中医药前沿进展-讲座.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,中医药的现代研究前沿进展,医学远比科学复杂,“,医学不是纯粹的科学，也不是单纯的哲学，医学充满了科学和哲学，但还涵盖有社会学、人学、艺术、心理学等等。因而，我们不可以笼统地用科学的范律来解释医学，也不可以简单地用科学的标准来要求医生。,医学自从戴上科学的帽子后，其实好多问题不仅解决不了，反而导致医学与人的疏离，甚至越来越远。”,一、我们可用科学的理论帮扶医学，,但不能用之束缚医学。,二、我们可用科学的方法研究医学，但不能用之误解医学。,三、我们可用科学的技术助诊疾病，但不能用之取代医生。,四、我们可用科学的共识形成指南，但不能用之以偏概全。,医学远比科学复杂,中医学理论是中国人朴素的哲学思想的体现；是对宏观认识方面的一种表现，而在微观方面的理解与现代科学“部分”吻合；同时，科学研究拓展了很多对传统医学的认识。,春,夏,秋,冬,长夏,1949,年，毛泽东对苏共代表米高扬道：“我相信，一个中药，一个中国菜，这将是中国对世界的两大贡献。,今天中国大陆拿到的份额，只是世界草药销量的,2%,，日本则以,90%,的市场份额牢牢占据第一把交椅。韩国和中国台湾地区则占,5%-7%,。,“我们的中医药界要自尊自爱，不能始终靠外力来带动。,“,洋中药,”,启示,6,6,WHO,在关于,迎接,21,世纪的挑战,报告中指出：“,21,世纪的医学，不应该继续以疾病为主要研究领域，应当以人类的健康作为医学的主要研究方向”。,健康是人的基本权利,医学目的：发现和发展人的自我健康能力,医疗模式：已由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式,医学发展需要中医药,7,从基因水平认识和干预疾病,人类基因组计划,分子生物学进展生物信息学,宏观整体认识生命现象,高度分化与高度综合的统一；宏观整体与微观局部相结合,目前主要任务,预测疾病、预防疾病、个体化医学,医学发展的趋势和任务,9,9,美国总统奥巴马,2014,年,8,月,16,日在,纽约时报,发表题为,我们为什么需要医疗改革,的文章,在文章中，奥巴马指出：,“,医改关乎人民的生命和生活，医改与人们的切身利益攸关，医改关乎美国的未来。,”,目前，医疗开支占到美国财政支出的,18%,到,2020,年，美国的财政收入支付庞大的医疗开支压力巨大,美国医疗卫生体制改革,中医药服务医改,10,10,-2014.3.5,李克强总理做政府工作报告,用中国式办法解决好这个世界性难题,看病贵、看病难是一个世界性难题,我国人均医疗费用约是美国的,1/30,底子薄，基础差，城乡发展不均衡，,在有限资源条件下，要满足,13,亿群众的医疗保健需求，必须走出一条中国式道路。,11,“,中国式办法,”,离不开中医药,钟南山：,从技术层面指导思想层面将中西医结合这是中国的优势，更能体现“中国式办法”,张伯礼：,中西医并重,预防为主,12,项,目,中医,医院,西医,医院,差,值,综合医院,门诊医疗费,182.1,元,211.5,元,-29.4,元,出院病人,人均医疗费,5917.2,元,7968.3,元,-2051.1,元,中医药,服务能力（,2013,年,）,2013,年我国卫生和计划生育事业发展统计公报,2013,年全国中医药统计摘编,等最新统计数据陆续出炉。,项,目,2013,年,数,量,占全国,卫生比例,中医机构,41966,个,4.5%,中医药人员,52.3,万,7.5%,中医门急诊量,8.1,亿人次,15.4%,中医出院人数,2276,万,11.9%,中医机构财政拨款,200,亿元,6,.36%,13,医药领域发展趋势,多元药物发现模式，注重效率与效益,单靶到多靶；单一成分到复方药物,老药新用；淘汰化合物再评价；二次开发,三足鼎立之势形成：,化学药、生物药和中药,药物生产质量控制,生产过程质量控制,产品批次间的一致性,14,跨国制药集团进军中药领域,拜耳,36,亿收购云南滇红药业,GSK,目前在华正在收购复方中草药研发项目,辉瑞、赛诺菲等企业也在进军中成药领域,进军中成药领域的原因,看好中草药的市场发展前景,药物研发思路的转变,复方思路,有较好的设备和人才,中国证券网,2014,；医学界网,2013,15,15,中药研究平台及关键技术,15,16,16,组分中药研制平台及关键技术,创建了数字化中药组分库构建技术,突破了中药体内微量物质多成分分析技术,建立了中药指纹图谱分析方法,建立了中药组效关系辨析方法,完善了基于多药效指标综合评价的组分配伍优化方法,构建药性相关数据库，组分药性预测系统,张伯礼，王永炎等,.,中国天然药物，,2003,，,3(5):269,272,Component-based Chinese Medicine,17,建立标准组分制备规范,建立中药单体成分色谱分离制备技术体系,建立标准组分和单体化学成分化学表征方法,建立样品入库方法,中药提取的标准化,溶剂分配标准化,树脂分离标准化,工业色谱标准化,12,位数字,编号,头四位样品入库日期,第五位,-,样品纯度,第六位,-,入药部位,第七,-,九位中药来源,最后三位样品顺序,色谱分离技术,吸附色谱,分配色谱,离子交换色谱,亲和色谱,大孔吸附树脂,凝胶色谱,聚焦色谱,薄层色谱法,7,种显色系统显色,GC,、,HPLC,、,UV,、,IR,、,MS,、,NMR,建立数字化中药化学成分,/,组分库,制备出,200,00,余,个组分、,800,余个化合物,18,复方丹参方组分组效关系,丹酚酸类,多靶点,丹参酮类,三七皂苷,冰片,扩冠,抗氧化,抑制交感活性,雌激素样活性,抗炎,抑制平滑肌增殖,钙拮抗,抗凝血,心肌保护,Fan GW,et al.,J Steroid Biochem Mol Biol.,2009 Wang H,et al.,J Ethnopharmacol.,2005,Lu T,et al.,Drug Metab Dispos.,2008 Chang YX,et al.,J Chromatogr A.,2008,Wang Y,et al.,Med Biol Eng Comput.,2008 Liu H,et al.,Drug Metab Dispos,.2009,Mao HP,et aL JEthnophamacol 2009 Zhao FR,et al.Phytomedicine 2009,P-gp,BBB,下丘脑,冰片,19,19,发现了,50,个先导化合物、有效组分及组分配伍,研制了三叶糖脂清、芪参益气滴丸等组分中药,发现了一批具有良好成药前景的活性物质,分离分析,活性评价,配伍优化,命中率高、成药性好,活性物质,临床系统评价,确有疗效的,方剂,/,药材,20,益气活血的芪参益气滴丸对,MI,二级预防与,Aspirin,等效,多中心、随机、双盲、阳性药平行对照临床试验,3508,例合格病例,药物干预,12,个月,平均随访,37.15,月,第一个在世界卫生组织注册的中医药循证研究,；,第一个具有自主知识产权的中医药大规模、多中心随机对照临床试验；,第一个以心血管事件为终点的心肌梗死中医药二级预防研究。,中药新药开发,-,三叶糖脂清,22,22,网络药理学平台上线运行,2012,年,7,月,30,日,interaction,Literature based correlation,Change network view,Protein Nodes with existed drugs,Nodes without existed drugs,23,中药安全性研究（,4,类关键技术，,8,种创新方法）,早期毒性预测,常规毒性评价,毒性物质分析,毒性机制探寻,基因及代谢组学毒性检测,知识模型和网络调控,PXR-CYP3A4,通路筛选体系,CYP450,药物相互作用平台,中药量毒关系评价方法,CYP450,同工酶的分离和鉴定,中药质量分析技术,中药注射剂致敏物质发现方法,24,24,中药安全性关键技术研究与应用,2013,年国家科技进步一等奖,军科院高月研究员领衔,中国中医科学院、天津中医药大学、浙江大学等协同创新单位共同完成,国家奖励,大会（,2014.1,）,25,“好药”是生产出来的，不是检验出来的,药品批次间的一致性将是评价药品质量的关键,中药质量提升，必须依靠生产技术及装备的革新,中药制药技术升级及装备,26,丹红注射液提取工艺自动化控制,丹红注射液在生产过程中采用全程质量控制技术体系，保证产品批次间一致性和质量的稳定性,27,27,药品安全性指标、有效性指标,关键工艺识别,工艺参数优化,关键工艺参数辨析,实验设计,多指标评价,正交设计,均匀设计,响应面法,风险分析,历史生产数据分析,温度、时间、流量、质量、密度,多指标综合：评分，满意度函数,因子筛选,风险分析,机理推断,提取、浓缩、醇沉、干燥,参麦注射液制药过程全程质控系统,28,复方丹参滴丸,(,病例募集,),血脂康胶囊,（完成方案设计）,扶正化瘀片,（方案设计）,美国,FDA,的三期临床试验,地奥心血康胶囊欧盟注册研究（,成都地奥）,完成荷兰注册，扩大欧盟注册范围并申报新适应症药效学研究,中药丹参胶囊进入欧盟关键技术的研究（,天津,天士力）,完成与荷兰药审局沟通，启动临床前遗传毒性试验,浓缩当归丸国际药品标准研究与欧盟注册（,兰州佛慈）,向瑞典国家药品署提交注册申请资料，已得到技术审查评估意见回复,通过国际合作在欧盟注册银杏叶片的研究,（,江苏扬子江）,完成银杏叶,GAP,基地资质审核，完成欧盟标准有效及有害物质质量标准,欧盟的注册,中药国际化进展,29,丹参药材标准进入美国药典,丹参药材及粉末,2,个质量标准已通过美国药典会的评审，,被,美国药典,采纳,中国药典委已向美国提供,99,个,中药品种，美国药典委正进行复核与审定,三七等,9,个品种的药材标准被收入,法国药典,，其中,5,个收入到,欧洲药典,30,中成药有近万个品种，年销售额过亿的品种仅百余个,品种功效雷同者，优势不明确,剂型落后，难以满足临床需要,专利保护意识差，存在低水平重复生产,科研投入少，产品科技含量低,中成药二次开发进展,历史局限，先天不足,31,名优中成药是其中的佼佼者，疗效确切，安全性较好,开展中成药二次开发研究，周期短、风险低，事半功倍,中成药二次开发需求,32,点击此处添加您要的文字,一,制约中成药做大做强的共性科技难题,药效物质不清,临床定位宽泛,作用机制不明,制药工艺粗放,质控水平低下,作用,多途径,成分较复杂,饮片须配伍,效应多靶点,中成药特点,缺乏过程质控手段,临床评价方法局限,缺乏系统药理研究,药品,质检,方法落后,制药装备技术陈旧,技术因素,2013,年,5,月,14,日，中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平来到天津国际生物医药联合研究院视察，详细了解这里国家专项课题研发情况。校长张伯礼院士亲自向习总书记汇报了关于我校天津市现代中药重点实验室所开展的组分配伍研制现代中药，名优中成药二次开发的药品及所取得的成绩。,张伯礼院士主持完成的项目荣获,2014,年度国家科技进步一等奖,主要科技创新,（,1,）原创性提出了中成药二次开发理论、方法与技术策略,（,2,）建立了基于临床循证评价的中成药临床定位技术,（,3,）建立了基于整体观的中成药辨析技术,（,4,）构建以系统药理学为核心的中药作用机理多层次研究技术平台,（,5,）首创中药制药过程系统工程技术,（,6,）创建了中药制药工艺品质调控与优化技术,（,7,）提出中药制药过程质控理论,35,2006-2013,增长,4.2,倍,应用效益,完成了,32,个中成药品种二次开发，销售过,亿元品种,由,3,个，增加到,12,个,2013,年销售额达到,50.29,亿元,，是,2006,年的,4.2,倍,研究期间,32,个品种累计销售额超过,200,亿元,36,举例：中成药临床定位及应用,Stroke 2009;40;2797-2804,；,中西医结合杂志,2008,；,28,（,10,）,:939,；中国中药杂志，,2013;38,（,22,）,:3797,DME,EBM,CER,系统评价,/Meta,分析为依据,组方分析、同类比较为基础,临床专家组咨询评估为指导,小样本先导性试验预评估,确定中成药临床定位及,二次开发方向,37,养血清脑颗粒临床定位及效果,功效：养血平肝,活血通络,主治：血虚肝旺,所致头痛,适应症：,血管性头痛,-,高血压头痛,组方,分析,系统评价,专家评估,药理评价,先导试验,功效：养血平肝,活血通络,主治：,血虚肝旺,所致头痛,物质基础研究,作用机制研究,制剂工艺优化,生产过程控制,质量标准研究,亿元,37,38,吉林,四川,云南,山东,湖北,山西,甘肃,吉林,河南,内蒙,陕西,贵州,江苏,黑龙江,辽宁,河北,浙江,江西,广西,广东,重庆,上海,湖南,经济效益证明,京津冀企业,辐射全国,中成药二次开发引领了中药产业创新发展方向，提高了中药行业集中度，推动产业技术升级换代，产生巨大社会和经济效益,。,39,中药标准组分系统分离制备,细胞培养技术平台,实验室成功建立了由脑微血管内皮细胞与星形胶质细胞共培养体外血脑屏障模型,，开展了原代神经元、原代心肌细胞、血管内皮细胞、心脏微血管内皮细胞及,Raw 264.7,、,H9C2,等细胞株的培养，开展了中药活性成分对心、脑、血管等的保护作用机制研究。,体外血脑屏障研究技术,神经元,MAP-2,染色,(a),BMECs,(b),vWF,ZO-1,(a),Astrocyte,(b),GFAP,全国百篇优博获得者,LPS,刺激,Raw264.7,细胞,应用此实验研究平台，进行了复方丹参滴丸、参麦注射液、参附注射液、丹红注射液、香加皮提取物、杜仲提取物、人参皂苷类成分等的研究,离体组织,/,器官研究平台,整体动物评价技术平台,心脏形态、功能分析,Normal,Infarct,超高分辨率小动物超声实时分子影像系统是全新一代的影像综合分析平台。,可,高分辨率下全面的,进行,心,脏、血管、肿瘤等,评价,，具有,连续波超声波系统（,M-Mode,）脉冲波式多普勒系统（,PW Doppler,）及能量多普勒系统（,Power Doppler,）等,。,肿瘤血管新生,斑块检测,多普勒系统,肝毒性药材的筛选,工艺改进,中药大品种二次开发技术平台将传统中医药理论与现代药理学相结合，围绕安全性研究和技术升级，开展团队合作、发挥技术优势，明确物质基础和作用机理，提升质量控制技术，通过改善工艺以有效降低不良反应，提高临床用药安全性。,以壮骨关节丸为例，经文献分析后将壮骨关节丸中,12,味药材分为可能毒性药材、基本安全药材，进行分组筛选，成功筛选出了其中有肝毒性的乳香、没药和补骨脂。通过进行药材的毒性部位及毒性成分的研究，针对乳香、没药药对和补骨脂分别进行了适当提取工艺改进，并且符合大生产要求。不改变壮骨关节丸的药材和比例，通过改变有毒药材的提取方式，在不影响药效的前提下达到了降低肝毒性的目的。,乳香没药组，,Beagle,犬肝脏（,H.E,染色，,400,）,小叶间结缔组织、汇管区小胆管增生，轻度胆汁淤积。,壮骨关节丸全方和去乳香没药方对血清,ALP,的影响,壮骨关节丸全方和去乳香没药方对犬体重变化,疗效显著,临床报道有肝毒害,壮骨关节丸中的药材,壮骨关节丸全方,52,熟地,12,补骨脂,3,淫羊藿,3,独活,3,乳香,3,没药,3,续断,5,狗脊,5,鸡血藤,3,骨碎补,4,桑寄生,5,木香,3,相关课题,药物大品种技术改造（国家重大新药创制专项，,2011ZX09201-201-21,）,名优中成药大品种二次开发关键技术及应用研究（国家科技支撑计划，,2007BAI47B01,）,名优中成药大品种二次开发的示范研究（国家科技支撑计划，,2007BAI47B04,）,天津市现代中药大品种群系统开发,2006,（天津市科技创新专项，,06FZZDSH00400,）,天津市现代中药大品种群系统开发,2007,（天津市科技创新专项，,07FZZDSH01000,）,天津市现代中药大品种群系统开发,2008,（天津市科技创新专项，,08FZZDSH01400,）,雌激素受体介导的补骨脂肝毒性研究（国家自然科学基金，,81202991,）,壮骨关节丸肝脏毒性研究,壮骨关节丸改进方临床前药理毒理学研究,中药大品种二次开发技术平台,壮骨关节丸,壮骨新工艺,1,（处理乳香没药）部分时间对体重有影响,壮骨新工艺,2,（处理乳香没药补骨脂）肝系数恢复到正常水平，无呕吐现象,。,再评价,有效组分配伍,有效组分,1,2DE,分析,有效组分,2,差异蛋白,差异代谢物,多组分、,多途径作用机制,GC/MS,分析,差异基因,芯片分析,麦冬对心肌缺血代谢网络调控,组分中药快速筛选平台,中药成分及其体内代谢产物分析、分离、鉴定平台,中药化学成分及体内代谢产物的高通量分析鉴定,基于体内排泄物逆向追踪分离鉴定中药体内代谢产物,研究中药体内,ADME,过程，评价其药代属性,常压柱色谱、中低压色谱、制备高效液相色谱等,单体成分,NMR,定性鉴别,UPLC-DAD-QQQ-MS,定量分析,UPLC-DAD-Q-Tof,灌胃,47,中药化学分析研究平台,BRUKER,AVANCE 500,核磁共振波谱仪,;,QTOF,质谱；,Waters2695,型高效液相色谱仪；,Agilent 6890/5973,型气相色谱,-,质谱联用仪；,Nicolet Antaris,型近红外光谱仪；,Agilent,毛细管电泳,-,质谱联用仪,中药组分和单体化合物高效制备平台,Agilent 1100,型制备液相色谱仪,；,HA220-50-06,型超临界流体萃取设备；多功能提取装置；履带真空干燥系统；逆流提取装置；,BUCHI 680,型中压液相；制备液相色谱仪；喷雾干燥器；冷冻干燥器,现有科研条件情况,49,中药活性评价及作用机理研究平台,超高分辨率小动物超声实时影像系统,（,Visual Sonics,Vevo2100,）和高内涵药物筛选成像系统（,PE Operetta HCA,）,、多功能读板机，多功能酶标仪，,Z,eiss激光共聚焦显微镜，BECKMAN流式细胞仪；实时定量PCR仪；ChemiDoc XRS型凝胶成像系统,中药配伍设计与生物信息学研究平台,实验室滨海中药新药研发中心、浙江大学、天津国际生物联合研究院计算机筛选中心、新加坡国立大学、,美国纽约斯隆,-,凯特琳纪念癌症中心临床前药理及核分子药理化学项目组,的药物组合设计、计算与网络药理学合作,现有科研条件情况,Medicinal Plant Chemistry y and Analysis and,Pharmaceutics,50,中药新药研发中心建设,Molecular,Cellular,and Network Pharmacology,中药研究是系统工程，需要多学科交叉，,任何单一学科得出的结论都是不完整的,52,52,中医药面临着重大需求和发展机遇，现代科技发展和多学科交融为中医药现代化研究提供了有力的保障。中药现代化取得的突出成绩，为中药及相关产业发展奠定了坚实的基础，同时培育了新型大中药产业，不但促进了中医药事业发展，也将推动中医药走向国际。,53,We are on the way!,