肿瘤化学治疗课件.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中山大学肿瘤医院,SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER,中山大学肿瘤医院,SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤化学治疗,Chemotherapy,肿瘤学教研室,主讲教师：沈卫章副专家,目的和规定,掌握：化疗药物的分类；,化疗药物的应用原则；,化疗的分类；,熟悉：化疗药物的常见不良反应；,化疗药物的作用机制；,理解：肿瘤化疗的发展简史；,化疗药物的代谢动力学；,化疗药物耐药性的发生机制及克服方略。,概 述,化学治疗药物分类,化学治疗药物的常见不良反应,化学治疗药物的应用原则,化学治疗在肿瘤治疗中的应用,重要内容,概 述,化学治疗药物分类,化学治疗药物的常见不良反应,化学治疗药物的应用原则,化学治疗在肿瘤治疗中的应用,重要内容,概念,化学治疗（chemotherapy）简称化疗，是运用化学合成药物杀伤肿瘤细胞、克制肿瘤细胞生长的一种治疗方式。,概 述,1943,年：,氮芥,应用为开端,1948年：叶酸拮抗剂诱导ALL缓和（血液肿瘤）,1958,年：甲氨蝶呤治疗绒毛膜癌,（实体瘤）,60年代：联合化疗治疗小朋友白血病,70,年代：,辅助化疗及新辅助化疗,80,、,90,年代：,新药,开发及止吐、升白等,支持治疗,二十一世纪：个体化治疗,一、肿瘤化疗的发展简史,二、化疗药物的代谢动力学,1,化学药物的吸收,2,化学药物的分布,3,化学药物的代谢与排泄,（一）化学药物的吸取,抗肿瘤药物的给药途径：,1.血管外给药：,口服、肌肉、腔内和鞘内注射,2.血管内给药：,静脉给药和动脉给药,口服：生物运用度（bioavailability）较低，药物进人血液循环的时间有不一样程度的延迟。,静脉：不存在药物的延迟吸取和生物运用度问题。,（二）化学药物的分布,吸取入血的化疗药物：,迅速分布于：,血流量大的组织、肝肾等代谢排泄器官及肿瘤组织中。但血脑屏障、血睾屏障制止化疗药物进入脑实质和睾丸内。,特殊的给药途径或变化剂型可使肿瘤组织内药物浓度增高。,（三）化学药物的代谢与排泄,肝脏是药物的重要代谢器官,大多数转变为无活性的代谢物，不过也有少部分药物在体内转化为活性更强的成分。,注意药物的互相作用,巴比妥类诱导肝微粒体酶（hepatomicrosome enzyme）的产生减少药物活性，而异烟肼等药物能克制肝微粒体酶使药物代谢减慢。,（三）化学药物的代谢与排泄,肾脏是药物的重要排泄器,另一方面通过胆道、肠道、汗腺或肺排泄。,化疗前与化疗期间需谨慎评估患者肝肾功能。,基因多态性（polymorphism）影响药物的代谢如UGT1A1基因多态性与伊立替康（irinotecan，CPT-11）的毒性具有明显的有关性。,UGT1AI：尿苷二磷酸葡糖甘酸转移酶1A1,三、化疗药物的作用机制,三、化疗药物的作用机制,干扰DNA合成（S期药物）,破坏DNA构造和功能（烷化剂、铂类）,阻碍RNA合成（抗生素类）,克制拓扑异构酶（影响DNA合成、引起DNA断裂）,克制微管蛋白（植物碱和紫杉类）,其他（左旋门冬酰胺酶）,四、化疗药物的耐药性,是指肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性。分为：,1.天然性耐药（natural resistance）,或称为原发性耐药（primary resistance）,2.获得性耐药（acquired resistance）,或称为继发性耐药（secondary resistance）,多药耐药性（MDR）是指恶性肿瘤细胞接触一种抗癌药后，继而对多种构造不一样、作用机制各异的其他抗癌药产生耐药性。,耐药发生机制示意图,对化疗药物摄取减少,对化疗药物排除增加,肿瘤细胞,DNA,修复增加,与药物的亲和力改变,肿瘤细胞代谢途径的建立,细胞凋亡途径受阻,药物作用靶向酶的含量增高,细胞活化酶,/,去活化酶的量或活性改变,(二)克服耐药的方略,多药联合使用,选择不一样作用机制的药物序贯使用,提高化疗药物剂量（效果有限）,克制细胞MDR泵,概 述,化学治疗药物分类,化学治疗药物的常见不良反应,化学治疗药物的应用原则,化学治疗在肿瘤治疗中的应用,重要内容,一、根据化疗药物的来源、化学构造以及作用机制分类,（一）烷化剂,（二）抗代谢类药物,（三）植物碱及其他天然产物,（四）抗肿瘤抗生素,（五）其他,（一）烷化剂,问世最早，抗瘤谱广，重要干扰DNA复制，半衰期短，毒性较大。,重要包括：,氮芥类,乙烯亚胺类：噻替派,亚硝脲类,烷基磺酸盐：白消安,其他：临床常用达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）及替莫唑胺,（二）抗代谢类药物,该类药物与核酸合成所需的叶酸、嘧啶、嘌呤构造相似，通过克制合成DNA、RNA的酶，干扰肿瘤增殖。,重要包括：,叶酸类似物,嘌呤类似物,嘧啶类似物,（三）植物碱及其他天然产物,来源于植物的具有抗肿瘤作用的药物,重要包括：,长春碱类,鬼臼毒素,紫杉类,喜树碱类,（四）抗肿瘤抗生素,由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质,重要包括：,放线菌素D,蒽环类抗生素,其他抗肿瘤抗生素：博来霉素、MMC、平阳霉素,（五）其他,铂类,甲基肼类,酶制剂类,糖皮质激素,二、根据化疗药物作用于细胞周期的不一样进行分类,（一）细胞周期非特异性药物,直接破坏DNA双链，可杀伤包括休止期(G0)细胞在内的多种增殖状态细胞，作用强而快，剂量效应曲线靠近直线，浓度是重要原因。,（二）细胞周期特异性药物,杀伤处在增殖周期中的细胞，作用弱而慢，剂量效应曲线是一条渐近线，在小剂量时类似于直线，时间是重要疗效影响原因。,二、根据化疗药物作用于细胞周期的不一样进行分类,化疗药物与细胞周期动力学关系,概 述,化学治疗药物分类,化学治疗药物的常见不良反应,化学治疗药物的应用原则,化学治疗在肿瘤治疗中的应用,重要内容,一、近期不良反应,定义：指给药后4周内发生的不良反应,重要包括：,骨髓克制 白细胞、血小板和红细胞数量的减少,胃肠道反应 恶心、呕吐、黏膜炎、腹泻,脱发 发生于化疗后的数天至数周内,心脏毒性 急性心肌毒性和慢性心肌病变,肝脏毒性 急性、一过性或慢性肝脏损伤,肺毒性 间质性肺病及肺纤维化,神经毒性 中枢和外周神经毒性,泌尿系统毒性 肾实质损伤及泌尿道刺激反应,二、远期毒副作用,重要包括：,生殖毒性 包括致畸和不育等。,第二肿瘤 以白血病、淋巴瘤及膀胱癌最为常见，一般发生于初次治疗的2年后来，5是高峰期。,概 述,化学治疗药物分类,化学治疗药物的常见不良反应,化学治疗药物的应用原则,化学治疗在肿瘤治疗中的应用,重要内容,化学治疗药物的应用原则,一、联合化疗,二、多周期治疗,三、合适的用药剂量,四、合适的用药时间,五、合适的给药次序,六、合适的给药途径,一、联合化疗,目的：意在提高疗效,原则：,1.单药应用有效的药物；,2.机制不一样的药物或作用于不一样细胞周期的药物；,3.药物之间有或也许有互相增效作用,4.毒性不叠加；,4.无交叉耐药性；,5.合适的剂量和方案。,根据对数杀伤理论，化疗药物按比例杀灭肿瘤细胞，多周期治疗用药可实现肿瘤细胞数目的持续逐层递减，从而提高疗效。,二、多周期治疗,化疗药物杀伤肿瘤的基本过程,三、合适的用药剂量,化疗药物的治疗窗狭窄，详细用量应遵照国际公认的剂量强度，即化疗周期内单位时间内予以的药物剂量，单位为mgm2。（注意个体差异）,四、合适的用药时间,药物的给药间隔时间和次序都也许会影响疗效和毒性。,时间间隔可保证正常组织及时修复,1.先用细胞周期非特异性药物,（1）减小肿瘤负荷；,（2）使更多的G0期细胞进入增殖周期；,2.再用细胞周期特异性药物,（1）杀灭增殖活跃的肿瘤细胞；,（2）顺铂可使紫杉醇的清除率减低，若使用顺铂后再给紫杉醇，可产生较为严重的骨髓克制，因此应先予以紫杉醇，再予以顺铂。,五、合适的给药次序,1.静脉给药最常用,（1）药物吸取过程中的个体差异小,（2）胃肠道、皮肤和肌肉的毒性小,（3）药物不良反应相对持续时间较长,2.口服给药,（1）持久、平缓、用药以便、毒性低,（2）易于调整药物剂量（注意药物生物运用度）,3.局部给药,腔内、鞘内、动脉（局部浓度高，全身副作用小）,六、合适的给药途径,概 述,化学治疗药物分类,化学治疗药物的常见不良反应,化学治疗药物的应用原则,化学治疗在肿瘤治疗中的应用,重要内容,据化疗的目的，化学治疗可分为如下几类：,一、根治性化疗,二、辅助化疗,三、新辅助化疗,四、姑息性化疗,五、研究性化疗,化学治疗在肿瘤治疗中的应用,一、根治性化疗,1.用于化疗也许治愈的肿瘤,2.选用公认的原则化疗方案,3.及早应用,4.足疗程、足剂量（积极支持治疗）,5.不要随意延长化疗间隔和停药,二、辅助性化疗,根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，防止复发而进行的化疗。,1.术后尽早开始化疗,2.应用原则方案,3.针对临床研究中获益人群,三、新辅助化疗,根治性手术或放射治疗前的化疗,1.提高手术切除率（肿瘤体积缩小）,2.提高器官保全率和生活质量,3.消除亚临床转移灶,4.体内药敏试验,5.强强联合（应用原则方案）,四、姑息性化疗,针对晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生活质量的治疗。,1.,不能治愈肿瘤,2.,权衡化疗利弊,五、研究性化疗,1.又称为临床试验（clinical trial）,证明或揭示试验药物（方案）的作用、不良反应和/或试验药物（方案）的吸取、分布、代谢和排泄。,2.必须严格遵守医学伦理学原则,目前公认的是药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）质控原则。,小 结,化学治疗是综合治疗的重要手段，应在多学科充足讨论的基础上，根据循证医学证据，根据患者以及疾病特性，选择最佳治疗时机，与其他治疗手段互相配合，合理应用。,深入理解肿瘤细胞增殖动力学概念、抗肿瘤药物作用机制和不良反应后，可根据不一样治疗目的，选择不一样药物和治疗模式等。,药物治疗肿瘤不可防止的会发生不良反应，治疗过程中要积极对症支持，合理防治不良反应，保证治疗顺利进行并保障患者生活质量。,为了克服肿瘤的异质性，基于药物基因组学、蛋白质组学和药物遗传学的个体化药物选择是必然发展趋势。,怎样有效克服肿瘤细胞的耐药性、提高疗效，一直是肿瘤化疗过程中亟待处理的难题。,新型药物的研发、更佳疗效方案的科学设计和可靠的临床研究是肿瘤化学药物治疗改善与发展的强大动力。,展 望,吉林大学白求恩第二医院,谢谢大家！,