厉小梅从ATTENTION研究看非甾体类抗炎药的安全性.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/12/26,#,从,ATTENTION,研究看,非甾体类抗炎药的安全性,安徽省立医院风湿免疫科,厉小梅,lixiaomei1,2015,年,07,月,18,日,NSAID,的百年发展,非甾体抗炎药（,NSAIDs,）的发展简史,1860年,Rev.Edmond Stone,观察到柳树皮有明显止痛效果,水杨酸合成,186,3,年,18,99,年,1,960,年,阿司匹林上市,上百种的,NSAIDs,逐步发展和上市,1971,年,1,991-1995,年,2002,年,环氧化酶两种异构体,COX-1,和,COX-2,的发现和,COX,概念形成,发现,COX-3,John Vane,提出,NSAIDs,作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说,抗风湿,NSAID,镇痛,退热,抗血小板聚集,老年痴呆病,抑制肿瘤,NSAID,的适应证,NSAIDs,类药物抗炎镇痛 临床应用广泛,1.,杨世杰,.,药理学,.,人民卫生出版社,.2001.,1,镇痛,但无抗炎作用,镇痛,但无抗炎作用,抗炎,+,镇痛,NSAIDs,(,除对乙酰氨基酚,),对乙酰氨基酚,麻醉性镇痛剂,强阿片类,弱阿片类,NSAIDs,类药物的疗效,已被全球认可,NSAIDs,世界范围使用最广泛的一类处方药,美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年,英国：2300万张处方/年,1200万张用于60岁者,英国、澳大利亚：20%的住院病人用,NSAIDs,3000万人/天，60岁占 40%,5亿/年,非选择性,NSAIDs,消化道损害特点：,1,早,2,高,3,危害,3,1.Simon LS,et al.Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602.,2.Gastroenterology,.2005 May;128(5):1172-8,2,上消化道损害，短期服用即可发生,下消化道损害，不但发生早，而且更具有普遍性,非,选择性,NSAIDs,消化道损害特点：,1,早,2,高,3,危害,1,.,Singh and Rosen Ramey.J Rheumatol Suppl.1998;51:8-16.,2.Tramr MR et al.Pain.2000;85:169-182.,3.Singh G,et al.The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24,1.Tramr MR et al.Pain.2000;85:169-182.,服用,2,月以上非选择性,NSAIDs,即会导致严重后果,胃肠道损伤是伴随非选择性,NSAIDs,的百年难题,1876,100,多年前人们已意识到,NSAIDs,易导致胃肠道不良事件,1,1969,第,1,次报道,NSAID,导致的小肠损伤,1,2002,ACR,指出,NSAIDs,导致上消化道不良事件的,4,个危险因素,2,2010,LOGICA,研究评估,NSAIDs,使用者的胃肠道危险因素存在情况,3,2012,ATTENTION,调研国内首个,RA/OA,患者合并,GI,高危因素及患者认知度的全国多中心横断面非干预调研,1.Neal M.Davies,et al.,J Pharm Pharmaceut Sci.2000;3(1):137-155.,2.,Thomas J.Schnitzer,et al.Journal of Pain and Symptom Management.2002;23(4s):S24-S30.,3.,Angel Lanas,et al.Ann Rheum Dis.2010;69:1453-1458.,2010,年,LOGICA,研究简介,NSAIDs,相关胃肠道危险因素,1,年龄,60,岁,2,有症状的消化道溃疡史,3,消化不良史,4,使用高剂量,NSAID*,5,使用,2,种,NSAIDs,*,6,使用低剂量阿司匹林,7,使用糖皮质激素,LOGICA,研究对,3293,名需要使用,NSAIDs,治疗的骨关节炎患者进行胃肠道风险评估，将,NSAIDs,相关的胃肠道风险分为,3,级,胃肠道风险分级：,高风险,：,有胃肠道出血史、使用抗凝剂,或存在,3,种右表中的危险因素,中等风险,：,具备右表中任何,1,项危险因素,低风险,：,不具备右表中任何危险因素,Angel Lanas,et al.Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.,*,高剂量,NSAID,：,NSAID,用于治疗关节炎患者疼痛的最大推荐剂量，如双氯芬酸,150 mg/d,，醋氯芬酸,100 mg/d,；美洛昔康,15 mg/d,；奈普生,1000 mg/d,；吡罗昔康,20 mg/d,；布洛芬,1800 mg/d,*,使用,2,种,NSAIDs,：可包括低剂量阿司匹林,抗凝剂：华法林或双香豆素,2010,年,LOGICA,研究结果,N=3293,需要使用,NSAIDs,治疗的患者中，,超过,86%,的患者是胃肠道高危风险人群,Angel Lanas,et al.Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.,高风险,中等风险,低风险,患者比例,(%),低风险,中等风险,高风险,86.6%,国内首个关于,RA/OA,患者,GI,高危因素,全国多中心横断面非干预调研,调研,背景及目的,调研背景,NSAIDs,是关节炎患者,最常应用,的一类药物,关节炎合并胃肠道,(GI),高危因素的患者，,GI,风险最高可达正常人群的,13.5,倍,目前中国关节炎患者合并,GI,高危因素的调查尚少,调研目的,调查国内处方,NSAIDs,关节炎患者,GI,危险因素发生情况,调查国内关节炎患者对于服用,NSAIDs,的,GI,危险因素认知,调查国内处方,NSAIDs,的关节炎患者的心血管风险情况,调研概况,ATTENTION,项目是由中国医师协会发起,全国多中心横断面非干预现场问卷调查研究,全国,25,家医院,风湿免疫科医生参与,通过调研,4400,例,RA/OA,患者,年龄大于,18,岁确诊为,OA,或,RA,的患者,有至少,6,个月的,OA,或,RA,病史,有使用,NSAIDs,药物的指征,患者本人同意参加问卷调查,常见胃肠道及心血管不良事件危险因素,危险因素,胃肠道,心血管,1,年龄,60,岁,高血压,2,消化道出血,/,穿孔病史,高血脂,消化道溃疡病史,糖尿病史,3,使用抗凝药物,心血管病史,*,4,正在服用,NSAIDs,5,使用糖皮质激素,6,使用低剂量阿司匹林,7,幽门螺杆菌感染,8,酗酒,9,吸烟,*,包括急性心肌梗死、心绞痛、急发症状,疾病,分布,n=2516,n=1519,n=130,患者比例,(%),关节炎患者,胃肠道危险因素,分布情况,N=4165,患者比例,(%),不同疾病,患者胃肠道危险因素分布情况,N=4165,注：因为,OA,合并,RA,患者,130,人，所以总数大于,4165,患者比例,(%),服用,NSAIDs,、,高龄,、,吸烟,、,使用低剂量阿司匹林,是,OA,、,RA,患者共有的高危因素,国内,近一半,的关节炎患者,不知晓,胃肠道高危险因素的存在和危害,N=4165,患者比例,(%),最常见的五大胃肠高危因素患者,认知率较低,患者比例,(%),N=4165,分布,不知晓,关节炎患者,CV,风险分布情况,N=4165,患者比例,(%),总 结,88.5%,的关节炎患者合并有1个以上的危险因素,11.55%的患者没有危险因素,24.54%的患者有1个危险因素,28.52%的患者有2个危险因素,35.39%的患者有3个以上的危险因素,关节炎,患者合并最多,的,GI,危险因素,NSAIDs,用药,史,(,63.29%,),吸烟,(,40.43%,),高龄,(,31.14.%,),应用糖皮质激素,(,28.26%,),使用低剂量阿司匹林,(,14.57%,),ATTENTION研究,显示：,关节炎患者胃肠道危险因素认知情况,(,不知晓率,%),抗凝药,(,83.70%,),糖皮质激素,(,74.34%,),吸烟,(,74.26%,),使用低剂量阿司匹林,(,69.88%,),NSAIDs,用药史,(,63.45%,),幽门螺旋杆菌感染,(58.91%),消化道出血,穿孔史,(57.83%),高龄,(,56.55%,),消化道溃疡史,(49.81%),酗酒,(40.53%),研究表明：具有胃肠道危险因素人群发生,胃肠道风险可高达正常人群的,13.5,倍！,Garca Rodrguez LA,et al.,Lancet,1994;343(8900):769-72.,Garca Rodrguez LA,et al.L,ancet,1994;343(8900):769-72.2.,耿贯一等，,流行病学,第四版，,1997:56.,3.Rodrguez LAG,et al.Arthritis Res 2001;3(2):98-101.4.Bardou M,et al.Joint Bone Spine 2010;77(1):6-12.,使用,NSAIDs,前应先评估胃肠道风险,GI,：,gastrointestinal,，胃肠道 *使用,NSAIDs,：,150,天内单次或多次使用,NSAIDs,*,使用低剂量阿司匹林：,30,天内使用，剂量为,75mg/d,2,胃肠道危险因素,高龄,高龄,(,年龄,60,岁,),是发生,NSAIDs,相关上胃肠道出血及穿孔事件的独立危险因素,1,一项,在英国进行的对,1475,例上消化道出血、穿孔,的病人的研究显示，与,60,岁人群相比，高龄增加患者服用非选择性,NSAIDs,的上胃肠道出血、穿孔风险，可达,13.2,倍,1,。,Garcia Rodriguez LA,et al.Lance t.19 94;26(343):769-772.,胃肠道危险因素,长期使用,NSAIDs,NSAID,可对胃黏膜造成损害，是唯一确定的消化性溃疡致病因子,1,。美国的报道显示，每年因,NSAIDs,引起消化道溃疡而住院的患者约,107000,人，其中死亡,16000,人,2,。,研究显示：,150,天内单次或多次使用,NSAIDs,的患者发生胃肠道风险较未使用者增加,4.7,倍,3,。,NSAIDs,导致的胃肠道并发症具有发生早,4,、发生率高,5,、隐匿性强,5,、危害严重,7,的特点。,李国庆.现代诊断与治疗.,2005;16(6):378-379.,蒋宗滨.中国疼痛医学杂志.2006;12(4):241-243.,Garcia Rodriguez LA,et al.Lance t.19 94;26(343):769-772.,Baskin WN,et a l.A,nn Intern Med.1976;85(3):299-303.,L anze FL,et al.Aliment Pharmacol Ther.1999;13(6):761-7.,S in g h,et al.Arch Intern Med.1996;156:1530-1536.,S in g h G,et al.,The Journal Rheumatology.1999;26(56):18-24.,胃肠道危险因素,使用糖皮质激素,使用糖皮质激素的患者发生胃肠道风险是正常人群的,8.5,倍。,Garcia Rodriguez LA,et al.Arthritis Res.2001;3(2):98-101.,胃肠道危险因素,使用低剂量阿司匹林,美国有,58%,的老年人服用阿司匹林以预防心血管疾病，其应用呈持续上升趋势,1-2,。,使用低剂量,阿司匹林,导致的胃肠道风险是未使用者的,2,倍,3,。,1.,吴小艳,.,.,药物不良反应杂志,.2010;12(2):149.,2.Herlitz J,et al.Am J Cardiovasc Drugs.2010;10(2):125-141.,3.Garcia Rodriguez LA,et al.Arthritis Res.2001;3(2):98-101.,NSAIDs,相关的上,/,下胃肠道损伤,女，,61,岁，胃溃疡,男，,66,岁，胃溃疡,女,，,46,岁，,重度溃疡性结肠炎,男，,63,岁，十二指肠炎,女，,80,岁，横结肠粘膜充血水肿糜烂,男，,53,岁，,十二指肠球部溃疡出血,图片来自,C-GIVE,病例收集项目,服用阿司匹林,16,分钟和,30,分钟后的胃粘膜变化,图示服用阿司匹林,16,分钟和,30,分钟后胃粘膜的变化，可以明显看到正常光滑完整的胃粘膜小凹之间出现了,凹凸不平的蜂巢状损伤，以及粘膜表面的空心状改变,Baskin WN,et al.Annals of Internal Medicine,1976,;,85:299-303.,正常胃粘膜扫描电镜照片，,400,倍,服药,16,分钟时,胃粘膜扫描电镜照片，,400,倍,服药,30,分钟时,胃粘膜扫描电镜照片，,2000,倍,发生上和下胃肠道,不良事件的患者比例,(%),P,0.0001,20,81,(N=2238),(N=2246),接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者上和下胃肠道不良事件发生率,是接受塞来昔布治疗组患者的,4,倍,意向分析人群,剂量,塞来昔布,200 mg,bid,双氯芬酸,75 mg,bid,奥美拉唑,20mg,qd,4,倍,NSAID,与上和下胃肠道不良事件风险,ITT,人群,主要终点,Chan FK,et al.,Lancet.,2010 Jul 17;376(9736):173-9.,ATTENTION,调研引发的,对非甾体类抗炎药心血管安全性思考,最新发表的网式荟萃分析,关于非,甾体类抗炎,药物,心血管安全性,的,网式荟萃分析,2011,年,1,月,11,日,在线,发表于,BMJ,杂志,2,循证医学等级为,a,级,一种新型荟萃分析，可进行数据间接比较，减少了直接进行小样本研究比较而产生的偏倚,1,1.Thomas Lumley.Statist.Med.2002;21:23132324.,2.Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086.,概述,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,基于人年,计算危险比来评价疗效，包括,NSAIDs,与安慰剂及各,NSAIDs,间比较的危险比,分析,NSAIDs,在心血管安全性方面的有效证据,纳入,31,项,大型随机对照,研究，共,116,429,例患者，各项研究随访,12-235,周，随访超过,115000,人年；,非选择性,NSAIDs,：,萘普生，布洛芬，双氯芬酸,选择性,COX-2,：塞来昔布，依托考昔，罗非昔布，氯美昔布,目的,规模,药物,分析,心血管源性死亡,危险比,(95%CL),危险比,(95%CL),萘普生,0.98(0.41-2.37),布洛芬,2.39(0.69-8.64),双氯芬酸,3.98(1.48-12.70),塞来昔布,2.07(0.98-4.55),依托考昔,4.07(1.23-15.70),罗非昔布,1.58(0.88-2.84),氯美昔布,1.89(0.64-7.09),大多数,NSAID,增加心血管源性死亡风险,纳入,26,项研究，,312,例事件，占总死亡的,46%,。与安慰剂对比，除了萘普生，其他药物均增加心血管源性死亡风险。,有利于安慰剂,有利于,NSAID,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,萘普生,220mg Bid,(1332,患者年,),HR:1.57(95%CI:0.87-2.81),P,=0.13,塞来昔布,200mg Bid(1346,患者年,),安慰剂,(1982,患者年,),1.11,1.26,1.73,每,100,人年,APTC,事件数,HR:1.14(95%CI:0.61-2.15),P,=0.68,2.0,1.0,0.5,0,1.5,ADAPT Research Group.Public Libr Sci(PLoS)Clin Trials.2006:e33:1-10,塞来昔布心血管事件发生率与安慰剂相似,但是，,SCOX-2I,的心血管风险,尤其高,！,BMJ 2011;342:c7086,NSAIDs,对心梗的风险,入选,31,项研究，受试者达到,116429,例患者，,115000,多例患者随访了数年,可能的作用机制,选择性,COX-2,抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中,促血栓和抗血栓作用的失衡,，出现促凝现象；,由于,减少了具有扩张作用的,PGI,2,的产生,，,COX-2,选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。,小 结,国外,LOGICA,研究显示,超过,86%,的患者是胃肠道中、高危风险人群,国内,ATTENTION,调查显示,超过,88%,的患者是胃肠道中、高危风险人群,国内,近一半,的患者不知晓胃肠道高危因素的存在及其危害,由国内外调查研究引发深思：,使用,NSAIDs,前应先评估胃肠道风险,高龄,/,使用,NSAIDs/,糖皮质激素,/,低剂量阿司匹林,者应慎重,NSAIDs,应用塞来昔布治疗其胃肠道风险较低,对,COX,同工酶的再认识,Williams CS et al.Am J Physiol,1996;270(1),:G393G400,Williams CS et al.Gastroenterology,1996;111(4),:11341140,Sano H et al.Cancer Res,1995;55(17):37853789,Jan M Schwab et al.Lancet,2003,361:981-982,COX,分类、功能及与,NSAIDs,的关系,COX,COX-1：,分布广泛,维持机体重要生理功能,NSAIDs,类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等,COX-2：,生理状态下也少量存在,炎症过程中大量合成,NSAIDs,类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用,COX-3：,具体不明，可,能与,对乙酰氨,基酚,的独特作,用机制相关,藉此而分类,COX-2,抑制剂,昔布类,塞来昔布,罗非昔布,艾瑞昔布,依托考昔,鲁米昔布,传统,NSAIDs,水杨酸类,阿司匹林,苯胺类,非那西林,有机酸类,奈基烷酸,奈丁美酮,吲哚类,消炎痛,舒林酸,昔康类,美洛昔康,丙酸,.,苯乙酸,奈普生,布洛芬,氟比洛芬,双氯芬酸,COX-2,抑制剂：特异性,COX-2,抑制剂,传统,NSAIDs,：非选择性,COX-2,抑制剂,NSAIDs,类药物,1.MacDonald TM et al.,Gut,.2003;52:1265-1270.,严重上消化道事件：胃肠道出血风险,昔布类药物明显低于非选择性,NSAIDs,胃肠道出血相对风险,(95%CI),P,=0.043,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,美洛昔康,其他非选择性,NSAIDs,昔布类药物,RR=0.84,RR=0.36,RR=1.0,P,=0.303,95%CI:(0.60-1.17),95%CI:(0.14-0.97),7100,患者,-,年,1600,患者,-,年,628,000,患者,-,年,64%,一项比较选择性,COX-2,抑制剂和美洛昔康，相对其它非选择性,NSAIDs,在需要住院治疗的上消化道出血发生率的队列研究。,溃疡并发症：穿孔、溃疡出血、梗阻。,症状性溃疡是指内窥镜或钡餐透视检查确诊的溃疡，但不伴有消化道出血。,严重上消化道事件,：溃疡并发症及症状性溃疡,昔布,类明显,低于非选择性,NSAIDs,CCESS-I,研究,1,选择性的,NSAIDS,非选择性,NSAIDs,1.Singh G et al.,Am J Med.,2006;119:255-266.,发生率,/100,患者,-,年,溃疡并发症和症状性溃疡,P,.05,P,=.008,溃疡并发症,低,50%,低,88%,SUCCESS-I,是一项在全球,1142,个研究中心进行的多人种、前瞻性、随机、双盲临床研究，共纳入,13,274,例骨关节炎患者。,经济学：与非选择性,NSAIDs,相比,，,昔,布类显著降低,GI,不良事件，节省超过,50%,的医疗花费,1,非选择性,NSAIDs,相关,GI,不良事件年治疗成本（挪威克朗,）,1366,610,2193,960,1.Svarvar P,et al.Rheumatology(Oxford)2000;39 suppl 2:43-50.,低,56%,低,55%,RA,0A,非选择性,NSAIDs,选择性,NSAIDS,挪威,ACCES,药物经济模型，用于评价,OA/RA,患者服用选择性,NSAIDS,的费用效益比。,在安全性和有效性方面找到一个平衡点,有效性,安全性,NSAIDs,的使用原则,个体化,年龄 身体状况,其他药物使用情况,避免联合使用,NSAIDs,或与激素合用,避免长期使用 严格控制剂量,疗效不好及时换药,严格掌握适应证,国际指南推荐处方,NSAIDs,时要平衡患者利益与危险因素,guidance.nice.org.uk/download.aspx?o=289065,Ann Rheum Dis published online 17Oct 2006;doi:10.1136/ard.2006.062091,需要服用一种,NSAID,的,OA,或,RA,病人,病人是否有胃肠道危险因素,？,使用传统,NSAIDs,，例如：,Ibuprofen,Naproxen,Diclofenac,病人是否有心血管危险因素,？,选择性,COX-2,抑制剂不能先于传统,NSAIDs,，在心血管疾病病人或在服用小剂量阿司匹林的心血管疾病病人中常规使用。慎重使用传统,NSAIDs,或选择性,COX-2,抑制剂,病人是否有胃肠道危险因素,？,否,是,病人是否有心血管危险因素？,否,是,优先选择传统,NSAIDs,，禁用选择性,COX-2,抑制剂,病人是否有心血管危险因素？,病人是否有心血管危险因素,？,否,是,选择传统,NSAIDs,胃肠保护剂（,GPA,）或选择性,COX-2,抑制剂,感 谢 聆 听,安徽省立医院 风湿免疫科,厉小梅,lixiaomei1,