ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍.pptx

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,ALK,抑制剂,克唑替尼,详细介绍,-,非小细胞肺癌个体化治疗,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第1页,目录,非小细胞肺癌个体化治疗,ALK,生物学,致癌驱动基因,ALK,发觉,ALK,流行病学和,ALK,阳性非小细胞肺癌发展史,ALK,检测：方法概述,ALK,抑制剂作用机制和临床前数据,I,期药代动力学数据,II,期疗效、安全性和生活质量（,QOL),数据,ALK,抑制剂在非小细胞肺癌和其它肿瘤中耐药性,ALK,抑制剂,用于其它肿瘤类型以及靶点,ALK,抑制剂研发,/,进行中试验,病理学和诊疗指南,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第2页,1.,非小细胞肺癌个体化治疗,返回目录,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第3页,年肺癌发病率,全球年预计值,1,160,万新病例,（,年数据）,美国年预计值,2,221,130,新病例,约,85%,肺癌是非小细胞肺癌（,NSCLC,）,3,50%,非小细胞肺癌是在晚期诊疗出,（淋巴结受侵或转移）,4,1.Jemal et al.,CA Cancer J Clin,;61:69-90,2.Siegel et al.,CA Cancer J Clin,;61:212-236,3.,American Cancer Society,Cancer Facts&Figures,4.seer.cancer.gov.Accessed August 30,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第4页,肺癌居于致死癌症首位,肺癌是最常见癌症死因，每年有,138,万人死于肺癌,（占癌症总死亡人数,18.2%,）,1,美国,年预计值,2,156,940,人死于肺癌，多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌累计死亡人数。,肺癌,结直肠癌,乳腺癌,前列腺癌,1.Jemal et al.,CA Cancer J Clin,;61:69-90,2.Siegel et al.,CA Cancer J Clin,;61:212-236,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第5页,肺癌死亡,统计数据表明，肺癌存活率因诊疗癌症不一样阶段不一样。,IIIB/IV,期非小细胞肺癌,5,年存活率很低。,依据,-,年间对美国患者统计，诊疗为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移癌症）患者相对,5,年存活率为,3.6%,。,seer.cancer.gov.Accessed August 30,全部阶段,局部,区域,远处,无分期,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第6页,全球新癌症病例和死亡人数,(GLOBOCAN),发达国家,全球,新病例,死亡人数,Jemal et al.,CA Cancer J Clin,;61:69-90,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第7页,肺癌经济负担,肺癌是一个花费很高疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力损失）。,住院治疗是肺癌直接费用主要原因。,早期治疗失败会造成治疗费用显著增加。,肺癌每个月平均总治疗费用分布（美国）,Kutikova et al.,Lung Cancer,;50:143-54,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第8页,肺癌是美国造成年人均生命价值损失最高癌症,非小细胞肺癌晚期,会造成患者和护理者生产力严重损失。,在美国，肺癌是造成生命价值损失最高癌症，而且肺癌是全部癌症中经济负担增加最快。,每年癌症造成生命价值损失,*,*,生命价值损失最高,3,种癌症,肺癌,乳腺癌,结直肠癌,The Global Economic Cost of Cancer,American Cancer Society,Yabroff et al.,J Natl Cancer Inst,.;100:1755-1762,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第9页,治疗历史回顾,标准化疗对普通（未作选择）非小细胞肺癌患者产生抗肿瘤活性普通，对生活质量只有很小或无改进。,1,2,对肺癌生物学和病理学知识有限。,细胞毒药品不能区分肿瘤和正常细胞。,用细吸少许样本进行活检。,最近研究确定了临床上有价值非小细胞肺癌,分型。,能够优化特定肿瘤进行匹配治疗。,现在和未来疗法能够依据分子或组织学分型来选择。,1.Burris,Oncogene,;28:S4-S13,2.Spiro et c,，,Thorax,;59:828-836,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第10页,标准疗法和不作分子选择（,1,线）治疗进展迟缓,组,ORR,客观缓解率,OS,总生存期,CALGB 9730,1,P,17%,6.7,月,PCb,30%,8.8,月,ECOG 1594,2,PC,21%,7.8,月,GC,22%,8.1,月,DC,17%,7.4,月,PCb,17%,8.1,月,ECOG 4599,3*,PCb,15%,10.3,月,贝伐单抗,/PCb,35%,12.3,月,*,非鳞非小细胞肺癌,C=,顺铂,;Cb=,卡铂,D=,多西他赛,;G=,吉西他滨,P=,紫杉醇,1.Lilenbaum et al.,J Clin Oncol,;23:190-196,2.Schiller et al.,New Engl J Med,;346:92-98,3.Sandler et al.,New Engl J Med,;355:2542-2550,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第11页,标准疗法和不作分子选择（,2/3,线）治疗取得,中度客观缓解率和总生存期进展,组,ORR,客观缓解率,OS,总生存期,TAX 317,1,最正确支持疗法（BSC）,-,4.6,月,多西他赛,75,5.5%,7.5,月,多西他赛,100,6%,5.9,月,TAX 320,2,长春瑞滨或,异环磷酰胺,1%,5.6,月,多西他赛,75,7%,5.7,月,他赛,100,11%,5.5,月,JMEI,3,多西他赛,9%,7.9,月,培美曲塞,9%,8.3,月,BR.21,4,抚慰剂,1%,4.7,月,厄洛替尼,9%,6.7,月,1.Shepherd et al.,J Clin Oncol,;18:2095-2103,2.Fossella et al.,J Clin Oncol,;18:2354-2362,3.Hanna et al.,J Clin Oncol,;22:1589-1597,4.Shepherd et al.,New Engl J Med,;353:123-132,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第12页,过去,30,年肺癌,5,年总生存期延长迟缓,seer.cancer.gov,Accessed July 21,诊疗年份,%,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第13页,靶向药品初步结果不理想,分子靶向药品研究中不进行患者分子筛选。,靶向疗法以非靶向方式应用。,Courtesy:,E Vokes,N,研究设计,对照组,OS,药品组,OS,p,INTACT-1,1093,CG,gefitinib,10.9,9.9/9.9,NS,INTACT-2,1037,CP,gefitinib,9.9,9.8/8.7,NS,TRIBUTE,1059,CP,erlotinib,10.5,10.6,NS,TALENT,1172,CG,erlotinib,10.0,10.3,NS,SPIRIT-1,623,VC,bexarotene,9.9,8.7,NS,SPIRIT-2,612,CP,bexarotene,9.2,8.5,NS,Paz-Ares et al.,670,CG aprinocarsen,10.4,10.0,NS,AG-3340-017,362,CG prinomastat,10.8,11.5,NS,BR.18,774,CG BMS-275291,9.2,8.6,NS,ESCAPE,926,CbP,sorafenib,因为死亡率高，三期研究终止,C=,顺铂,;Cb=,卡铂,;G=,吉西他滨,;P=,紫衫醇,;V=,长春瑞滨,Gefitinib,吉非替尼；,Erlotinib=,厄洛替尼,;,bexarotene,=,贝沙罗汀,;,sorafenib=,索拉非尼,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第14页,个体化治疗是指以标准化生物标识物来识别是否存在某种疾病特定控制肿瘤生长基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点治疗方法,。,非小细胞肺癌以前被认为是单一疾病，当前研究其为由一系列驱动基因形成分子变异恶性肿瘤。,Mok et al.,Expert Rev.Anticancer Ther,.;10:16011611,Figure adapted from Pao and Girard,Lancet Oncol,;12:17580,非小细胞肺癌个体化治疗,:,一个新思绪,腺癌,鳞癌,大细胞癌,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第15页,非小细胞肺癌致癌驱动因子,一些肿瘤是因为单一致癌基因异常激活而形成并依赖于该异常基因激活。,这种现象称为致癌基因依赖。,1,识别可用药致癌驱动因子已经有初步研究结果报道。,2,3,*Amplification only,1.Pao and Girard,Lancet Oncol,;12:17580,2.Kris et al.,ASCO;Abs#7506,3.Sivachenko et al.,IASLC;Abs#PRS.1,Lung Cancer Mutation Consortium,(,腺癌,),2,The Cancer Genome Atlas project,(,鳞癌,),3,Frequency of amplification,or mutation,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第16页,目标,肺癌突变联盟,(LCMC),检测1000例腺癌KRAS、EGFR、BRAF、HER2、PIK3CA、AKT1、NRAS、MEK1、EML4-ALK、MET 变异,法国国家癌症研究所,(INCa),无偿进行10,000例 肺腺癌 EGFR 突变检测,对接收过EGFR检测患者深入分析 KRAS、HER2、PI3KCA、BRAF、EML4-ALK变异,晚期肺癌组织合作机构,(CASTLE),采集转移性非小细胞肺癌 和各期小细胞肺癌生物样本（肿瘤、血浆、DNA），将分子和其它化验结果与人口统计数据和临床结果整合,英国癌症研究中心,搜集9,000例肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌和黑素瘤肿瘤标本。,在肺癌中检测EGFR、EML4-ALK、XRCC2、ERCC1和RRM1 基因,正在进行肺癌突变判定工作,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第17页,非小细胞肺癌,“,个体化治疗,”,发端：,组织学影响,组织学特征曾被认为是选泽非小细胞肺癌治疗决定原因,安全性：,鳞状非小细胞肺癌患者使用贝伐单抗出现肺出血,1,疗效：肺鳞癌患者使用培美曲塞不能获益,2,6 12 18 24 30,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,6 12 18 24 30,0,顺铂,/,培美曲塞,顺铂,/,吉西他滨,非鳞癌总生存期,(,月,),鳞癌总生存期,(,月,),HR,0.81,(95%CI,0.700.94),p,=0.005,HR,1.23,(95%CI,1.001.51),p,=0.05,顺铂,/,培美曲塞,顺铂,/,吉西他滨,Johnson et al.,J Clin Oncol,;22:2184-2191,Scagliotti et al.,J Clin Oncol,;26:3543-3551,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第18页,非小细胞肺癌个体化治疗,:,致,EGFR,突变证据,EGFR TKIs,在外显子,19,缺失,/,外显子,21 L858R,点突变非小细胞肺癌中,ORR,较高。,在从不吸烟者、女性、东亚患者和腺癌患者中最常见。,IPASS,试验证实,EGFR,突变,(,即分子原因）对患者疗效选择更优。,0,4,8,12,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,16,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,4,8,12,20,24,16,吉非替尼,化疗,吉非替尼,化疗,HR,0.48,(95%CI,0.360.64),p,0.001,HR,2.85,(95%CI,2.053.98),p,0.001,EGFR,突变,PFS(,月,),EGFR,野生型,PFS(,月,),Mok et al.,New Engl J Med,;361:947-957,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第19页,加紧以分子分型患者中药品研发,靶点发觉,(Bench),疾病,药品,分子靶向治疗,(,Bedside,),Bench,到,Bedside,时间,BCR-ABL,1960,慢性髓性,白血病,伊马替尼,达沙替尼,尼罗替尼,41,年,EGFR,1978,非小细胞肺癌,吉非替尼,厄洛替尼,26,年,HER2,1984,转移性乳腺癌,赫赛汀,1998,14,年,KIT,1998,胃肠间质瘤,伊马替尼,4,年,BRAF,黑色素瘤,Vemurafenib,8,年,ALK,非小细胞肺癌,克唑替尼,3,年,Adapted from Gerber and Minna,Cancer Cell,;18:548-551,Schechter et al.,Nature,1984;312:513-6,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第20页,肺癌临床试验中特异性靶点药品,Adapted from Pao and Girard,Lancet Oncol,;12:17580,靶点,药品,ALK,Crizotinib,HER2,Neratinib,afatinib,lapatinib,pertuzumab,trastuzumab,PI3K,BEZ2235,GDC-0941,XL147,AKT,MK2206,BRAF,Sorafenib,GSK2118436,XL281,MAPK2K1,CI-1040,AZD6244,TAK-733,AS703026,GSK112,PD-325901,GDC-0973/XL518,RO4987655,RO5126766,MET,Tivantinib,MetMAb,crizotinib,GSK1363089,XL184,AMG 102,SCH 900105,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第21页,以,EGFR TKIs,进行个体化治疗,:,研发历程,IPASS,试验确定非小细胞肺癌分子分型，表明,EGFR,突变（非临床特征）对,EGFR TKIs,含有敏感性,欧洲药品管理局（,EMA,）同意吉非替尼为,EGFR,突变非小细胞肺癌一线治疗用药,发觉表皮生长因子受体,(EGFR),汇报,EGFR,突变,IDEAL-1/2,试验,(,吉非替尼,),发表,1978,BR.21,(,厄洛替尼,),发表,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第22页,以克唑替尼进行个体化治疗,:,研发历程,部分缓解：,ALK+,非小细胞肺癌,IMT,在,ALCL,中发觉,NPM-ALK,融合,PROFILE 1001:,首次用于患者,发觉克唑替尼,1994,在非小细胞肺癌中发觉,EML4-ALK,融合,克唑替尼被,FDA,同意优先审评,(,年,5,月,),克唑替尼取得美国,FDA,同意,(,年,8,月,),ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第23页,当前个体化治疗规程,提议治疗规程,EGFR,突变阳性,分子,PS,好,临床,(PS),PS,差,厄洛替尼,非鳞癌,组织学,鳞癌,单一药品化疗,贝伐单抗可用,贝伐单抗不可用,临床,进展,铂类,/,培美曲,塞或其它,*,),贝伐单抗,铂类,/,培美曲塞,(,或其它,*,),铂类,/,吉西他滨,(,或其它,*,),一线化疗结束,贝伐单抗或厄洛替尼或培美曲塞,培美曲唑塞或厄洛替尼,厄洛替尼,依据原先治疗,依据原先治疗,依据原先治疗,依据原先治疗,按规程化疗,*,其它,=,多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨,一线,维持,二线,Gandara et al.,Clin Lung Cancer,;10:392-394,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第24页,非小细胞肺癌生物标识物,晚期非小细胞肺癌,EGFR,突变检测,EML4-ALK,检测,候选化疗,生物标识物,直接测序,ARMS,多重,FISH,IHC,RT-PCR,铂类,吉西他滨,培美曲塞,贝伐单抗,VEGF-A?,VEGFR2?,西妥昔单抗,IHC?,FISH?,其它,?,TS?,其它,?,RRM1?,其它,?,ERCC1?,其它,?,Adapted from Gandara,“Role of Prognostic&Predictive Biomarkers in Development of New Cancer Therapies”.Presented July 4,Amsterdam.,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第25页,非小细胞肺癌分子筛查指南,意见,ASCO,1,提议对考虑EGFR TKI一线治疗患者进行EGFR 突变检测,NCCN,2,提议对腺癌、大细胞和非小细胞肺癌 NOS(1类)进行EGFR 突变检测,ESMO,3,提议足够肿瘤样本，以确定组织学分型和EGFR 突变,日本,4,EGFR 突变筛查已于被纳入保险；应慎重防止EGFR TKIs引发间质性肺炎,泛亚,5,6,泛亚指南还未制订，不过非小细胞肺癌“NCCN亚洲共识申明”提议EGFR TKIs 用于东亚从未吸烟和腺癌患者，除非已知EGFR 突变阴性,1.Keedy et al.,J Clin Oncol,;29:2121-2127,2.NCCN Guidelines,TM,Non-Small Cell Lung Cancer,Version 3.,3.DAddario et al.,Ann Oncol,;21(suppl 5):v116-v119,4.Japan Lung Cancer Society,5.Saijo et al.,Jpn J Clin Oncol,;40(suppl 1):i7i12,6.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,TM,Asia Consensus Statement:NSCLC V.1.,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第26页,NCCN,非小细胞肺癌指南,第一版,EGFR=,表皮生长因子受体；,NOS=,未确定组织学类型；,PS=,体能状态评分,a,See Principles of Pathologic Review(NSCL-A).,b,In patients with squamous cell carcinoma,the observed incidence is 2.7%with a confidence that the true incidence of mutations is 3.6%in patients with squamous cell carcinoma.This frequency of EGFR mutations does not justify routine testing of all tumor specimens.Forbes et al.,Curr Protoc Hum Genet,;chapter 10:unit 10.11.,c,Maemondo et al.,N Engl J Med,;362(25):2380-2388.Mitsudomi et al.,Lancet Oncol,;11(2):121-128.,d,For PS 0-4.,e,In areas of the world where gefitinib is available,it may be used in place of erlotinib.,f,Janne et al.J Clin Oncol;28(Suppl 15):abstract 7503.,g,Cappuzzo et al.,Lancet Oncol 2,010;11(6):521-529.,Note:All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.,Clinical Trials:NCCN believes that the best management of any cancer patient is in a clinical trial.Participation in clinical trials is especially encouraged.,Adapted from:NCCN.,www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp,.,复发或转移后治疗,一线治疗,确定组织分型,a,腺癌,大细胞,非小细胞肺癌,NOS,鳞癌,不提议常规进行,EGFR,突变检测,b,EGFR,突变检测,a,(1,类,),ALK,检测,a,EGFR,突变、,或,ALK,阴性、或未知,EGFR,突变阳性,ALK,阳性,一线化疗前发觉,EGFR,突变,一线化疗中发觉,EGFR,突变,厄洛替尼,c,d,e,克唑替尼,进展,切换维持,:,厄洛替尼,、或加入厄洛替尼,f,g,到当前化疗,(2B,类,),进展,进展,参见,一线治疗,(NSCL-14),参见一线治疗,(NSCL-15),参见二线治疗,(NSCL-16),参见二线治疗,(NSCL-16),参见二线治疗,(NSCL-16),ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第27页,个体化治疗中取得病理组织挑战,个体化治疗需要进行大量病理检测，所以取得足够病理组织是关键。,初始取得组织标本时应进行跨专业协调以确定最正确程序。,手术,细针穿刺,(FNA),空芯针穿刺活检,支气管镜检验,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第28页,取得分子检测所需组织标本过程中多学科合作,对诊疗影响,肿瘤科医生,指示进行诊疗测试,影响检测程序,病理科医生,实施诊疗检测,保管肿瘤样本,肺科医生,外科医生,介入放射技师,实施肿瘤活检,取得诊疗检测所需足够样本,Adapted from Frankel NSCLC Quant Dx Research(Blueprint),ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第29页,目录,非小细胞肺癌个体化治疗,ALK,生物学,致癌驱动基因,ALK,发觉,ALK,流行病学和,ALK,阳性非小细胞肺癌发展史,ALK,检测：方法概述,ALK,抑制剂作用机制和临床前数据,I,期药代动力学数据,II,期疗效、安全性和生活质量（,QOL),数据,ALK,抑制剂在非小细胞肺癌和其它肿瘤中耐药性,ALK,抑制剂,用于其它肿瘤类型以及靶点,ALK,抑制剂研发,/,进行中试验,病理学和诊疗指南,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第30页,2.ALK,生物学,返回目录,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第31页,ALK,生理学功效,ALK,在人体中正常功效仍在研究中,在小鼠体内表示形式提醒其在中枢和以及外周神经系统发育中起作用,1,在果蝇,中发觉,ALK,以配体结合形式促进肠管肌肉组织形成，哺乳动物配体还未确定,2,ALK,mRNA,在小肠中表示,大脑、结肠、前列腺和睾丸中含量低,;,肺部未检出,3,人类视网膜中检测到,ALK,蛋白质,4,ALK,人体组织,Northern blot,分析,1.Iwahara et al.,Oncogene,1997;14:439-449,2.Englund et al.,Nature,;425:512-516,3.Morris et al.,Science,1994;263:1281-1284,4.Matsumoto et al.,AACR;Abs#4385,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第32页,ALK,特征,正常,ALK,定位,/,表示,:,跨膜受体酪氨酸激酶,在造血细胞中不表示,其它特征,:,位于染色体,2p23,上,1620,氨基酸,迁移在,SDS-PAGE,220 Kda,位置,LDLa,细胞外,细胞内,Palmer et al.,Biochem J,;420:345-361,Drexler et al.,Leukemia,;14:1533-1559,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第33页,3.,致癌驱动基因,ALK,发觉,返回目录,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第34页,在淋巴瘤中发觉,ALK,ALK,最早是在间变性大细胞淋巴瘤（,ALCL),一个亚型中被发觉，所以定名为间变性淋巴瘤激酶（,anaplastic lymphoma kinase,，,ALK,）。,ALK,融合到核磷蛋白,N-,末端部分,(,NPM-ALK,),造成组成性激活。,Morris et al.,Science,1994;263:1281-1284,Mathew et al.,Blood,1997;89:1678-1685,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第35页,ALK,激活信号通道,细胞存活,细胞增殖,Adapted from Shaw and Solomon,Clin Cancer Res.,;17:2081-2086,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第36页,不一样肿瘤中发生,ALK,融合,ALK,融合,发生率,ALCL,（间变性大细胞淋巴瘤）,NPM-ALK,60-80%,TPM3-ALK,12-18%,TGF-ALK,极少,CLTC1-ALK,极少,ATIC-ALK,极少,TPM4-ALK,极少,MSN-ALK,极少,ALO17-ALK,极少,MYH9-ALK,极少,IMT,（炎性肌纤维母细胞瘤）,TPM3-ALK,50-60%,TPM4-ALK,50-60%,CARS-ALK,极少,RANBP2-ALK,极少,CTLC1-ALK,极少,SEC 31L1-ALK,极少,ALK,融合,发生率,肺癌,EML4-ALK,3-5%,KIF5B-ALK,极少,TGF-ALK,极少,乳腺癌,EML4-ALK,0-2.4%,结直肠癌,EML4-ALK,0-2.4%,DLBCL,（弥漫大,B,细胞淋巴瘤）,CTLC1-ALK,极少,NPM-ALK,极少,食管癌,TPM4-ALK,-,肾癌,VCL-ALK,-,鼻咽癌,TBD,14/51(27.5%),非经典骨髓(髓系)增殖性白血病,RANBP2-ALK,-,Grande et al.,Mol Cancer Ther,;10:569-579,Barreca et al.,J Molec Endocrinol,;47:R11-R23,Garber,J Natl Cancer Inst,;102:672-675,Rttgers et al.,Leukemia;24:1197-1200,Data on file,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第37页,其它,ALK,变异,(,突变、基因扩增,),ALK,变异,发生率,甲状腺,突变,(L1198F,G1201E),11%,神经母细胞瘤,突变,(F1174L,R1275Q),6-8%,扩增,4%,恶性胶质瘤,ALK蛋白表示,生长因子PTN 蛋白、mRNA表示,-,Murugan et al.,Cancer Res,;71:44034411,Grande et al.,Mol Cancer Ther,;10:569-579,Powers et al.,J Biol Chem,;277:14153-14158,Lu et al.,J Biol Chem,;280:26953-26964,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第38页,非小细胞肺癌中发觉,EML4-ALK,融合,年首次报道了染色体,2p,倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白,4(,EML4,),N-,端与,ALK,激酶区融合。,EML4,EML4ALK,变异体,1,HELP,1,496,981,WD,Basic,1,496,1059,1,1058,1620,TM,激酶,ALK,Soda et al.,Nature,;448:561-567,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第39页,非小细胞肺癌中,EML4-ALK,融合,在非小细胞肺癌中已确定了几个,EML4-ALK,融合变异体，并证实其含有功效活性。,转化需要,ALK,酪氨酸激酶活性。,证据表明,ALK,抑制剂可致体内肿瘤缩小,，提醒癌基因依赖，能够作为潜在靶点。,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,TFG,KIF5B,卷曲螺旋结构域,酪氨酸激酶结构域,E13;A20,E6;A20,E20;A20,E14;A20,E18;A20,E15;A20,E2;A20,KIF5B-ALK,E17;A20,TFG-ALK,EML4-ALK,E13;A20,突变型,1,33%,E6a/b;A20,突变型,3a/b,29%,未知,Adapted from Sasaki et al.,Eur J Cancer,;46:1773-1780,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第40页,目录,非小细胞肺癌个体化治疗,ALK,生物学,致癌驱动基因,ALK,发觉,ALK,流行病学和,ALK,阳性非小细胞肺癌发展史,ALK,检测：方法概述,ALK,抑制剂作用机制和临床前数据,I,期药代动力学数据,II,期疗效、安全性和生活质量（,QOL),数据,ALK,抑制剂在非小细胞肺癌和其它肿瘤中耐药性,ALK,抑制剂,用于其它肿瘤类型以及靶点,ALK,抑制剂研发,/,进行中试验,病理学和诊疗指南,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第41页,4.ALK,流行病学和,ALK,阳性非小细胞肺癌自然发展,返回目录,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第42页,非小细胞肺癌中,EML4-ALK,易位流行率,ALK,检测方法和选择标准不停完善也促进了流行病学发展,依据当前预计，,EML4-ALK,融合出现在大约,3-5%,非小细胞肺癌中，详细因研究人群和使用,ALK,检测方法不一样而有所差异,1,假如研究选择是腺癌患者或从未吸烟者,/,少许吸烟者，可能会高估流行率，而假如采取诊疗方法没有为检测未知变异体而进行过优化，则可能低估流行率,当前，中国初步,ALK,流行病学研究显示，张绪超等,11,利用,RACE-coupled PCR sequencing,法对广东省人民医院、广东省肺癌研究所,年经过手术切除及穿刺活检等伎俩取得,103,例,NSCLC,冷冻组织标本进行,EML4-ALK,融合基因检测发觉，,EML4-ALK,在,103,例肺癌中发生率为,11.6%,，在腺癌发生率为,16.13%(10/62),，在非吸烟者为,19.23%(10/52),在不伴有,EGFR,或,KRAS,突变腺癌中高达,42.80%,。,Garber,J Natl Cancer Inst,;102:672-675,Zhang X,Zhang S,Yang X,et al.Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression.Mol Cancer;9:188.,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第43页,ALK,阳性非小细胞肺癌临床特征,在含有以下特征患者中,EML4-ALK,融合流行程度高：,1-3,腺癌；,从未,/,少许吸烟者；,与,ALK,阴性非小细胞肺癌患者相比，年纪较轻。,实例：肺癌突变联盟（,Lung Cancer Mutation Consortium,）腺癌分析,3,N=643,ALK,阳性,ALK,阴性,p,平均年纪,52.3,岁,59.9,岁,10,000,1,000X,VEGFR2,10,000,1,000X,PDGFR,10,000,1,000X,data on file,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第58页,克唑替尼,:,对,EML4-ALK,细胞疗效临床前证据,0.00010.010.1110,克唑替尼,:,对,H3122,细胞生长抑制和凋亡诱导,克唑替尼浓度,(,m,M),125,100,75,50,25,0,25,50,%control,IC,50,=96 nM,Caspase-3,激活,未治疗,50 nM,克唑替尼,500 nM,克唑替尼,细胞死亡,data on file,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第59页,NCI-H441,MET,扩增非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小,0,10,20,30,40,50,60,0,100,200,300,400,500,600,对照,PF-02341066 15 mg/kg/day,PF-02341066 50 mg/kg/day,研究天数（肿瘤在第,0,天植入,),Zou et al.,Cancer Res,;67:4408-4417,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第60页,克唑替尼临床前药代动力学小结,大鼠,狗,猴,CL,blood,mL/min/kg,35,7.9,18,提取率,(ER),0.50,0.20,0.41,V,ss,L/kg,24,12,13,F,oral,%,63,66,44,f,u,blood,0.031,0.034,0.036,人体 体外,CL,肝细胞,mL/min/kg,5.0(ER 0.25),CL,微粒体,mL/min/kg,9.4(ER 0.47),f,u,blood,0.081,CL=,去除,;V,ss,=,稳态分布容积,F,oral,=,口服生物利用度,;f,u,=,血浆游离分数,data on file,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第61页,0,4,8,12,16,20,24,0,100,200,250,300,350,400,150,50,28,32,120,克唑替尼造成视觉异常临床前机制：暗适应延迟,与对摄影比，克唑替尼治疗大鼠,b,波振幅起始下降，,2,小时后恢复正常,PR=,光感受器层,;ONL=,外核层,OPL=,外网织层,;INL=,内核层,IPL=,内网织层,;GL=,神经节细胞层,ALK IHC,视网膜染色,*,P0.05,*,P0.01,*,P0.001,在黑暗中时间(min),对照，,4,周,n=8,克唑替尼,4,周,n=7,对照，,2wk n=8,克唑替尼,2wk n=8,Matsumoto et al.,AACR;Abs#4385,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第62页,7.ALK,抑制剂,:I,期药代动力学数据,返回目录,ALK抑制剂克唑替尼的详细介绍,第63页,ALK,抑制剂首个临床研究设计,(PROFILE 1001),BID=,一天,2,次,;MTD=,最大可耐受剂量,;QD=,一天,1,次,;RP2D=,提议,II,期剂量,Cohort 1,(n=3),50 mg QD,第,2,部分,:,分子富集研究,(n=250),第,1,部分,:,剂量递增,(n=37),Cohort 2,(n=4),100 mg QD,Cohort 3