抗肿瘤药物..ppt

致致 癌癌 因因 素素 1、多环芳烃多环芳烃 2、亚硝胺类亚硝胺类 3、其他化学物质其他化学物质(染料染料、奶油黄、黄曲霉毒素、奶油黄、黄曲霉毒素)4、放射线放射线 5、病毒病毒 第第11章章 抗肿瘤药抗肿瘤药 Antineoplastic Agents偶然发现偶然发现（氮（氮 芥芥 类）类）随机筛选随机筛选（亚硝基脲类）（亚硝基脲类）推理设计推理设计（抗代谢药物）（抗代谢药物）寻寻找找抗抗癌癌药药的的途途径径二、研究及发展二、研究及发展52个临床使用个临床使用 放线菌素放线菌素D生物烷化剂嘧啶类药物嘧啶类药物 5-FU抗代谢药抗代谢药A.Fleming H.Florey E.Chain R.Robinson D.Hodgkin R.B.Woodward肿瘤化疗里程碑肿瘤化疗里程碑1.1946年年Gilman和和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端化疗开端)2.1957年年Amold合成了环磷酰胺合成了环磷酰胺,Duschinsky 合成了氟尿嘧啶合成了氟尿嘧啶 3.70年代初进入临床的顺铂和阿霉素年代初进入临床的顺铂和阿霉素 抗肿瘤药的应用趋势抗肿瘤药的应用趋势 1.1.从单一治疗向综合治疗从单一治疗向综合治疗2.2.从单一药物到联合用药从单一药物到联合用药3.3.从姑息治疗向根治治疗从姑息治疗向根治治疗4.4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强选择性不强,毒性大毒性大耐药性耐药性1.骨髓抑制骨髓抑制2.胃肠道反应胃肠道反应3.脱发脱发4.心脏毒性心脏毒性5.肝肾损害肝肾损害6.呼吸系统毒性呼吸系统毒性7.神经毒性神经毒性8.远期毒性远期毒性:第二原发肿瘤第二原发肿瘤,不育不育,畸胎畸胎9.其他其他 细细 胞胞 增增 殖殖 周周 期期 生生长长比比率率(GF)三、三、抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类 周期非特异性药物（周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素1.按细胞增殖周期按细胞增殖周期 周期特异性药物（周期特异性药物（cell cycle specific agents）作用于作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱期的药物：长春碱、长春新碱 作用于作用于G2期和期和M期的药物：紫杉醇期的药物：紫杉醇 2.根据化学结构和来源根据化学结构和来源 烷烷 化化 剂：氮芥类、亚硝脲类等剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗抗 生生 素：丝裂霉素、博来霉素等素：丝裂霉素、博来霉素等 植植 物物 药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等素：肾上腺皮质激素、雌激素等 杂杂 类：铂类配合物和酶等类：铂类配合物和酶等 干扰干扰 核酸生物核酸生物 合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等 破坏破坏 DNADNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等嵌入嵌入DNADNA干扰转录干扰转录RNARNA：放线菌素：放线菌素D D和柔红霉素和柔红霉素干扰干扰 蛋蛋 白白 质质 合成：长春碱类、三尖杉酯碱等合成：长春碱类、三尖杉酯碱等 影影 响响 激激 素素 平平 衡：肾上腺皮质激素及雄激素等衡：肾上腺皮质激素及雄激素等3.根据作用机制根据作用机制四四、以、以DNA为靶点的药物为靶点的药物(一一)烷化剂（烷化剂（alkylating agents）分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂链断裂,造成造成DNA结构结构和功能的损害，最终导致细胞死亡和功能的损害，最终导致细胞死亡。氮芥衍生物氮芥衍生物 亚硝基脲衍生物亚硝基脲衍生物 乙烯亚胺类乙烯亚胺类 三氮烯三氮烯 其它烷化剂其它烷化剂 二氯金属化合物二氯金属化合物1.氮芥类氮芥类(Nitrogen Mustards)化学结构通用名类别氮芥Mechlorethamine脂肪族氮芥苯丁酸氮芥Chlorambucil芳香族氮芥美法仑Melphalan芳香族氮芥氨基酸载体环磷酰胺Cyclophosphamide磷酰胺氮芥，前药异环磷酰胺Ifosfamide磷酰胺氮芥，前药马里兰Maryland甲磺酸酯R构效关系：构效关系：载体载体 （药动团）（药动团）烷化基烷化基（药效团）（药效团）导弹式氮芥脂脂肪肪族族氮氮芥芥的的作作用用机机制制 SN2鸟嘌呤鸟嘌呤乙撑亚铵正离子乙撑亚铵正离子 鸟嘌呤鸟嘌呤交联交联DNA交联交联DNA鸟嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤碳正离子碳正离子芳芳香香族族氮氮芥芥的的作作用用机机制制SN1环磷酰胺环磷酰胺代谢活化代谢活化2.亚硝基脲类（亚硝基脲类（Nitrosoureas）-氯乙基亚硝基脲氯乙基亚硝基脲，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。典型药物典型药物洛莫司汀洛莫司汀司莫司汀司莫司汀尼莫司汀尼莫司汀卡莫司汀卡莫司汀福莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲吡葡亚硝脲亚硝基脲的作用机制亚硝基脲的作用机制 3.铂类化合物铂类化合物（Platinum Coordination Complexes）19611961年，密西根州立大学物理学家年，密西根州立大学物理学家RosenbergRosenberg 顺顺-二氯二氨合铂二氯二氨合铂(1)(1)和顺和顺-四氯二氨合铂四氯二氨合铂(2)(2)1971 1971年进入年进入期临床试验期临床试验 1978 1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物 全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为$5$5亿。亿。(1)Cisplatin(2)铂类抗肿瘤药物与铂类抗肿瘤药物与DNA 的反应的反应 (3)Carboplatin 全球全球 (4)Oxaliplatin 欧洲欧洲 (5)nedaplatin 日本日本 (6)Miboplatin 日本日本S A R 抗肿瘤谱相对狭窄抗肿瘤谱相对狭窄抗药性抗药性水溶性低水溶性低静脉注射静脉注射1973年年CleareHoescheleS A R反式铂配合物反式铂配合物多核铂配合物多核铂配合物口服铂配合物口服铂配合物Pt（）配合物）配合物4.氮烯咪唑类氮烯咪唑类（Triazeroimidazoles）达卡巴嗪达卡巴嗪（Dacarbazine）咪托唑胺咪托唑胺（Mitozolomide）Prodrug 替莫唑胺替莫唑胺（Temozolomide）脑部肿瘤脑部肿瘤替莫唑胺的活化机制替莫唑胺的活化机制 5.环丙基吲哚衍生物环丙基吲哚衍生物环丙基吲哚类化合物对环丙基吲哚类化合物对DNA的烷基化作用的烷基化作用 CC-1065链霉菌链霉菌 Streptomyces zelensis 卡折来新卡折来新（Carzelesin）阿多来新阿多来新（Adozelesin）DU-86 应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞 DNA的合成，作用于的合成，作用于S期；期；但有些也可抑制但有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。期也有作用。抗代谢物按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。抗代谢物按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。(二二)抗代谢药物抗代谢药物（Antimetabolites）1.叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂(Antifolates)叶酸的生物合成叶酸的生物合成 氨基蝶呤的结构修饰部位氨基蝶呤的结构修饰部位 氨基蝶啶氨基蝶啶(Aminopterin)1953年年首药首药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(Methotrexate)依达曲沙依达曲沙(Edatrexate)雷替曲沙雷替曲沙（Raltitrexed）三甲曲沙三甲曲沙（Trimetrexate）吡曲克辛吡曲克辛（Piritrexim）2.嘧啶类嘧啶类(Pyrimidine Antimetabolites)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）1965年年 阿糖胞苷阿糖胞苷（Cytarabine）1969年年 5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的机制氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的机制 卡莫氟卡莫氟（Camorfur）卡培他滨卡培他滨（Capecitabine）氟尿苷氟尿苷（Floxuridine）5-去氧氟尿苷去氧氟尿苷（Doxifluridine）替加氟替加氟（Ftorafur）吉西他滨（吉西他滨（Gemcitabine）DNA链终止剂链终止剂二磷酸化产物二磷酸化产物-核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂三磷酸化产物三磷酸化产物-DNA合成中抑制链延长。合成中抑制链延长。吉西他滨的合成方法吉西他滨的合成方法吉西他滨的合成方法吉西他滨的合成方法3.嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂(Purine Antimetabolites)克拉屈滨克拉屈滨(Cladribine)6-巯嘌呤巯嘌呤（6-Mercaptopurine,X=H）6-硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 （6-Thioguanine,51）氟达拉滨氟达拉滨（Fludarabine）喷司他丁喷司他丁(Pentostatin)(三三)DNA拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂(Topoisomerase Inhibitors)DNA拓扑异构酶拓扑异构酶I DNA拓扑异构酶拓扑异构酶II不同细胞内不同表达不同细胞内不同表达细胞周期中的不同表达细胞周期中的不同表达安吖啶安吖啶(Amsacrine)米托蒽醌（米托蒽醌（Mitoxantrone）急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病 氮杂米托蒽醌氮杂米托蒽醌 （2-Aza-derivative）洛索蒽醌洛索蒽醌（Losoxantrone）吡咯蒽醌吡咯蒽醌（Piroxantrone）五、五、源自天然产物的抗肿瘤药物源自天然产物的抗肿瘤药物 天然来源抗肿瘤药物的作用模式天然来源抗肿瘤药物的作用模式(一一)直接作用于直接作用于DNA的药物的药物1.放线菌素放线菌素D（Actinomycin D）放线菌素是链霉菌属（放线菌素是链霉菌属（Streptomyces）和小单孢菌属（和小单孢菌属（Micromonospora）产）产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。瘤抗生素。1940年瓦克斯曼从土壤微生年瓦克斯曼从土壤微生物中发现了第一个有抗菌活性的放线菌物中发现了第一个有抗菌活性的放线菌素类化合物。素类化合物。吩噁嗪酮吩噁嗪酮环状肽链环状肽链2.博来霉素（博来霉素（Bleomycin）博来霉素硫酸盐（博来霉素硫酸盐（Bleomycin sulfate）轮枝链霉菌属轮枝链霉菌属Streptomyces verticillus水溶性碱性糖肽类水溶性碱性糖肽类腐草霉素（腐草霉素（Phleomycins）利苏霉素（利苏霉素（Tallysomycins）A2 B2一价铜离子络合物一价铜离子络合物博来霉素与一些金属离子如亚铁、博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素铜离子络合，形成博来霉素-金属复金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起由基，从而引起DNA链断裂，干扰链断裂，干扰DNA和和RNA的生物合成。博来霉素的生物合成。博来霉素属细胞周期非特异性药物，主要作属细胞周期非特异性药物，主要作用于用于G2期，也作用于期，也作用于M期。期。日本学者从链霉菌（日本学者从链霉菌（Streptomyces caespitosus）培养液和其它菌种中）培养液和其它菌种中得到，具有好的生物选择性得到，具有好的生物选择性。通过通过半合成方法，目前已制得千余个丝半合成方法，目前已制得千余个丝裂霉素类似物，但无一能进入临床裂霉素类似物，但无一能进入临床试验或获得成功应用。试验或获得成功应用。3.丝裂霉素丝裂霉素C（Mitomycin C）丝裂霉素丝裂霉素C 双活化及与双活化及与DNA的双烷基化的双烷基化氮丙啶基团氮丙啶基团氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基(二二)抑制抑制DNA形成过程所需酶的药物形成过程所需酶的药物1.蒽环类蒽环类有一个蒽环平面，可通过它嵌合于有一个蒽环平面，可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到碱基对之间并紧密地结合到DNA上，从而抑制上，从而抑制DNA及及RNA聚聚合酶。合酶。阿霉素是柔红霉素阿霉素是柔红霉素14-羟基类似物羟基类似物表阿霉素是阿霉素的表阿霉素是阿霉素的4-OH差向异差向异构体。构体。7-OH9-OHcis 阿霉素（阿霉素（Doxorubicin）广谱抗肿瘤抗生素广谱抗肿瘤抗生素阿霉素的半合成方法阿霉素的半合成方法表阿霉表阿霉素是素是C-4 上的上的羟基由羟基由阿霉素阿霉素的的a键变键变为为e键键 表阿霉素的合成方法表阿霉素的合成方法2.喜树碱（喜树碱（Camptothecin）喜喜树树碱碱的的体体内内水水解解 1966年从中国珙桐科喜树碱树（年从中国珙桐科喜树碱树（Camptotheca acuminata）（生长在加利福（生长在加利福尼亚）提取分离得到。尼亚）提取分离得到。抑制哺乳类动物细胞核的拓扑异构酶抑制哺乳类动物细胞核的拓扑异构酶I,影响影响DNA的的转录和复制，导致细胞凋亡。喜树碱难溶于水，口服吸收差，在体内很不转录和复制，导致细胞凋亡。喜树碱难溶于水，口服吸收差，在体内很不稳定，内酯环容易水解产生低活性、有毒的开环酸性化合物。尽管在动物稳定，内酯环容易水解产生低活性、有毒的开环酸性化合物。尽管在动物中喜树碱的研究结果十分可喜，但它在临床中的严重毒副作用令人失望。中喜树碱的研究结果十分可喜，但它在临床中的严重毒副作用令人失望。目前临床应用有目前临床应用有依利替康依利替康(Irinotecan)拓扑替康拓扑替康(Topotecan)3.鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼臼毒素（鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是从盾叶鬼臼（）是从盾叶鬼臼（May apple）、美洲鬼臼）、美洲鬼臼（Podophyllum peltatum）中提取出的木脂体。是一种古老的民间药物（主要用于）中提取出的木脂体。是一种古老的民间药物（主要用于治疗痛风、止泻），毒性大不能用于临床治疗痛风、止泻），毒性大不能用于临床 临床应用有临床应用有R=CH3R=替尼泊甙（替尼泊甙（Teniposide)依托泊苷（依托泊苷（Etoposide）我国工艺改进，首次用未经保护的4-去甲基-4-表鬼臼毒素和取代葡萄糖在三氟化硼乙醚催化下进行糖甙化，然后脱O-酰基保护基制得依托泊甙 依依托托泊泊甙甙半半合合成成依托泊甙的简便合成方法依托泊甙的简便合成方法(三三)干扰微管蛋白聚合干扰微管蛋白聚合/解聚解聚 长长 春春 碱碱 类类 （vinblastins）与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。期。促进微管形成并抑制促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和期，抑制细胞分裂和增殖。增殖。紫杉醇紫杉醇（Taxol）1.长春碱类长春碱类(vinblastins）R R1 R2CH3 CO2CH3 OCOCH3 长春碱长春碱(Vinblastine)CHO CO2CH3 OCOCH3 长春新碱长春新碱(Vincristine)CH3 CONH2 OH 长春地辛长春地辛(Vindesine)长春花长春花（Catharanthus rosea)非对称二聚生物碱非对称二聚生物碱 2.紫紫 杉杉 烷烷 类类(taxanes）紫杉醇（紫杉醇（Taxol）紫杉特尔（紫杉特尔（Docetaxel）紫杉醇研发过程紫杉醇研发过程年 代进 展1958NCI开始大规模植物药研发筛选开始大规模植物药研发筛选1967 发现紫杉醇抗癌活性发现紫杉醇抗癌活性1968 太平洋红豆杉太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离的树皮中分离1971 完成结构鉴定完成结构鉴定1979 发表作用机制发表作用机制1983 临床临床试验试验1985 临床临床IIII期期1991 临床临床IIIIII期期1992 FDA批准上市批准上市全合成全合成 1994年获得成功 现有六种途径NCI称其为过去称其为过去15年年中开发的最好的抗癌药中开发的最好的抗癌药物物20世纪世纪90年代抗肿瘤年代抗肿瘤药的三大成就之一药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖汤姆森科技桂冠奖紫杉醇类抗肿瘤药构效关系紫杉醇类抗肿瘤药构效关系卵巢癌卵巢癌 乳腺癌乳腺癌 肺癌肺癌 食道癌食道癌 前列腺癌前列腺癌 宫颈鳞癌宫颈鳞癌 头颈部鳞癌头颈部鳞癌 脑瘤等脑瘤等紫杉醇是广谱抗肿瘤药物紫杉醇是广谱抗肿瘤药物六六、合合成成的的抗抗血血管管生生成成药药物物 饿死肿瘤饿死肿瘤近年来，抗肿瘤血管生成药物研究进展非常迅速，全世界约有近年来，抗肿瘤血管生成药物研究进展非常迅速，全世界约有20种抗血管生种抗血管生成药物进入了临床阶段。成药物进入了临床阶段。化疗、放疗、免疫治疗后一种新的肿瘤治疗方法化疗、放疗、免疫治疗后一种新的肿瘤治疗方法。Folkman 1971年年阻断肿瘤阻断肿瘤血管生成血管生成防止肿瘤转移防止肿瘤转移切断血管切断血管阻止肿瘤阻止肿瘤血管疯长血管疯长肿瘤肿瘤生长生长刺激刺激血管内皮细胞分血管内皮细胞分泌各种生长因子泌各种生长因子肿瘤血管肿瘤血管快速生长快速生长肿瘤细胞肿瘤细胞恶性生长恶性生长血管血管生长生长转移转移(一一)基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂）抑制剂巴马司他（巴马司他（batimastat）马马司他（马马司他（Marimastat）(二二)生长因子受体功能抑制剂生长因子受体功能抑制剂Gefitinib Erlotinib 2005年上市年上市非小细胞肺癌非小细胞肺癌Imatinib 分子靶向治疗分子靶向治疗2001首个上市的酪氨酸激酶抑制剂。首个上市的酪氨酸激酶抑制剂。血小板衍生生长因子受体（血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。）。用于治疗慢性粒细胞白血病。用于治疗慢性粒细胞白血病。(三三)内皮细胞迁移抑制剂内皮细胞迁移抑制剂(四四)内皮细胞的细胞骨架分裂剂内皮细胞的细胞骨架分裂剂EMD121974 Combretastatin A4 环环 磷磷 酰酰 胺胺4-羟基环磷酰胺羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺酮基环磷酰胺醛基代谢物物（醛基代谢物物（开环物，不稳定开环物，不稳定）羧酸代谢物物羧酸代谢物物磷酰氮芥磷酰氮芥 +丙丙 烯烯 醛醛 抗癌活性物抗癌活性物 膀胱毒性显著膀胱毒性显著肝脏肝脏正常组织正常组织 酶酶正常组织正常组织 酶酶肿瘤组织肿瘤组织等摩尔等摩尔细胞毒作用细胞毒作用氮芥氮芥环磷酰胺的代谢途径