Q4、钙离子拮抗剂：维拉帕米5、血管紧张素转换酶抑制剂：卡托普利6、心脏毒性保护剂：右丙亚胺右丙亚胺（DZR）作用机理：DZR是敖合剂EDTA的类似物，容易穿透细胞膜并在细胞内发生酶催化和非催化水解反应，终产物与一些中间体均有铁敖合作用，不仅可以与游离态铁离子敖合，而且可以从铁-蒽环类敖合物中夺取铁，从而抑制铁-蒽环类敖合物诱导的自由基的产生，进而抑制蒽环类药物的心脏毒性。右丙亚胺（DZR）1995年唯一被FDA批准心脏保护剂。第一次使用蒽环类药物前联合用DZR右丙亚胺与蒽环类药物剂量10-20：1推荐DEX：ADM20：1；DEX：DNR20：1；DEX：EPI10：1；DEX：MIT50：1。使用方法：用专用溶酶配置，再用等渗氯化钠或葡萄糖稀释至200ml，快速静点，滴完后即给予蒽环类药。其他心脏保护剂辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸，VC、VE。也许具有保护作用，但防治心肌病的作用尚需要进一步探讨。Meta分析显示对蒽环类化疗没有明显心脏保护作用，而DZR可以使病人明显获益，心衰的发生率明显降低。乳腺癌治疗后监测每4-6月复查一次，持续5年，之后每年一次。保乳术后每6-12月做钼靶拍片一次。口服三苯氧胺保留子宫者每12月做妇科检查一次。口服芳香化酶抑制治疗者定期检测骨密度