氯吡格雷抵抗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,氯吡格雷抵抗,Clopidogrel Resistance,1,氯吡格雷的重要性,血小板聚集,形成血栓,血小板的粘附和激活 在整个血栓形成中起,最主要,的启动作用,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤,的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞,内皮下腔,血小板粘附到内,皮下腔,血小板血栓,2,CAPRIE,急性心梗,非,ST,段抬高,ACS,CREDO,PCI,MI,后,COMMIT,(CCS-2),高危因素,氯吡格雷的重要性,3,Leopold JA,et al.Circulation.2005;111:1097-1099.,Serebruany VL,et al.J Am Coll Cardiol.2005;45:246-251.,Labarthe B,et al.J Am Coll Cardiol.2005;46:638-645.,Wiviott SD,et al.Circulation.2004;109:3064-3067.,Lau WC,et al.Circulation.2004;109:166-171.,Mobley JE,et al.Am J Cardiol.2004;93:456-458.,Lepantalo A,et al.Eur Heart J.2004;25:476-483.,氯吡格雷抵抗,4,70的冠状动脉内支架为,DES（drug eluting stent）,in real world,DES,内血栓形成发生率明显高于临床试验结果,1,阿司匹林氯吡格雷是目前冠脉内支架尤其是,DES,置入术的,标准,抗血小板方案,2,提前终止上述药物是,DES,内血栓形成的,最强,预测因素,1,3,氯吡格雷抵抗,1.Iakovou I,et al.,JAMA.2005;293:2126-2130.,2.Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions.ESC Guidelines.,Eur Heart J.2005.,3.Leopold JA,et al.,Circulation.2005;111:1097-1099.,5,Failure of therapy：,在氯吡格雷治疗中仍有临床事件发生,Resistance：,指氯吡格雷不能达到预期的药效学作用,定义,Wiviott SD,et al.Circulation.2004;109:3064-3067.,Nguyen TA,et al.J Am Coll Cardiol.2005;45:1157-1164.,6,多数文献以氯吡格雷治疗后血小板聚集度下降10判定为氯吡格雷抵抗(,resistance,)或无效(,nor-responder)，10-30%,为低效(,semi-responder),30%,则认为有效(,responder),现有资料提示，约10-63%的患者接受常规氯吡格雷治疗（300,mg,负荷剂量继以75,mg/d,维持）时不能达到足够的抗血小板作用,发生率,Gurbel PA,et al.Circulation.2003;107:2908-2913.,Angiolillo DJ,et al.J Invasive Cardiol.2004;16:169-174.,Lau WC,et al.Circulation.2004;109:166-171.,Mobley JE,et al.Am J Cardiol.2004;93:456-458.,Lepantalo A,et al.Eur Heart J.2004;25:476-483.,Matetzky S,et al.Circulation.2004;109:3171-3175.,7,Matetzky,等,1,的研究显示，,40,的氯吡格雷抵抗患者发生了缺血性心血管事件，包括：,STEMI,、,ST,、,ACS,等，而其他患者中仅,6.7%,Muller,等,2,的报道中,2,例（,105,例患者中）支架内亚急性血栓形成均为氯吡格雷抵抗患者,临床意义,1.Matetzky S,et al.Circulation.2004;109:3171-3175.,2.Muller I,et al.Thromb Haemost.2003;89:783-787.,8,发生机制,氯吡格雷作用机理,血小板激活途径,9,氯吡格雷抵抗或无效的可能机制,表1 氯吡格雷抵抗或无效的可能机制,外源性机制,患者依从性差,氯吡格雷剂量不足,与,CYP3A4,有关的药物间相互作用,内源性机制,遗传变异性,P2Y12,受体多态性,CYP3As,多态性,ADP,释放增加,其它血小板激活通路,儿茶酚胺,P2Y1,依赖性通路,P2Y12,非依赖性通路的上调（血栓素、,TXA2、,胶原）,Nguyen TA,et al.J Am Coll Cardiol.2005;45:1157-1164.,10,尽管口服后氯吡格雷的生物利用度与年龄和饮食无关,但,Taubert,等发现：,10,位健康受试者，,600,mg,负荷剂量，抗血小板作用和药代动力学,最大抗血小板作用与血浆中氯吡格雷原形、羧基化代谢物、巯醇式代谢物的血浆峰浓度以及氯吡格雷与各种代谢物血浆峰浓度之间均存在,线性关系,但不同个体间血小板抑制程度以及氯吡格雷各种代谢物的,药代动力学差异却非常显著,因此作者分析后认为这种个体间的变异性与,药物吸收,有关,发生机制：,吸收,差异,Taubert D,et al.,Thromb Haemost.2004;92:311-316.,11,Lau,等研究了,CYP3A4,活性,与氯吡格雷抵抗间的关系,32例择期行支架置入术的患者口服常规剂量氯吡格雷，25位健康受试者口服450,mg,负荷剂量：,1.CYP3A4,活性与氯吡格雷抗血小板作用间存在明显的正相关,2.增加,CYP3A4,活性的药物利福平可以明显改善氯吡格雷抵抗,发生机制：,肝脏内,代谢,Lau WC,et al.,Circulation.2004;109:166-171.,（10位健康受试者，同时服用利福平300,mg、2/d,和氯吡格雷75,mg/d,维持6,d,后，3例氯吡格雷抵抗和1例反应低下的患者变为对氯吡格雷敏感）,提示氯吡格雷抵抗可能与,CYP3A4,活性低下有关,12,Fontana,等,1,对健康人群的研究发现，,H2,单倍型,者对,ADP,诱导的血小板聚集反应性较高，推测其发生动脉粥样硬化性疾病的危险性可能会增加且对抗血小板药物的反应不佳,但是最近,von Beckerath,等,2,的研究却未能证实上述假设，416例拟行支架置入术的患者接受600,mg,氯吡格雷负荷剂量2,h,后，血小板聚集度的变化在,H2,和,H1,单倍型,患者之间并,无显著差异,发生机制：,P2Y,12,受体基因型,1.Fontana P,et al.,Circulation.2003;108:989-995.,2.von Beckerath N,et al.,Blood Coagul Fibrinolysis.2005;16:199-204.,13,吡格类抗真菌药如伊曲康唑，选择性免疫抑制剂如环孢菌素，蛋白酶抑制剂，大环内酯类抗生素如红霉素，葡萄汁都是潜在的,CYP3A4,抑制剂，可能会抑制氯吡格雷的代谢活性,肝素、地高辛、硝苯地平、茶碱、西咪替丁、苯巴比妥，均未见氯吡格雷药效学和药代动力学产生影响,同时食物和制酸剂亦不显著改变氯吡格雷的生物利用度,ACEI,、,他汀类药物,、,受体阻滞剂,等不影响氯吡格雷的抗血小板作用；且在近期发表的,ARMYDA-2,试验中，氯吡格雷与他汀类药物同时使用，围手术期事件进一步减少（危险性由80%降至50%）,发生机制：,药物间相互作用,Lau WC,et al.Circulation,2003,107(1):32-37.,Havranek EP,et al.J Hypertens.1999,17:S57.,Patti G,et al.Blood Circulation.2005;111:2099-2106.,14,有研究提示基础血小板活性、超重、胰岛素抵抗以及,GPIIIa,和,GPIa,基因型等亦可能与氯吡格雷抵抗有关,发生机制：,其它,Angiolillo DJ,et al.J Invasive Cardiol.2004;16:169-174.,Lepantalo A,et al.Eur Heart J.2004;25:476-483.,Gurbel PA,et al.Blood J Am Coll Cardiol.2005;45:1392-1396.,15,临床对策,血小板激活途径及抗血小板药物,16,增加氯吡格雷的负荷剂量可能会获得更快、更强的抗血小板作用，减少氯吡格雷抵抗的发生率,在,Gurbel,等,1,研究中600,mg,负荷剂量可以使氯吡格雷抵抗的发生率从32%降至8%,最近,Longstreth,和,Wertz,建议,2,：,PCI,术前给予600,mg,负荷剂量比300,mg,更能降低围手术期事件发生率且安全性相似,2005年法国,PCR,会议，,ALBION,试验：900,mg,负荷剂量能更快、更有效的抑制血小板聚集，不良临床事件也相对较少，出血并发症相似,临床对策：,氯吡格雷,Gurbel PA,et al.J Am Coll Cardiol.2005;45:1392-1396.,Longstreth KL,Wertz JR.Ann Pharmacother.2005;39:918-922.,17,静脉制剂：阿昔单抗(,abciximab)，,替罗非班(,tirofiban),和依替巴肽(,eptifibatide),ISAR-REACT,：,2159例择期行,PCI,的低、中危患者，600,mg,阿昔单抗，阿昔单抗无助于降低30,d,内,MACE，,且重度血小板减少发生率明显增加,1,ISAR-SWEET,：,择期行,PCI,的糖尿病冠心病患者，用药方案同,ISAR-REACT，,联合应用阿昔单抗对1年内死亡率和,MI,发生率也无明显影响,2,CLEAR-PLATELETS,：PCI,术后即刻给予氯吡格雷（300,mg,或600,mg,负荷剂量）的基础上，联合依替巴肽可以进一步降低血小板聚集以及支架术后的心肌标记物,3,临床对策：,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂,1.Kastrati A,et al.N Engl J Med.2004;350:232-238.,2.Mehilli J,et al.Circulation.2004;110:3627-3635.,3.Gurbel PA,et al.Circulation.2005;111:1153-1159.,18,Prasugrel(CS-747，Lilly,公司):,I,期临床试验显示，该药对血小板活性的抑制是氯吡格雷的2倍，且个体间变异小，发生无反应或低反应的几率较低，该药正在进行的期临床试验（,TRITON TIMI-38,试验）,AstraZeneca、Pfizer,等公司的新型,ADP,拮抗剂也即将面世,临床对策：,新型,ADP,拮抗剂,19,2004,年美国心脏协会学术会议,Serebruany,医生指出，关于患者对于氯吡格雷的个体差异的报道是由,经济利益驱使,进行的，而,不具备任何学术基础,他说：“氯吡格雷目前受到了攻击。氯吡格雷由于在整个市场占据主导地位而收到攻击，他们不再需要对氯吡格雷进行太多的研究了。因此,Sanofi,减少了在它的研究上的花费，而研究人员对此感到不满，因为他们的研究经费被削减了。因此这件是纯粹是归因于钱。”,Kaul：,我同意他关于氯吡格雷耐药性,不是科学范畴,的说法，更多原因是在,商业的压力,下进行的。,Kaul,指出这并不是一个新概念。当阿司匹林是市面上唯一一个抗血小板药物时，没人讨论阿司匹林的耐药性。然后氯吡格雷面市了，一夜之间阿司匹林的耐药性成了一个问题。现在又有了其它新型的拮抗剂浮出水面，因此人们突然开始谈论起氯吡格雷的耐药性来。他补充说：好吧，氯吡格雷的耐药性是一种现象，,但我们并不知道这与临床状况是否相关,。,存在问题,Serebruany VL,et al.Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals.J Am Coll Cardiol.2005;45:246-251.,20,Wallentin,:如果我们发现一种新型化合物，具有较小的个体差异-比方说，所有的患者都可以显示出40到80的血小板抑制-那将是一项突破。,诚然，氯吡格雷是有效的，但这并不意味着我们不需要更有效的药物,。,存在问题,21,氯吡格雷抵抗的临床意义，与不良临床事件的关系及其关联程度？,氯吡格雷抵抗的界定？,简便可靠的血小板功能检测方法来检测氯吡格雷抵抗？,是否应常规检测血小板活度及氯吡格雷的抗血小板效果？,临床对策：氯吡格雷？,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂？,存在问题,22,23,谢 谢!,24,