药物在体内的过程和药代.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,P,o,w,e,r,B,a,r,中国专业,PPT,设计交流论坛,药物在体内的过程和药代动力学,Pharmacokinetics,1,药物在体内的过程和药代动力学,药物在体内的过程：是机体对药物处置,(disposition),的过程，可概括为吸收、分布、排泄（转运）和代谢（转化）。,药动学主要研究血药浓度随时间变化的规律，即研究药物在体内转运和转化的速度，并以数学公式和图解表示之。,2,一、药物的跨膜转运,（一）被动转运,(passive transport),：又称下山,(down hill),转运，其特点为：药物通过脂质或孔道从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散、渗透，其转运速度与膜两侧药物的浓度差成正比，浓度差越大，越容易扩散。当膜两侧浓度达平衡时，扩散即停止。被动转运不消耗能量，不需载体，无饱和性（限速），无竞争性抑制。,3,影响被动转运的因素,药物的理化性质如脂溶性、极性和解离度均可影响被动转运。解离度的影响最大。药物多为弱酸性或弱碱性，其水溶液仅能部分解离。,解离型药物,极性大，脂溶性小，难跨膜转运。,非解离型药物,极性小，脂溶性大，易跨膜转运。,4,影响被动转运的因素,药物的解离度取决于药物溶液的,pH,值,在生理,pH,范围内，弱酸性和弱碱性药物的解离度变化很大。细胞膜两侧,pH,的微小变化，可使药物在膜两侧的解离度变化很大。可用,Handerson-Hasselbalch,公式表示。,弱酸性药物：,HA,H,+,+A,K,a,弱硷性药物：,BH,+,H,+,+B,5,Ka,（解离常数）,=,H,+,A,HA,Ka=,H,+,B,BH,+,弱酸性药物：,弱硷性药物：,pKa=pHlog,A,HA,pKa=pHlog,BH,+,B,pH=pKa,时,HA=A,pH=pKa,时，,B=BH,+,pKa,是解离常数的负对数，弱酸性或弱硷性药物溶液在,50%,解离时的,pH,值。,6,弱酸性药物：,pHpKa=log,A,HA,即,10,pH-pKa,=,A,HA,弱硷性药物：,pKapH=log,BH,+,B,即,10,pKa-pH,=,BH,+,B,=,非解离型,解离型,解离型,非解离型,=,7,被动跨膜转运的规律,弱酸性药物在酸性环境中，解离度小，非解离型多，易由酸侧跨膜进入碱侧。扩散达平衡时，硷侧的药物浓度大于酸侧。,弱硷性药物在硷性环境中，解离度小，非解离型多，易由硷侧跨膜进入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于硷侧。,8,被动跨膜转运的规律（图示）,pH 1.4,pH 7.4,pH 8.4,胃液（,酸化尿,）,肠液（,碱化尿,）,弱酸,性药,吸收多,（,重吸收多，排泄少,）,弱碱性药,吸收少,（,重吸收少，排泄多,）,弱碱性药,吸收多,（,重吸收多，排泄少,）,弱酸性药,吸收少,（,重吸收少，排泄多,）,血液,9,药物的跨膜转运,（二）主动转运,(active transport),：也叫上山转运,(up hill),，是一种逆浓度梯度的转运，即药物在具有高度特异性的载体参与下，逆浓度或电化学梯度由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。主动转运需要能量，有饱和性和限速现象，可被竞争性抑制。,胞饮,(pinocytosis),和胞吐,(exocytosis),亦属主动转运。,10,二、药物的体内过程,（一）吸收,(absorption),影响药物吸收的因素：,1.,理化性质；,2.,给药途径；,3.,首关（过）效应,(first-pass effect),；,4.,其它。,11,药物的体内过程,（二）药物与血浆蛋白结合（,plasma protein binding),：,特点：,1.,结合是可逆的，结合的程度以血浆蛋白结合率（,%,）表示；,2.,结合型药物,(bound drug),失去活性，被动转运受限：,3.,结合是可饱和的，两种结合高的药物并用可互相竞争结合部位，导致自由型药物,(free drug),增多，作用增强或毒性增加；,4.,某些疾病、老年血浆蛋白含量降低，血中自由型药物增加。,12,药物的体内过程,（三）分布,(distribution):,影响药物在体内分布的因素：,1.,药物的理化性质；,2.,体液的,pH,和药物的解离度；,3.,细胞膜屏障：血脑屏障,(blood brain barrier),和胎盘屏障,(placental barrier),。,13,药物的体内过程,（四）生物转化,(biotransformation),也称药物的转化,(transformation),药物转化的结果,：,1,）活化；,2,）灭活；,3,）代谢产物保持母药活性，但强度改变,药物转化的步骤：,1,）在酶促下进行氧化、还原或水解反应；,2,）结合。,药物转化酶：,1,）专一性酶；,2,）非专一性酶,肝微粒体混合功能氧化酶。,14,药物的体内过程,肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶，包括微粒体中的多种酶，加上辅酶,II,（,NADPH),形成一个氧化还原酶系统，参与药物的生物转化。,细胞色素,P-450(cytochrome P-450),：是主要的氧化酶，它与,CO,结合后吸收光谱主峰在,450nm,处，故名。,人类,P-450,可分为,4,个家族，即,CYP14,，共有,20,多种同功酶，每种同功酶均有自己特异的底物和功能。,CYP3,和,CYP2C,两大家族常与临床主要的药物代谢有关。,15,可被,P-450,代谢的常用药物,P-450,药 物,CYP1A1,茶碱,CYP1A2,咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱,CYP2A6,甲氧氟烷,CYP2C8,紫杉醇,CYP2C9,布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、,华法林,CYP2C19,奥美拉唑,CYP2D6,可待因、三环类抗抑郁药,CYP2E1,乙醇、恩氟烷、氟烷,CYP3A4/5,环孢素、红霉素、炔雌醇、氯沙坦、咪达唑,仑、硝苯地平、特非那定,16,药物的体内过程,肝药酶作用的专一性低，活性有限，个体差异大（先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等）。,肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠等。,肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其活性降低，如异烟肼、保泰松等。,17,药物的体内过程,（五）排泄,(excretion),：,是药物自体内消除的重要方式，可以原型或,/,和代谢产物排出体外。大多数药物的排泄为被动转运。,药物排谢的临床意义：,1.,根据药物排泄的速度和程度，决定给药间隔 和剂量；,2.,利用药物跨膜转运的特性，加速或延缓其排谢速度；,3.,药物在排泄器官的高浓度可用于治疗该器官的疾病，但有时药物也可导致排泄器官的损害。,18,药物的体内过程,主要排泄器官：,1.,肾：药物经肾排泄的方式有：,1,）药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，属被动转运。改变管腔液的,pH,，可改变药物的排泄；,2,）药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管排出，属主动转运，转运能力有限，有竞争性抑制。,19,药物的体内过程,2.,胆汁排泄：抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝胆系统感染。肝肠循环,(hepatoenteral circulation),使药物作用时间延长；,3.,其它排泄途经：唾液、粪便、肺、汗腺、毛发排泄等。,20,三、药动学的基本概念,（一）时量曲线,(time-concentration curve),中毒浓度,有效浓度,C,max,T,max,t,C,AUC,吸收相,消除相,21,药动学的基本概念,（二）生物利用度,(bioavailability),：,指不同剂型的药物被吸收进入体循环的相对分量及速度，即药物的吸收速度。,生物利用度,(F),=,A,（进入循环的药量）,D,（服药剂量）,x 100%,22,药动学的基本概念,（三）表观分布容积,(apparent volume of distribution,V,d,):,指药物吸收达平衡或稳态时，按照血药浓度（,C,）推算体内药物总量（,A,）在理论上应占有的体液容积，以,L,或,L/kg,表示,A(,体内药物总量，,mg,),C(,血药浓度,mg/L),FD,C,V,d=,23,药动学的基本概念,（四）房室概念和房室模型：,药动学的房室,(compartment),概念是抽象的数学概念，其划分取决于药物在体内的转运及,/,或转化速率。,一房室模型,(one compartment model),二房室模型,(two compartment model):,中央室,(central compartment),和周边室,(peripheral compartment),24,药物,一室模型,二室模型,药物,中央室,周边室,吸收,消除,吸收,消除,房室模型示意图,25,药动学的基本概念,t,t,C,c,斜度,k,2.303,消除曲线,分布曲线,(log),26,药动学的基本概念,（五）药物自血浆的消除、消除动力学和消除速率常数：,消除,(elimination),：,指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，使血药浓度衰减的过程。,消除速率常数,(elimination rate constant,k),：,表示单位时间内药物被消除的百分速率数。,27,药动学的基本概念,一级动力学的公式，可按被动转运公式求得，其数学方程如下：,dc,dt,=,-kc,dc,dt,=,-kc,n,n=1,一级动力学,kc,1,=-kc,n=0,零级动力学,kc,0,=k,其中,dc,dt,为消除速率，,k,为消除转运速率常数，,c,为,血药浓度。,28,上式积分则得,：,Ct=C,o,e,-kt,式中,Ct,为现浓度，,Co,为原浓度，,t,为,Co,Ct,的时间，,k,为消除（转运）速率常数。,Ln Ct=ln Co-kt,(ln C=2.303 log C),或,log Ct=-,k,2.303,t+log Co=log Co-,kt,2.303,29,药动学的基本概念,药物消除动力学,(elimination kinetics),：,1.,一级消除动力学,(first order kinetics),：其特点是血浆中药物消除的速率与血药浓度成正比，单位时间内消除相同比例的药物,等比消除。大多数药物是按一级动力学进行消除的，其特点如下：,1,）进入体内的药量少，机体的代谢和排泄能力未被饱和，体内药物按恒定比例消除；,30,药动学的基本概念,2,）用普通剂量表示时为曲线，当改为对数坐标时则为直线；,3,）药物的,t,1,/,2,恒定，不受血药浓度或给药途径影响，一次用药约,5,个半衰期,(t1/2),体内药量消除,96%,以上，恒速给药（定时定量）如隔一个,t1/2,用药一次，经,5,个,t1/2,可达稳态血药浓度；,4,）增加剂量并不能缩短达到,Css,的时间。,31,药动学的基本概念,2.,零级消除动力学,(zero order kinetics),：其特点为血浆中的药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大消除能力所致。其特点如下：,1,）某些药物剂量过大，机体对其消除能力有限，体内药物浓度以最大速率衰减。其时量曲线以普通坐标表示时为直线，当改为对数坐标时为内凹曲线；,32,药动学的基本概念,2,）血浆药物的,t,1,/,2,非恒定数值，并随血浆药物浓度高低而变化，当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为一级动力学消除。一些按一级动力学消除的药物在浓度高时，也可转变为零级动力学消除；,3,）增大剂量（多次用药）可超比例升高血药浓度，理论上无稳态血药浓度，消除时间显著延长，易致蓄积中毒。,3.,半衰期,(half-life time,t,1,/,2,),：血浆药物浓度降低一半所需时间，也是表达药物消除速度的参数。,33,药动学的基本概念,（,六）多次给药的时量曲线,按一级动力学消除的药物，在以恒速恒量给药后，经过,46,个半衰期，血药浓度达到一个稳定水平，即稳态血药浓度,(steady state concentration,Css),又称坪值。由以下公式可见,Css,与,R,及,t1/2,成正比。,R,V,d,.k,V,d,R,0.693,t,1,/,2,1.44t1/2.,R,V,d,Css,34,药动学的基本概念,15,10,5,血药浓度,A ivd 200umol/d,B iv 100 umol,bid,Days C iv 200umol,qd,(,umol),t,1,/,2,=,17h,0,35,药动学的基本概念,分次给药时,C,ss,有波动，有峰值,(C,ssmax,),和谷值,C,ssmin,，其均值为,C,ss,。,C,ssmax,与,C,ssmin,之比与给药间隔,(t),有关。,给药间隔不变，增加药物剂量，其血药浓度达稳态的时间不变，但其浓度增高。,负荷剂量,(loading dose),即首次剂量加倍：口服给药间隔与其,t,1,/,2,接近时，其负荷剂量为常规剂量的一倍。,36,