高血压与动脉粥样硬化张运.ppt

高血高血压与与动脉粥脉粥样硬化硬化 山山东大学大学齐鲁医院医院教育部和教育部和卫生部心血管重构和功能研究生部心血管重构和功能研究实验室室张 运运1.心血管疾病：全球性流行病心血管疾病：全球性流行病u进入本世入本世纪以来，心血管疾病已成以来，心血管疾病已成为我国的第一位我国的第一位杀手手u2007年我国年我国271.6万人死于心血管疾病，占疾病死万人死于心血管疾病，占疾病死亡亡总人数的人数的34%，平均每平均每11.6秒死亡秒死亡1人，人，这一死一死亡速度是美国人的亡速度是美国人的3倍倍（每（每34秒死亡秒死亡1人），人），相当于相当于每每10天天发生一次汶川大地震！生一次汶川大地震！u我国我国2002年年卫生生总费用用为5684亿元，元，2007年上升年上升到到10966亿元，元，5年内翻了一番年内翻了一番2.武阳丰等，中华流行病学杂志 2004年10月第25卷第10期北京石景山区北京石景山区1198名名农村居民（村居民（43-73岁）：横断面）：横断面调查和和颈动脉超声脉超声理想血理想血压1期高血期高血压2期高血期高血压3期高血期高血压OR值11.72.32.111.61.73.9不同血不同血压类型人群型人群检出斑出斑块的危的危险性比性比较高血高血压患者患者动脉粥脉粥样硬化硬化发生率更高生率更高3.Prevention and Control(2005)1:315PBDAY研究研究(Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study)全球全球15个国家的个国家的18个个临床中心床中心 1277名因外名因外伤死亡的人群（年死亡的人群（年龄15-34岁）P0.001P0.001P0.0010102030405060胸主胸主动脉脉腹主腹主动脉脉右冠状右冠状动脉脉高血高血压血血压正常正常发生生动脉粥脉粥样硬化的百分比硬化的百分比394954即使年即使年轻高血高血压患者，患者，ASAS发生率已高达生率已高达约50%50%4.Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.单核核细胞胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬巨噬细胞胞泡沫泡沫细胞胞氧化的氧化的LDL-C斑斑块破裂破裂CRP动脉粥脉粥样硬化的病理机制硬化的病理机制 内皮功能受内皮功能受损是启是启动因子因子 LDL-C是罪魁是罪魁祸首首 炎症反炎症反应贯穿全程穿全程高血高血压(+)高血高血压患者的冠心病患者的冠心病风险5.高血高血压与血管壁与血管壁细胞力学的关系胞力学的关系l力学改力学改变 剪切力剪切力 环周周张力力 静水静水压 静水静水压 血液血液对单位面位面积血管壁的血管壁的侧压力（血力（血压）u VEC形形态变长及不及不规则u 抑制抑制NO、PGI2的生成的生成u ET分泌功能增加分泌功能增加u ACE活性增加活性增加u 促促进细胞增殖，胞增殖，过高促高促进凋亡（凋亡（180mmHg）u tPA mRNA表达下降表达下降 6.单核核细胞胞LDL穿透性穿透性巨噬巨噬细胞胞内皮依内皮依赖的血的血管舒管舒张性性内皮通透性内皮通透性oxLDL脂蛋白与血管壁脂蛋白与血管壁的接触的接触时间高血高血压加加剧动脉粥脉粥样硬化硬化发生生7.急性心肌梗死的冠脉狭窄程度急性心肌梗死的冠脉狭窄程度70 直径狭窄百分比（直径狭窄百分比（%）Data from 4 studies.Smith.Circulation.1996;93:2205-2211.患者百分比患者百分比%急性心梗前的冠脉狭窄程度急性心梗前的冠脉狭窄程度(n=195)8.Pathogenesis of ACSTCFAPlaque ruptureThin fibrous capPlaque erosion9.Thin-Cap FibroAtheromaTCFAThin fibrous capFibroatheromaTCFA10.Determinants of Plaque RuptureuMorphology of TCFAuActive inflammationuHemodynamic triggers11.易易损斑斑块动物模型的建立和物模型的建立和发展展 模型模型 1u90只雄性新西只雄性新西兰兔随机分兔随机分为A组（球囊（球囊损伤腹主腹主动脉内皮脉内皮+1%CH饲料喂养）料喂养）80只和只和 B组（1%CH喂养）喂养）10只只u球囊球囊损伤腹主腹主动脉内皮脉内皮8周后，将周后，将A组分分为p53（A1组）和和LacZ（A2组）转染染组各各40只只u在在A1和和A2组，经导管管分分别向向腹腹主主动脉脉斑斑块部部位位各各注注入入10l Ad5-p53重重组载体和体和10lAd5-LacZ载体体u对A1、A2和和B组给予予蝰蛇毒和蛇毒和组胺胺进行行药物触物触发Chen WQ,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,293:2836-284412.基因基因转染部位斑染部位斑块破裂率破裂率P0.01Chen WQ,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,293:2836-284413.斑斑块破裂和血栓形成破裂和血栓形成14.易易损斑斑块动物模型的建立和物模型的建立和发展展模型模型 2 2u40只新西只新西兰兔随机分兔随机分为A 组17只、只、B组16只和只和C组7只只u球囊球囊损伤主主动脉后，脉后，给予予 1%CH饲料喂养料喂养10周，后以正周，后以正常常饲料喂养料喂养6周周u在血管内超声引在血管内超声引导下，将下，将 50l包含包含 p53 或或 lac Z腺病毒腺病毒悬浮液由腹主浮液由腹主动脉外膜分脉外膜分别注入注入A和和B组的最大斑的最大斑块中中u两周后，两周后，A、B两两组应用用蝰蛇毒和蛇毒和组胺胺进行行药物触物触发Zhang L,et al.J Cell Mol Med,in press15.血管内超声引血管内超声引导的斑的斑块内注射内注射16.易易损斑斑块动物模型的改物模型的改进u斑斑块内基因注射技内基因注射技术创伤较小小转染病毒染病毒剂量易于控制量易于控制转染效率和靶向性提高染效率和靶向性提高适于适于进行行药物干物干预的慢性的慢性动物物实验u有助于有助于阐明明p53p53基因致斑基因致斑块易易损的机制的机制17.基因基因转染部位斑染部位斑块破裂的破裂的发生率生率P0.05Zhang L,et al.J Cell Mol Med,in press18.基因基因转染部位的斑染部位的斑块破裂破裂19.易易损斑斑块动物模型的建立和物模型的建立和发展展模型模型 3u56只新西只新西兰兔高脂喂养兔高脂喂养1周后，球囊周后，球囊损伤腹主腹主动脉。脉。继续高脂喂养高脂喂养9周后，改普通周后，改普通饮食食8周周u应用血管内超声，用血管内超声，选择3个厚度相似的斑个厚度相似的斑块，第一个注入，第一个注入CH或或RBC，第二个注入生理，第二个注入生理盐水，第三个作水，第三个作为空白空白对照照u将兔子随机分将兔子随机分为4个个组，每，每组选一个斑一个斑块在在IVUS引引导下分下分别注入注入CH50L、CH100l、自体、自体红细胞胞50L和自体和自体红细胞胞100LLin HL,et al.J Mol Cell Cardiol,2007,43:272-28020.斑斑块内出血的造模内出血的造模过程程Lin HL,et al.J Mol Cell Cardiol,2007,43:272-28021.斑斑块破裂的破裂的发生率生率与空白斑与空白斑块比比较*P0.05*Lin HL,et al.J Mol Cell Cardiol,2007,43:272-28022.易易损斑斑块动物模型的建立和物模型的建立和发展展模型模型 4u108只雄性只雄性Apo E小鼠，随机分小鼠，随机分为应激激组、LPS组、应激激/LPS组和和对照照组u所有小鼠所有小鼠给予高脂予高脂饮食和食和颈动脉套管脉套管u手手术4周后，周后，LPS组和和应激激/LPS组腹腔内注射腹腔内注射LPS共共8周周（每周两次，每次（每周两次，每次 1 mg/kg）u手手术8周后，周后，应激和激和应激激/LPS组给予足底予足底电击和噪音刺激和噪音刺激4周（每天周（每天1小小时）Atherosclerosis,2007,197:67-71;Am J Physiol Heart Circ Physiol,200923.Vulnerable Plaques in ApoE-/-Mice24.Plaque Rupture in ApoE-/-Mice25.小鼠斑小鼠斑块自自发性破裂的性破裂的发生率生率*与与对照照组比比较*P0.05Ni M,et al.Atherosclerosis,2007,197:67-7126.应邀邀为英国英国Heart 撰写撰写综述述27.易易损斑斑块分子机制的研究分子机制的研究ueNOS基因基因调控新机制的研究控新机制的研究u发现eNOS基因的内含子基因的内含子4可可编码27NT的的miRNA，该miRNA 存在于内皮存在于内皮细胞的胞的细胞核内，起到胞核内，起到调控控eNOS基因表达的作用基因表达的作用u证实27NT的的miRNA是通是通过eNOS基因的基因的pre-mRNA剪切而剪切而产生，并定位了相关的剪切位点生，并定位了相关的剪切位点u发现27NT的的miRNA诱导eNOS基因甲基化，并通基因甲基化，并通过调节eNOS基因启基因启动子核小体的改子核小体的改变来来调控控eNOSPNAS,2005;J Biol Chem,2008;Mol Biol Cell,200828.易易损斑斑块分子机制的研究分子机制的研究u发现人主人主动脉平滑肌脉平滑肌细胞胞P4H(I)启启动子的子的TNF-反反应元件，元件，证实NonO蛋白蛋白结合在此部位合在此部位u应用特异性的用特异性的SiRNA沉默沉默NonO蛋白，蛋白，TNF-介介导的抑制的抑制P4H(1)的作用减弱了的作用减弱了70%，这一作用可能一作用可能通通过ASK1-JNK通路所介通路所介导u在国在国际上首次揭示了炎症抑制上首次揭示了炎症抑制细胞外基胞外基质合成的新合成的新的的细胞信号胞信号转导通路通路Zhang C,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007,27:1760-176729.易易损斑斑块分子机制的研究分子机制的研究Zhang C,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007,27:1760-176730.炎症抑制斑炎症抑制斑块胶原合成的分子机制胶原合成的分子机制ATVB“在本期的在本期的ATVB，张澄等人研究了澄等人研究了TNF-对于于P4H表达的抑制表达的抑制作用，作用，发现了一个了一个JNK通路抑制通路抑制细胞外基胞外基质合成的新机制。合成的新机制。通通过抑制血管壁抑制血管壁ASK1-JNK-NonO通路激活尤其是通通路激活尤其是通过NonO蛋蛋白的抑制，有可能白的抑制，有可能增加斑增加斑块的的稳定性定性和减少致命性心血管事件和减少致命性心血管事件的的发生率。生率。这种方法是否可特异地改善心血管患者的种方法是否可特异地改善心血管患者的预后且无后且无不利的副作用，目前尚不明了，但不利的副作用，目前尚不明了，但张澄等人的澄等人的研究提供了一个研究提供了一个值得得尝试的新靶的新靶标”31.血管重构分子机制的研究血管重构分子机制的研究u血管正性重构是斑血管正性重构是斑块破裂的危破裂的危险因素，血管外膜成因素，血管外膜成纤维细胞在血管重构中起核心作用胞在血管重构中起核心作用u在国在国际上首次上首次报道道Smad,MAPK 和整和整联蛋白信号蛋白信号通路的交互作用是血管外膜成通路的交互作用是血管外膜成纤维细胞胞发挥生物活生物活性的主要机制性的主要机制u转换生生长因子因子TGF-1可增可增强血管外膜成血管外膜成纤维细胞的胞的生物学功能，而特异性生生物学功能，而特异性生长抑制同源基因（抑制同源基因（Gax）可通可通过抑制上述信号抑制上述信号转到通路的交互作用而抑制血到通路的交互作用而抑制血管外膜成管外膜成纤维细胞的功能胞的功能Liu P,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2008,28(4):725-73132.33.34.不同剪切力不同剪切力对MMP-9 mRNA表达的影响表达的影响Sun HW,et al.BBRC,2007,353:152-15835.颈动脉斑脉斑块与缺血性与缺血性脑卒中卒中36.颈动脉斑脉斑块与缺血性与缺血性脑卒中卒中37.颈动脉斑脉斑块与缺血性与缺血性脑卒中卒中 Ding SF,et al.Am J Med Sci.2008,336(1):27-3138.“动脉粥脉粥样硬化斑硬化斑块中的巨嗜中的巨嗜细胞、胞、T淋巴淋巴细胞、激活胞、激活的内皮的内皮细胞和增生型平滑肌胞和增生型平滑肌细胞可胞可产生和分泌某些分生和分泌某些分子，可用于子，可用于颈斑斑块不不稳定和破裂的生物定和破裂的生物标记物，如物，如CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2、sPLA2、MPO、MCP-1等等”69，70基于基于颈动脉斑脉斑块形形态的介入治的介入治疗推荐意推荐意见：1.在介入在介入治治疗之前，所有患者均之前，所有患者均应进行行颈动脉斑脉斑块形形态学的学的评价价B；2.应采用可靠的影像学技采用可靠的影像学技术或生物或生物标记物物检出出介入治介入治疗前后具有栓塞危前后具有栓塞危险的斑的斑块C39.颈动脉斑脉斑块三三维应变与与脑卒中卒中u易易损斑斑块检测方法的研究方法的研究l通通过斑斑块三三维超声影像学的研究，超声影像学的研究，发现颈动脉斑脉斑块在心在心动周期中的体周期中的体积压缩比可独立比可独立预测缺血性缺血性脑卒卒中，中，预测价价值大于大于传统的的临床危床危险因素和斑因素和斑块影像影像学的其他指学的其他指标l这一研究一研究为研究研究颈动脉斑脉斑块的的弹性力学和性力学和检出缺血出缺血性性脑卒中高危患者提供了无卒中高危患者提供了无创性的新方法性的新方法 40.颈动脉斑脉斑块三三维应变斑斑块三三维显像像斑斑块收收缩和舒和舒张期体期体积 Zhang PF,et al.J Hypertens,2009;27:348-35641.颈动脉斑脉斑块三三维应变与与脑卒中卒中Zhang PF,et al.J Hypertens,2009;27:348-356 42.颈动脉斑脉斑块三三维应变与与脑卒中卒中该研究打开了一个使我研究打开了一个使我们不不仅只只观察察动脉脉粥粥样硬化斑硬化斑块大小和形大小和形态，而且可，而且可观察斑察斑块力学的新窗口，力学的新窗口，这一令人感一令人感兴趣的新技趣的新技术具有具有发展前途，展前途，值得深入研究得深入研究 43.易易损斑斑块数学模型的建立数学模型的建立Su HJ,et al.Sci China Series G.2004,47(7):452-462Su HJ,et al.Sci China Series G.2008,51(7):867-872基基 本本 方方 程程44.IVUS径向径向弹性性图的研究的研究斑斑块肩部肩部应变渐变斑斑块肩部肩部应变剧变45.动脉脉弹性性图的研究的研究判断判断纤维脂脂质斑斑块的特异性和敏感性的特异性和敏感性与斑与斑块内巨噬内巨噬细胞含量的相关性胞含量的相关性46.三三维血管内超声血管内超声弹性性图技技术的建立的建立47.Plaque Rupture Predictors in Rabbits (Logistic Regression)Predictors OR PEI 7.056 0.003PA（mm2）1.942 0.032hsCRP(n ng/mL)1.025 0.006AIIc%（dB）0.856 0.002Chen WQ,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,293:2836-284448.Multivariate Logistic Regression Analysis Factors SE p OR 95%CI for OR IMT(mm)0.017 0.007 0.01 1.017 1.004 1.030 Vmax(m/s)0.005 0.002 0.008 1.005 1.001 1.009 Plaque Rupture Predictors in MiceNi M,et al.Atherosclerosis,2007,197:67-7149.Predictors ORP 95%CI IMT(mm)9.500 0.0291.25671.861 hs-CRP(mg/L)2.9160.0391.0578.045 RI0.0100.0120.0000.364 Plaque Rupture Predictors in Patients (Logistic Regression)Chen WQ,et al.Am J Cardiol,2007,100:1341-134650.冠脉炎症和凝血因子冠脉炎症和凝血因子浓度梯度的研究度梯度的研究u在在91例因胸痛例因胸痛进行冠脉造影的患者行冠脉造影的患者进行了体循行了体循环和冠状和冠状循循环炎症和凝血因子炎症和凝血因子浓度梯度的度梯度的测定定u应用冠脉血栓抽吸用冠脉血栓抽吸导管，在冠脉近端和管，在冠脉近端和远端端获取血液取血液标本，在国内首次建立了本，在国内首次建立了测量斑量斑块上下游之上下游之间MPO、hsCRP、MPO、sE-选择素、素、IL-18、IL-10、sCD40L、TF、TFPI等因子等因子浓度梯度的方法学度梯度的方法学易易损斑斑块破裂破裂预测的研究的研究Wang Y,et al.Clin Cardiol,2007,30:86-9151.体循体循环和冠状循和冠状循环TF浓度梯度比度梯度比较P0.05 P0.05 Wang Y,et al.Clin Cardiol,2007,30:86-9152.易易损斑斑块治治疗方法的研究方法的研究 u在兔易在兔易损斑斑块的的动物模型中，物模型中，对比了比了单核核细胞胞趋化化蛋白蛋白MCP-1基因缺失体基因缺失体pIRES-EGFP-7ND、大、大剂量辛伐他汀、量辛伐他汀、强力霉素、雷帕霉素和通心力霉素、雷帕霉素和通心络稳定斑定斑块的的疗效和机制效和机制upIRES-EGFP-7ND可可显著抑制著抑制单核核细胞胞趋化聚集功化聚集功能，降低斑能，降低斑块内巨噬内巨噬细胞的数量，增加胶原及平滑胞的数量，增加胶原及平滑肌肌细胞的含量，减低易胞的含量，减低易损指数，在不影响血脂水平指数，在不影响血脂水平的前提下增的前提下增强斑斑块的的稳定性定性Zhong L,et al.J Cell Mol Med,2008,12（6A）2362-237153.易易损指数的比指数的比较*P0.01*Zhong L,et al.J Cell Mol Med,2008,12（6A）2362-237154.易易损斑斑块治治疗方法的研究方法的研究Hum Gene Ther,2008;19:287-299 55.u在在ApoE-/-小鼠易小鼠易损斑斑块的的动物模型中，物模型中，对比了比了TLR4小分子干小分子干扰腺病毒和阿托伐他汀两种方法腺病毒和阿托伐他汀两种方法稳定定斑斑块的的疗效和机制效和机制u两者均可降低斑两者均可降低斑块的易的易损性，但基因治性，但基因治疗效果效果优于于药物治物治疗，这是由于是由于TLR4小分子干小分子干扰腺病毒更腺病毒更显著著地抑制了斑地抑制了斑块的炎症反的炎症反应易易损斑斑块治治疗方法的研究方法的研究 56.与安慰与安慰剂组比比较*P0.05,与空与空载体体组比比较P0.05,与阿托伐他汀与阿托伐他汀组比比较#P0.05*易易损指数的比指数的比较57.易易损斑斑块治治疗方法的研究方法的研究 58.u自行合成了血管自行合成了血管紧张素素转换酶-2的大鼠腺病的大鼠腺病毒毒载体，体，应用于兔易用于兔易损斑斑块的的动物模型物模型u发现这一一载体可体可显著抑制著抑制MCP-1和和LOX-1基基因和蛋白的表达，抑制早期斑因和蛋白的表达，抑制早期斑块的的发展，减展，减低晚期斑低晚期斑块的破裂率，提示血管的破裂率，提示血管紧张素素转换酶-2可能成可能成为今后今后AS治治疗的新靶点的新靶点易易损斑斑块治治疗方法的研究方法的研究 Dong B,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2008,28:1270-1276 59.Plaque stability scoreC ACE-2基因治基因治疗稳定易定易损斑斑块MCP-1MCAdACE2AdEGFPAdACE2+A779 SMC actinOil red O stain(lipids)Massons trichome(Collegen)AdEGFP。AdACE2AdACE2+A779plaque stability score60.易易损斑斑块治治疗方法的研究方法的研究 61.u在斑在斑块内出血内出血导致易致易损斑斑块的兔模型中，向的兔模型中，向腹腔内注入血腹腔内注入血红素氧化素氧化酶HO-1的的诱导剂HeminuHO-1在斑在斑块中的表达中的表达显著增加，抑制了斑著增加，抑制了斑块内的氧化内的氧化应激水平，降低了斑激水平，降低了斑块内炎症因子内炎症因子的表达，与的表达，与对照照组相比，相比，显著减少了易著减少了易损斑斑块的破裂率的破裂率u为易易损斑斑块的治的治疗提供了一个新方法提供了一个新方法 易易损斑斑块治治疗方法的研究方法的研究 62.Hemin对斑斑块破裂率的影响破裂率的影响*P0.05*63.辛伐他汀辛伐他汀组强力霉素力霉素组雷帕霉素雷帕霉素组通心通心络组自然消退自然消退组高脂高脂饮食喂养食喂养组*与高脂喂养与高脂喂养组比比较*P0.01药物治物治疗对易易损指数的影响指数的影响 Br J Pharmacol,2009，J Ethnopharmacol,2009斑斑块易易损指指数数64.药物治物治疗对斑斑块易易损性的影响性的影响 European Journal of Pharmacology,2009 accepted65.u应用内皮用内皮损伤、高脂喂养、基因、高脂喂养、基因转染、染、应激刺激等方激刺激等方法，可建立易法，可建立易损斑斑块的兔或小鼠模型的兔或小鼠模型u炎症炎症导致的致的调节斑斑块胶原代胶原代谢的的细胞信号通路异常是胞信号通路异常是斑斑块易易损的主要分子生物学机制的主要分子生物学机制u斑斑块三三维应变和冠脉和冠脉细胞因子胞因子浓度梯度是度梯度是检测易易损斑斑块的新指的新指标uMCP-1、ACE2、TLR2、TLR4、HO-1、PPAR、糜糜酶为易易损斑斑块治治疗提供了新靶点提供了新靶点u通心通心络、强力霉素和雷帕霉素具有与辛伐他汀相似的力霉素和雷帕霉素具有与辛伐他汀相似的稳定斑定斑块的作用的作用结 论 66.教育部、教育部、卫生部心血管重构和功能研究重点生部心血管重构和功能研究重点实验室室 衷心感衷心感谢各位各位专家！家！67.后面内容直接后面内容直接删除就行除就行资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料料仅供参考，供参考，实际情况情况实际分析分析68.主要主要经营：课件件设计，文档制作，文档制作，网网络软件件设计、图文文设计制作、制作、发布广告等布广告等秉着以秉着以优质的服的服务对待每一位客待每一位客户，做到，做到让客客户满意！意！致力于数据挖掘，合同致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、文写作、PPT设计、计划划书、策划案、学、策划案、学习课件、各件、各类模板等方方面面，模板等方方面面，打造全网一站式需求打造全网一站式需求69.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider fieldpresentation and make it into a film to be used in a wider field70.