GIST诊治现状课件.ppt

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reproduced with permission of C.Corless.MD.PhD.,发生于胃的,GIST,发生于小肠的,GIST,GIST,的发病机制,原癌基因,C-kit,功能突变及,PDGFRA,（血小板源性生长因子受体）的突变，使酪氨酸激酶活化，,持续激活下游的信号转导通路，促使细胞增殖分化失控，最终形成肿瘤,。,C-kit,原癌基因和血小板源性生长因子受体,(PDGFRA),基因突变是,GIST,发生的关键因素，并且是对伊马替尼临床治疗反应的最佳预测指标,GIST,的临床表现,通常无症状，偶然发现,体征,/,症状与肿瘤的位置和大小相关,可触及的腹部肿块,(38%),胃肠道出血,(30%),不明胃肠道疼痛或不适,(40%),贫血,食欲减退，体重减轻，恶心，乏力和其他胃肠道主诉,急性腹膜内出血或穿孔,1.Miettinen M et al.Hum Pathol.1999;30:1213-1220.,2.Nowain A et al.J Gastroenterol Hepatol.2005;20:818-824.,GIST,的诊断,1,、,辅助检查：消化道内镜、,CT,、,MRI,、,PET-CT,等,2,、,确诊：,GIST,的确诊依靠病理表现和免疫组织化学。,组织学上构成,GIST,细胞主要有两种形态，梭形细胞和上皮样细胞。,GIST,最具特征性的免疫标志物为,CD117,，是原癌基因,C-kit,的表达产物,其阳性率可达,98%100%,，其次还有,CD34,等。,GIST,的诊断标准,肿瘤位于胃肠道或胃肠道外腹腔内,(,网膜、肠系膜、腹膜后,),。,病理形态有梭形或上皮样细胞特征。,CD117(,).,以上三项均符合者可确诊。,GIST,的恶性程度评价,GIST,潜在恶性，目前暂未确定有完全良性的,GIST,约,30%,左右的,GIST,是明确恶性,复发、转移性,GIST,明显浸润性生长的,GIST,原发局限性,GIST,术后，常以恶性危险度去评价肿瘤的复发风险,2008,年改良的,NIH,危险度评估,危险度分级,肿瘤大小（,CM,）,核分裂数,/,50,HPF,原发肿瘤部位,极低,5,胃,5.1-10.0,5,胃,高,任意,任意,肿瘤破裂,10,任意,任意部位,任意,10,任意部位,5,5,任意部位,2.1-5.0,5,非胃,5.1-10.0,5,非胃,GIST,的治疗策略,GIST,的治疗情况,GIST,是近十年诊治进展最快的实体瘤之一,治疗上经历了,单纯手术治疗,靶向药物治疗,综合治疗,个体化治疗,GIST,的治疗策略,手术,放化疗？,放化疗,分子靶向药物？,肿瘤的综合治疗,外科切除被认为是治疗,GIST,的最主要手段,适用于原发、较局限者。,GIST,的外科治疗,因为肿瘤起源于间质,所以转移方式与肉瘤相似,以局部浸润和血行转移为主,血行转移多见于肝和肺,而淋巴转移不常见,除非确实有证据表明确有淋巴结转移,否则没有必要进行常规淋巴结清扫。,首次完整切除肿瘤是提高疗效的关键,完整与否直接与预后相关。,“,完整,”,的概念,一般认为至少应距肿瘤边缘,2cm,以上,单纯剜出或局部切除是不够的,如有周围组织及脏器受累应一并切除,5,年生存率可达,65.2%,。,GIST,的外科治疗,GIST,的治疗策略,手术？,放、化疗,分子靶向药物？,GIST,治疗,放射治疗不敏感，,RR,5%.,传统全身化疗：无效或,RR,10%,，未延长,OS,.,恶性,GIST,传统治疗方法结局,手术切除是关键，但复发转移率高,(55%-90%),。,放射治疗不敏感，,RR,5%.,传统全身化疗：无效或,RR,10%,，未延长,OS.,支持治疗不能控制病情进展。,GIST,的治疗策略,手术？,放化疗？,分子靶向治疗,GIST,治疗,伊马替尼,格列卫第一个治疗,GIST,的有效药物,分子靶向，人类突破,伊马替尼,(Imatinib),结构：是一种,2-,苯胺嘧啶衍生物，属小分子化合物。,机理：选择性酪氨酸激酶抑制剂。抑制,BCR-ABL,治疗,CML,。抑制,KIT,治疗,GIST,使,KIT,激酶失活，抑制细胞生 长，导致细胞凋亡或,/,和细胞死亡。抑制,PDGFRA(,血小板生长因子受体,),，,GIST,有,PDGFRA,突变者有效。,生物利用度：与治疗,CML,同，胃肠道已切除者仍可达治 疗血药浓度。,P,P,P,P,ATP,表达,伊马替尼,激酶区,Savage and Antman.,N Engl J Med.,2002;346:683.,Scheijen and Griffin.,Oncogene,.2002;21:3314.,伊马替尼抑制,KIT,信号通路,KIT,激酶的,ATP,结合,口袋被伊马替尼占据,底物磷酸化被阻断和,信号通路被抑制,伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断,1.Savage DG et al.,N Engl J Med.,2002;346:683-693.,2.Scheijen B et al.,Oncogene,.2002;21:3314-3333.,伊马替尼术前治疗,适应证：,不能手术切除的局限性,GIST,可能难以获得阴性切缘,可能需要多脏器联合切除,术后发生并发症风险高,估计术后会严重影响相关脏器功能（如人造肛门等）,IM,术前治疗的手术时机,伊马替尼最大反应时进行手术，通常这一时间是,6,个月左右,治疗期间密切的影像学监测十分重要，在治疗最大效应出现时，应及时切除肿瘤,术前停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能恢复,术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替尼治疗,GIST,患者原发肿瘤切除（尤其是高危,GIST,患者）后复发率高,1,2,伊马替尼在晚期,GIST,中证实其高效、低毒、服用方便,2,伊马替尼辅助治疗研究,1,原发,GIST,切除,3cm,：,ACOSOG Z9001 III,期研究,3,高危患者：,ACOSOG Z9000 II,期研究,SSGXVIII/AIO III,期研究（,IM,辅助治疗,1,年,vs 3,年）,EORTC 62024 III,期研究（,IM,辅助治疗,0,年,vs 2,年）,正在进行的研究：,PERSIST-5 II,期研究（单组，,IM,辅助治疗,5,年）,ACOSOG,，美国外科医师协会肿瘤学研究组；,EORTC,，欧洲癌症研究与治疗组织；,IM,，伊马替尼；,SSG,，斯堪的纳维亚肉瘤协作组。,1.Eisenberg BL,et al,.,Ann Surg Oncol.,2004;11:465475.,2.Eisenberg BL,et al,.,Expert Opin Pharmacother,.2003;4:869874.,3.DeMatteo RP,et al,.,Lancet.,2009;373:10971104.,伊马替尼辅助治疗理论依据,伊马替尼用法,伊马替尼治疗反应中位时间为,12 15,周,400 mg/d,。若无毒副反应,增加至,600 mg/d,不应在早期未观察到效果即放弃用药,;,不应在治疗获益的情况下中断治疗,;,进展期患者应连续服用,无时限限制。,可能的毒副反应为,:,水肿、白细胞减少、乏力、腹痛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害、出血等。,伊马替尼治疗,GIST,的成功已经成为分子靶向药物治疗肿瘤的典范。,面临的问题,尽管,GIST,患者对伊马替尼有较高的反应率及良好耐受性，,但仍有,20%,的患者对伊马替尼原发耐药。而继发耐药出现于用药,1,年后，主要是由于,C-kit,或者,PDGFR,激酶发生了再次突变、基因扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。,患者对伊马替尼耐药比例也不断提高,成为临床治疗,G IST,一个棘手的问题。,舒尼替尼,舒尼替尼（,Sunitinib,）的问世一定程度解决了这一难题。,舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂,可以通过抑制,KIT,、血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体、集落刺激因子,1,受体等信号转导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应。,舒尼替尼的临床研究,在随机对照双盲研究,NCT00075218,中评价了舒尼替尼治疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的,GIST,患者疗效,结果显示,接受舒尼替尼治疗的,G IST,患者的肿瘤缓解、肿瘤控制率和中位疾病进展时间均优于对照组,显示舒尼替尼可作为对伊马替尼耐药的,GIST,患者的二线治疗用药。,复发或转移,GIST,患者的治疗原则,复发或转移,GIST,患者的治疗原则,原发疾病,复发疾病,未转移,手术,？手术后,伊马替尼（辅助）,转移性,或不可切除的,伊马替尼,缓解,或疾病稳定,进展,手术？,Sunitinib,或手,术或其他疗法,临床试验：,伊马替尼,+Nilotinib,伊马替尼,+RAD001,伊马替尼,+PKC412,临床试验：,Nilotinib,Adapted from van der Zwan SM et al.Cancer.2005;104:1781-1788,National Comprehensive Cancer Network.Clinical practice guidelines in oncology.Soft tissue sarcoma.V.2.2007.,总体有,67%,的,GIST,患者会复发或转移,20-30,在初次诊断时即已转移，,5,年生存率大约,50%,Crosby JA,Catton CN,Davis A,et al.Malignant gastrointestinal stromal,tumors of the small intestine:a review of 50 cases from a prospective,database.,Ann Surg Oncol,.2001;8:50 59,所有,GIST,都表现为恶性行为，只有,1cm,的,GIST,，根据临床病理特征，可以定为良性。,Miettinen M,El-Rifai WE,Leslie HS,et al.Evaluation of malignancy,and prognosis of gastrointestinal stromal tumors:a review.,Hum Pathol,.,2002;33:478483.,小肠,GIST,的恶性度超过胃,GIST,GIST,大多数都在,3-5,年内复发，所以这段时间对患者要加强监测（定期,CT,检查），尤其是中高危患者,GIST,中位复发时间为,19-25,个月（,1,年半到,2,年）,复发患者涉及肝脏的大约,65%,（必须辅助治疗）,当患者转移到肝脏，倾向于多灶，分散，不易切除。,肝脏即使能够部分切除，全部会复发，如果不用格列卫，,5,年生存率大约只有,30%,DeMatteo RP,Shah A,Fong Y,et al.Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver.,Ann Surg,.2001;234:540 547;discussion 547548.,Crosby JA,Catton CN,Davis A,et al.Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine:a review of 50 cases from a prospective database.,Ann Surg Oncol,.2001;8:50 59.,GIST,术后复发,GIST,术后复发很常见,1-5,大多数高风险患者都会复发,中位复发时间为,2,年,延长随访后只有,10%,的患者仍保持无疾病状态,4,5,无病生存率在第一年时为,80%,，第二年为,67%,，第,5,年为,45%,2,4,5,复发疾病应按照转移疾病进行治疗,6,DFS,disease-free survival,无病生存,1.DeMatteo RP et al.,Hum Pathol,.2002;33:466-477.,2.Pierie JP et al.,Arch Surg.,2001;136:383-389.,3.Rossi CR et al.,Int J Cancer,.2003;107:171-176.,4.DeMatteo RP et al.,Ann Surg,.2000;231:51-58.,5.Ng EH et al.,Cancer,.1992;69:1334-1341.,84%,的患者临床获益,中位生存时间,57,个月,SD,患者与,OR,患者的生存相似,Blanke CD et al.J Clin Oncol.2008;26:626-632,伊马替尼治疗晚期,GIST,伊马替尼是转移复发,GIST,的一线治疗,伊马替尼治疗转移复发,GIST,治疗期间，应评估患者的依从性,患者依从性问题被首次纳入,NCCN,中,(2010V2),影响患者依从性的因素有,(,患者情绪,),抑郁,疾病无症状,药物副作用,随访次数少,治疗的复杂和药物价格问题等,注意有无其他合并用药，与,IM,或,SU,相互作用,二线治疗：舒尼替尼,(,索坦,SU),用于,IM,耐药或不耐受的,GIST,患者,总体有效率：,65,Demetri et al.,Lancet,2006;368:1329-38,手术在晚期,GIST,治疗中的应用,手术在晚期,GIST,治疗中的应用,NCCN2010 V2,首次总结了,GIST,的手术原则，包括原发局限的,GIST,和复发转移,GIST,的切除问题,仅建议系统治疗下局限性进展的病例,以及局限进展期患者经过术前,IM,治疗降期后的病例适用手术,手术在晚期,GIST,治疗中的应用,晚期,GIST,靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶向治疗，目前仍未有循证医学证据支持,然而，在基于以下推测，手术在晚期,GIST,的作用应该得到重视,靶向治疗有效或稳定后，适时手术切除病灶达到减瘤，可能对患者有益,靶向治疗下大部分病灶被控制良好，仅孤立病灶的进展，手术可能延缓伊马替尼的耐药时间，延长,PFS,在某些紧急状况下应及时手术：如出血，穿孔，梗阻,靶向药物联合手术治疗晚期,GIST,Raut CP,et al.J Clin Oncol 2006:232531.,疾病控制,疾病控制,局限性进展,局限性进展,全面性进展,全面性进展,PFS,OS,N=69,进展期,GIST,靶向治疗后接受手术治疗，,显示术前药物治疗反应是术后,PFS,和,OS,的唯一影响因素,手术在晚期,GIST,治疗中的应用,尽管,NCCN2010 V2,中对转移性,GIST,手术建议的适用范围相当保守，但专家委员会报告中（,Task force,）还有一句，属于预防并发症的手术：,Surgery should also be considered for patients with impending emergencies,such as those with signifcant cystic degeneration at potential risk for perforation.,姑息手术在晚期,GIST,治疗中的应用,经过严格的筛选，姑息减状手术应可应用于全身情况尚能耐受手术，预期寿命较长，预计手术能显著改善病人生活质量的情况,最佳适应证可能为经药物治疗后肿瘤囊性变而体积显著增大者，这类肿瘤有自发破裂的危险,谢谢！,