GLP1类似物市场潜力与风险分析.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,上海医药工业研究院信息中心,糖尿病治疗药物市场与研发进展及,GLP-1,类似物市场潜力与投资风险分析,2009,年,8,月,上海医药工业研究院信息中心,Antidiabetics and GLP-1,目 录,糖尿病临床诊断、流行病学与治疗策略简述,新型糖尿病治疗药物研发与临床研究综述,糖尿病中国市场现状与成长性分析,GLP-1,类似物市场潜力预测与投资风险分析,第一部分 糖尿病临床诊断、流行病学趋势与治疗策略简述,糖尿病的临床分型与诊断标准；,糖尿病的国内外流行病学趋势；,糖尿病现有治疗药物与临床治疗策略；,中国,2,型糖尿病防治指南,(2007,版,),（中华医学会糖尿病学分会）,主要内容：,2,型糖尿病的流行病学,糖尿病的诊断与分型,糖尿病的管理,糖尿病的治疗,糖尿病的特殊情况,低血糖,急,/,慢性并发症,代谢综合征,2,型糖尿病的血糖控制目标,高危人群的筛查和,2,型糖尿病的预防,糖尿病初诊和随诊简要方案,注：本部分与糖尿病诊断、治疗、流行病学相关论述，如无特殊说明，均来源于,中国,2,型糖尿病防治指南,(2007,版,),中国糖尿病诊断标准（一）,糖尿病是由多种病因引起以,慢性高血糖,为特征的代谢紊乱。,我国,仍然,采用,WHO(1999,年,),糖尿病诊断标准。糖尿病诊断应尽可能依据静脉血浆血糖，而不是毛细血管血的血糖检测结果。血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点主要依据血糖值与糖尿病并发症的关系来确定。,糖代谢分类,WHO1999,空腹血糖,(FBG),餐后,2,小时血糖,(2hPBG),正常血糖,(NGR),6.1,7.8,空腹血糖受损,(IFG)*,6.17.0,7.8,糖耐量减低,(IGT)*,6.1,7.811.1,糖尿病,(DM),7.0,11.1,血糖值为,mmol/L,；*均为单纯,IFG,或单纯,IGT,糖代谢分类表,中国糖尿病诊断标准（二）,糖尿病,静脉血浆葡萄糖水平,mmol/L(mg/dL),1.,糖尿病症状（典型症状包括多饮、,多尿和不明原因的体重下降）加,1,）随机血糖（指不考虑上次用餐时间，,一天中任意时间的血糖）,11.1,（,200,）,或,2,）空腹血糖（空腹状态指至少,8,小时,没有进食热量）,7.0,（,126,）,或,3,）葡萄糖负荷后,2,小时血糖,11.1,（,200,）,2.,物糖尿病症状者，需另日重复测定,血糖明确诊断,糖尿病诊断标准,中国糖尿病临床分型,糖尿病可分为,4,种类型：,1,型糖尿病：机体完全不能产生胰岛素，分免疫介导或特发性，通常在幼年和青年发病，需每日注射胰岛素来维持生命。此型约占糖尿病的,5%,10%,。,2,型糖尿病（,T2DM,）：,机体不能产生足够的胰岛素或不能正确利用胰岛素。占糖尿病的,90%,95%,。此型糖尿病的发病率逐年上升，缘于人口的老龄化、肥胖症的流行及不恰当的生活方式。,其它类型糖尿病：一系列病因比较明确或继发性糖尿病，相对较少。,妊娠糖尿病（,GDM,）：是怀孕妇女在妊娠后期可能发生的疾病。胰岛素抵抗使得母体很难利用胰岛素。为防止胎儿畸型的发生，妊娠期糖尿病需用胰岛素进行治疗。在妊娠结束后其糖尿病多可好转。,此外，,糖耐量降低,(IGT),是指血糖水平高于正常但不足以诊断为糖尿病，但这些人随时可能加入到现今已确诊的糖尿病患者的队伍中去。这也是糖尿病防治中应该加以高度重视的一个群体。,全球糖尿病流行病现状,2007,年世界,20,79,岁人口糖尿病患病率估计为,5.9%,，预计至,2025,年为,7.1%,。,2007,年,西太平洋地区,和欧洲糖尿病患者数最多，分别为,6700,万,和,5300,万。发病率最高的是东地中海和中东地区，约为,9.2%,，其次为北美地区，为,8.4%,。,全世界糖尿病的患病率均在上升，,20,79,岁人口中现有糖尿病患者约,2.46,亿，到,2025,年将突破,3.80,亿。,2007,年,2025,年,人口,(20-79),患者人数,患病率,人口,(20-79),患者人数,患病率,地区,(,百万,),(,百万,),(%),(,百万,),(,百万,),(%),非洲,(AFR),336,10.4,3.6,537,18.7,4.5,东地中海和中东地区,(EMME),318,24.5,9.2,492,44.5,10.4,欧洲,(EUR),634,53.2,6.6,653,64.1,7.8,北美,(NA),306,28.3,8.4,376,40.5,9.7,南美和中美,(SACA),272,16.2,6.3,364,32.7,9.3,东南亚,(SEA),770,46.5,6.5,1,083,80.3,8,西太平洋,(WP),1,469,67,4.4,1,732,99.4,5.1,总计,4,107,246.1,5.9,5,237,380.3,7.1,全球各地区糖尿病患病人数及患病率,IDF(,国际糖尿病联盟,),，,The Diabetes Atlas,www.eatlas.idf.org/index1397.html,1.,全国糖尿病研究协作组调查研究组,.,全国,14,省市,30,万人口中国糖尿病调查报告,.,中华内科杂志,1981;20:678-83.,2.Group NDPaCC.Prevalence of diabetes and its risk factors in China 1994.Diabetes Care 1997;20:1664-9,3.,李立明，饶克勤，孔灵芝，等。中国居民,2002,年营养与健康状况调查。中华流行病学杂志,2005,；,26,：,478-84,中国糖尿病流行病现状（一）,中国,2,型糖尿病防治指南,(2007,版,),中国糖尿病患病率在过去,20,年中上升了近,4,倍,！,中国糖尿病流行病现状（二）,www.eatlas.idf.org/,中国居民,2002,年营养与健康状况调查,显示：,在,18,岁以上的人口中，,城市糖尿病的患病率为,4.5%,，农村为,1.8%,。,1844,岁，,4559,岁和,60,岁以上,3,个年龄组城市的糖尿病患病率分别是,1.95%,，,7.78%,，,13.13%,；而农村相应年龄组分别为,0.98%,，,2.96%,，,4.41%,。,按照,IDF,公布的资料，,2007,年,我国,20,岁至,79,岁的人口约为,9,亿,2900,万，糖尿病的患病率为,4.3%,，估计糖尿病总人数为,3980,万，农村,2070,万，,城市,1910,万,。,4059,的人群约为,2100,万，,60,岁以上的人群约占,1100,万。,预计到,2025,年,，我国,20,岁至,79,岁的人口约为,10,亿,6700,万，糖尿病的患病率为,5.6%,，估计糖尿病总人数为,5900,万，农村,2200,万，城市,3700,万。,4059,的人群约为,2900,万，,60,岁以上的人群约占,2400,万。,注：以上数据，将作为,GLP-1,类似物市场预测参考数据。,临床常用糖尿病治疗药物,口服降糖药物,(OAD),药物分类,作用机制（代表药物）,双胍类,减少肝脏葡萄糖的输出,(,二甲双胍,),磺脲类,(Sulfonylureas),刺激胰岛,B,细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平,(,格列吡嗪,/,格列齐特,/,格列美脲,/,格列齐特,),噻唑烷二酮类,(TZDs),促进靶细胞对胰岛素的反应，改善胰岛素敏感型,(,罗格列酮,/,吡格列酮,),-,糖苷酶抑制剂,抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，并通过对餐后糖负荷的改善而改善空腹血糖,(,阿卡波糖,/,伏格列波糖,),格列奈类,(Glinides),刺激胰岛素早时相分泌,(,那格列奈,/,瑞格列奈,),胰岛素 及 胰岛素类似物,(Insulin&Analogues),胰岛素,常规（短效）胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素和预混胰岛素,胰岛素类似物,超短效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物,(,赖脯胰岛素,/,门冬胰岛素,/,甘精胰岛素,),糖尿病的治疗方案,(,国际方案,),Nathan DM,Buse JB,Davidson MB,et al.Management of hyperglycemia in type 2 diabetes:a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy.,Diabetes Care,2006,29(8):1963-72,在国际通行的治疗方案中，对于,基础胰岛素和强化胰岛素,的合理、综合应用，比中国的治疗指南更为重视，放在“,贯彻始终,”的推荐位置。,这与国内外胰岛素治疗成本、支付能力有关，也有饮食结构的因素。但更重要的是：国外对“,模拟生理状态,”的糖尿病治疗理念的重视，以及对口服降糖化学药物,不良反应,的关注，甚于中国。,糖尿病的治疗方案,(,国内方案,),中国糖尿病防治指南,中华医学会糖尿病学分会,在中国，胰岛素,(,特别是基础胰岛素治疗,),往往并不推荐在早期应用。仅在口服降糖药控制血糖效果不满意的情况下，才使用胰岛素补充治疗。此外，单纯控制餐后血糖的,-,糖苷酶抑制剂,重视程度和使用比例，明显高于国外。,中国糖尿病流行病学与临床治疗现状点评,1),流行病学,：历次糖尿病流行病学调查，清晰地显示出中国,T2DM,患者人数的快速增长，尤其是在城市人口中，这一加速趋势更为显著，这与中国的经济发展水平、居民饮食结构和生活方式，有极为密切的联系。,2),公共卫生服务,：国家,医药卫生体制改革近期重点实施方案,(,20092011年,),中,，在“公共卫生服务均等化”部分，专门提及了“,要为糖尿病人群提供,防治指导服务,”，这一体系的完善，必将提高居民诊断、治疗糖尿病的意识，从而带动相关药物的使用与升级。,3),诊断治疗指南与临床用药品种,：目前中国版的,糖尿病防治指南,(2007,版,),，在“诊断标准”上遵从于,WHO1999,年的标准；在临床药物治疗方案方面，与国际上最新的指导思想还有一定差距。尤其是在“基础胰岛素“的早期合理使用，以及,-,糖苷酶抑制剂,的治疗地位方面，还有比较明显的差异。,4),关于新产品与临床治疗,：短期内，基于新的作用制剂和治疗理念的药物，其降糖效果、使用方法、安全性和依从性，尚有待大规模的临床研究评估，短期内写入治疗指南的可能性很小。,Antidiabetics and GLP-1,目 录,糖尿病临床诊断、流行病学与治疗策略简述,新型糖尿病治疗药物研发与临床研究综述,糖尿病中国市场现状与成长性分析,GLP-1,类似物市场潜力预测与投资风险分析,第二部分 新型糖尿病治疗药物研发与临床研究综述,国外糖尿病治疗药物新药研发与上市现状；,国内糖尿病治疗药物新药研发与上市现状；,GLP-1,类似物临床研究与应用前景综述；,核心数据来源：,Informa Healthcare,Pharmaprojects,更新至,2009.3,WebMD Health Professional Network,，,Medscape,上海医药工业研究院信息中心，,SFDA,申报及批准新药监测数据库,，更新至,2009.6,上海医药工业研究院信息中心，,世界临床药物杂志,上海医药工业研究院图书馆，医药专业文献全文检索系统,国外糖尿病新药研发进展,(,综述,),目前国外在研的糖尿病治疗药物主要有,7,个方向,：,1),基于肠促胰岛素,(incretin),的治疗药物,，包括：,胰升血糖素样肽,-1(GLP-1),类似物,和,二肽基肽酶,IV(DPP-4),抑制剂,。通过拟,Incretin,作用或者抑制,Incretin,降解，发挥促胰岛素分泌等一系列生理、药理作用。是目前研究最热门的糖尿病治疗药物，已有,3-6,个药物在,FDA,上市或者进入审批流程。,2)2,型钠葡萄糖转运子,（,SGLT-2,）抑制剂,：促进肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，起到降低血糖的作用。多数候选药物处于临床,II-III,期。,3),新的,PPAR,受体激动剂（胰岛素增敏剂）及其复方：选择性作用于过氧化物酶体增生物激活受体,alpha/gamma,，提高对的胰岛素敏感性，降低不良反应。,4),葡萄糖激酶（,GK,）激动剂：改善胰岛,细胞的胰岛素分泌功能，促进葡萄糖,依赖性的胰岛素分泌增加。刺激葡萄糖在肝脏中的有效利用。多数药物处于,I,期和,III,期临床试验阶段。,5),口服或其他,非注射给药途径,的胰岛素。,6),其他：作用于,I,型糖尿病的基因重组胰岛素生长因子,-1(IGF-1),、胰岛淀粉样多肽,(IAPP),激动剂、,Sir2-,样蛋白等。,国外糖尿病在研新药列表,(GLP,1,类似物,),SN,药品名称,原研公司,作用机制,研发状态,1,Exenatide,Amylin,GLP-1,类似物,已上市,2,Liraglutide,Novo Nordisk,GLP-1,类似物,注册前,3,Exenatide once-weekly,Amylin,Amylin/Eli Lilly,GLP-1,类似物,III,期,4,Taspoglutide,Ipsen/Roche,GLP-1,类似物,III,期,5,ZP-10,Zealand pharmaceuticals/Sanofi-Aventis,GLP-1,类似物,III,期,6,Albiglutide,Human Genome Sciences/GSK,GLP-1,类似物,II,期,7,Exendin-4,PC-DAC,ConjuChem,GLP-1,类似物,II,期,8,NN-9535,Novo Nordisk,GLP-1,类似物,II,期,注：以上药物,1/2/4/5,均,已在中国,SFDA,申请上市或临床研究。,国外糖尿病在研新药列表,(DPP-4,抑制剂,),注：以上药物,1/2/4/5/13,均,已在中国,SFDA,申请上市或临床研究。,SN,药品名称,原研公司,作用机制,研发状态,1,Sitagliptin phosphate,Merck&Co,DPP-4,抑制剂,已上市,2,Vildagliptin,Novartis,DPP-4,抑制剂,已上市,3,alogliptin benzoate,Takeda,DPP-4,抑制剂,注册前,4,saxagliptin,Bristol-Myers Squibb,DPP-4,抑制剂,注册前,5,BI-1356,Boehringer Ingelheim,DPP-4,抑制剂,III,期,6,dutogliptiin,Phenomix,DPP-4,抑制剂,III,期,7,saxagliptin+metformin,Bristol-Myers Squibb,DPP-4,抑制剂复方,III,期,8,AMG-222,Amgen,DPP-4,抑制剂,II,期,9,carmegliptin,Hoffmann-La Roche,DPP-4,抑制剂,II,期,10,KRP-104,Kyorin,DPP-4,抑制剂,II,期,11,LC-15-0444,LG Life Sciences,DPP-4,抑制剂,II,期,12,melogliptin,Glenmark,DPP-4,抑制剂,II,期,13,MP-513,Mitsubishi Tanabe Pharma,DPP-4,抑制剂,II,期,14,PF-734200,Pfizer,DPP-4,抑制剂,II,期,15,SK-0403,Sanwa Kagaku Kenkyusho,DPP-4,抑制剂,II,期,16,TA-6666,Mitsubishi Tanabe Pharma,DPP-4,抑制剂,II,期,国外糖尿病在研新药列表,(,SGLT-2拮抗剂,),注：以上药物,均未在中国,SFDA,申请上市或临床研究,(,截至,2009Q1),。,SN,药品名称,原研公司,作用机制,研发状态,1,dapagliflozin,Bristol-Myers Squibb,SGLT-2,拮抗剂,III,期,2,dapagliflozin+metformin,AstraZeneca,SGLT-2,拮抗剂,III,期,3,ASP-1941,Astellas,SGLT-2,拮抗剂,II,期,4,BI-10773,Boehringer Ingelheim,SGLT-2,拮抗剂,II,期,5,BI-44847,Ajinomoto,SGLT-2,拮抗剂,II,期,6,remogliflozin etabonate,Kissei,SGLT-2,拮抗剂,II,期,7,TA-7284,Mitsubishi Tanabe Pharma,SGLT-2,拮抗剂,II,期,8,YM-543,Astellas,SGLT-2,拮抗剂,II,期,国外糖尿病在研新药列表,(PPAR/,激动剂,),注：以上药物除,5,外，,均未在中国,SFDA,申请上市或临床研究,(,截至,2009Q1),。,SN,药品名称,原研公司,作用机制,研发状态,1,Pioglitazone hydrochloride,ODT(,吡格列酮,),Takeda,PPARgamma,激动剂,注册前,2,balaglitazone,Dr Reddys,PPARgamma,激动剂,III,期,3,rivoglitazone,Daiichi Sankyo,PPARgamma,激动剂,III,期,4,AVE-0847,Genfit,PPARAlpha,激动剂,II,期,5,indeglitazar,Plexxikon,PPARAlpha,激动剂,II,期,6,ZYH2,Zydus Cadila,PPARAlpha,激动剂,II,期,7,aleglitazar,Hoffmann-La Roche,PPARalpha/gamma,激动剂,II,期,8,AMG-131,Amgen,PPARgamma,激动剂,II,期,9,netoglitazone,Mitsubishi Tanabe Pharma,PPARgamma,激动剂,II,期,10,MBX-2044,Metabolex,PPARgamma,拮抗剂,II,期,11,MBX-102,Metabolex,PPARgamma,部分激动剂,II,期,12,lobeglitazone,Chong Kun Dang,PPARgamma,激动剂,II,期,国外糖尿病在研新药列表,(,胰岛素,),注：以上药物,均未在中国,SFDA,申请上市或临床研究,(,截至,2009Q1),。,SN,药品名称,原研公司,作用机制,研发状态,1,insulin,Alkermes,inhaled,Alkermes,吸入胰岛素,III,期临床,2,insulin,Technosphere,Mannkind,Mannkind,吸入胰岛素,III,期临床,3,insulin,Biodel-1,Biodel,短效胰岛素,III,期临床,4,insulin HDV,oral,Diasome,Diasome,口服胰岛素,II,期临床,5,insulin,oral,Biocon-2,Biocon,口服胰岛素,II,期临床,6,insulin,oral,Oramed,Oramed Pharmaceuticals,口服胰岛素,II,期临床,7,insulin,Diabetology,Diabetology,口服胰岛素,II,期临床,8,insulin,Phosphagenics,Phosphagenics,经皮给药胰岛素,II,期临床,9,NN-1250,Novo Nordisk,长效胰岛素,II,期临床,10,NN-5401,Novo Nordisk,双重作用胰岛素,II,期临床,11,insulin,Cpex,intranasal,Cpex Pharmaceuticals,鼻内给药胰岛素,II,期临床,12,insulin,Kos,inhaled,Abbott,吸入胰岛素,II,期临床,13,insulin,nasal,MDRNA,MDRNA,鼻喷给药胰岛素,II,期临床,国外糖尿病在研新药列表,(,复方口服降糖药物,),SN,药品名称,原研公司,作用机制,研发状态,1,metformin+repaglinide,Novo Nordisk,复方口服降糖药物,注册,2,Mitiglinede+metformin,Elixi,Elixir,复方口服降糖药物,III,期,3,nateglinide+valsartan,Novartis,复方口服降糖药物,III,期,4,pioglitazone+alogliptin,Takeda,复方口服降糖药物,III,期,5,rosiglitazone maleate+simvastatin,GlaxoSmithKline,复方口服降糖药物,III,期,6,rosiglitazone maleate+metf ext,GlaxoSmithKline,复方口服降糖药物,III,期,7,Glipizide+chromium picolinate,Akesis,复方口服降糖药物，钾通道拮抗剂,II,期,注：以上药物,均未在中国,SFDA,申请上市或临床研究,(,截至,2009Q1),。,中国糖尿病新药报批情况,(,GLP-1,类似物,2006-2009Q1),药品名称,企业名称,临床,/,上市,注册类型,受理号,申请受理日期,批复日期,Exenatide,长效缓释剂,Eli Lilly and Company,临床,1.1,JXHL0800082,国,2008-3-11,2009-6-10,Exenatide,Eli Lilly and Company,临床,1.1,JXHL0700307,国,2007-11-6,2009-5-20,Exenatide,Eli Lilly and Company,临床,1.1,JXHL0700304,国,2007-11-6,2009-5-20,Exenatide,长春高新百克药物研究院有限公司,临床,3.1,CXHL0600921,吉,2006-7-17,2008-8-7,Exenatide,长春高新百克药物研究院有限公司,临床,3.1,CXHL0600922,吉,2006-7-17,2008-8-7,Exenatide,江苏豪森药业股份有限公司,临床,3.1,CXHL0700199,苏,2007-8-30,2008-9-12,Exenatide,江苏豪森药业股份有限公司,临床,3.1,CXHL0700200,苏,2007-8-30,2008-9-12,Exenatide,内蒙古科诺医药开发有限公司,临床,3.1,CXHL0601124,蒙,2006-11-6,复审,Exenatide,内蒙古科诺医药开发有限公司,临床,3.1,CXHL0601123,蒙,2006-11-6,复审,Exenatide,杭州九源基因工程有限公司,临床,3.1,CXHL0700299,浙,2007-10-26,在审评,Exenatide,杭州九源基因工程有限公司,临床,3.1,CXHL0700298,浙,2007-10-26,在审评,Exenatide,海南双成药业有限公司,临床,3.1,CXHL0600921,琼,2006-7-17,在审评,Exenatide,海南双成药业有限公司,临床,3.1,CXHL0600922,琼,2006-7-17,在审评,Liraglutide,丹麦诺和诺德公司,临床,1.1,JXHL0700003,国,2007-1-23,2007-10-18,聚乙二醇洛塞那肽,江苏豪森药业股份有限公司,临床,1.1,CXHB0900088,苏,2009-5-19,在审评,聚乙二醇洛塞那肽,江苏豪森药业股份有限公司,临床,1.1,CXHL0601146,苏,2007-3-20,2008-10-8,聚乙二醇洛塞那肽,江苏豪森药业股份有限公司,临床,1.1,CXHL0601145,苏,2007-3-20,2008-10-8,ZP-10(AVE0010),赛诺菲,-,安万特（中国）投资有限公司,临床,1.1,JXHL0800346,国,2008-10-27,在审评,ZP-10(AVE0010),赛诺菲,-,安万特（中国）投资有限公司,临床,1.1,JXHL0800167,国,2008-6-2,2009-3-26,ZP-10(AVE0010),赛诺菲,-,安万特（中国）投资有限公司,临床,1.1,JXHL0700410,国,2008-1-2,2008-8-12,中国糖尿病新药报批情况,(,DPP-4,抑制剂,2006-2009Q1),英文通用名,企业名称,临床,/,上市,注册类型,受理号,申请受理日期,批复日期,Vildagliptin,北京诺华制药有限公司,补充申请,1.1,CYHB0806945,京,2008-9-18,2009-2-25,Vildagliptin,北京诺华制药有限公司,上市审批,1.1,CXHS0700083,京,2007-7-6,2008-5-7,Vildagliptin,北京诺华制药有限公司,临床,1.1,JXHL0600218,国,2006-8-21,2008-10-14,瑞格列汀,江苏恒瑞医药股份有限公司,临床,1.1,CXHL0900102,国,2009-5-15,在审评,瑞格列汀,江苏恒瑞医药股份有限公司,临床,1.1,CXHL0900103,国,2009-5-15,在审评,Saxagliptin,阿斯利康,(,无锡,),贸易有限公司,临床,1.1,JXHL0700254,国,2007-9-11,2008-3-28,Saxagliptin,阿斯利康,(,无锡,),贸易有限公司,临床,1.1,JXHL0700255,国,2007-9-11,2008-3-28,Sitagliptin,默沙东（中国）有限公司北京办事处,临床,3.1,JXHL0600311,国,2006-11-24,2008-1-24,Sitagliptin,默沙东（中国）有限公司北京办事处,临床,3.1,JXHL0600312,国,2006-11-24,2008-1-24,Sitagliptin,默沙东（中国）有限公司北京办事处,临床,3.1,JXHL0600313,国,2006-11-24,2008-1-24,Sitagliptin+Metformin,默沙东（中国）有限公司北京办事处,临床,3.2,JXHL0700229,国,2007-8-30,在审评,Sitagliptin+Metformin,默沙东（中国）有限公司北京办事处,临床,3.2,JXHL0700228,国,2007-8-30,在审评,Sitagliptin+Metformin,默沙东（中国）有限公司北京办事处,临床,3.2,JXHL0700227,国,2007-8-30,在审评,MP-513,三菱制药株式会社,临床,1.1,JXHL0600315,国,2006-12-5,2009-2-5 0,BI1356,Boehringer Ingelheim,临床,1.1,JXHL0700259,国,2007-9-11,2008-6-2 0,中国,GLP-1,类似物,/DPP-4,抑制剂申报审批情况点评,1),礼来公司,GLP-1,类似物“百泌达（,Byetta,，,Exenatide,，艾塞那肽注射液）,”,已于,2009,年,5,月，在中国获批上市。这是第一个在中国上市的,GLP-1,类似物。而且，礼来已经向,SFDA,提交了“,艾塞那肽长效缓释制剂,”的临床研究申请，并已获于,2009,年,6,月批复。,2)Exenatide,仿制药物,(3.1,类,),：已有,5,家,研发机构向,SFDA,提交了临床研究申请，其中,长春高新、江苏豪森,已获,SFDA,批复，其余,3,家处于复审阶段。,3)DPP-4,抑制剂及其复方：目前有中外公司共计,6,个,DPP-4,抑制剂正在申报临床或上市。其中：,Novartis,已在中国提交维格列汀,(,Vildagliptin,),的上市申请，正在补充材料，预计将在短期内获准上市。江苏恒瑞于,2009,年提交了,1,类新药“瑞格列汀”的临床研究申请,。“恒瑞,/,豪森系”在基于,Incretin,治疗的两类糖尿病新药中的研发投入和产品储备，堪称大手笔，值得密切关注！,4),从,SFDA,监测数据可以看到：持有以上两类新药的绝大部分公司,(,无论外资还是中资企业,),，都是在糖尿病治疗领域已有成熟产品和营销团队的专业化、实力派企业。因此，其他厂家要进入以上两个新的产品领域，,很可能会面临来自审评流程及终端市场的巨大阻力,。,在,2010,2012,年间，预期中国市场将出现,3,个,GLP-1,类似物（礼来,/,诺和诺德,/,豪森）和,1,2,个口服,DPP-4,抑制剂（诺华,/,默沙东）。,第二部分 新型糖尿病治疗药物研发与临床研究综述,国外糖尿病治疗药物新药研发与上市现状；,国内糖尿病治疗药物新药研发与上市现状；,GLP-1,类似物临床研究与应用前景综述；,基于肠促胰岛素,(incretin),的糖尿病治疗,肠促胰岛素效应,(incretin effect),：,在血糖水平同等升高的情况下，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用高于静脉注射，这种现象称为,肠促胰岛素效应,。主要通过两种肠促胰岛素：,胰升血糖素样肽,1(GLP-1),和,葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽,(GIP),实现。,T2DM,患者的肠促胰岛素效应明显受损，,GLP-1,分泌减少，尤其是,GIP,作用严重受损，是,T2DM,胰岛素缺乏,的病理生理基础。,Daniel J.Drucker,Biologic Effects of Incretin Hormones on Islet Cell Function and Glucose Homeostasis(Slides),Published:09/06/2007,GLP-1,的生物学作用与药理特性,促进,葡萄糖依赖,的胰岛素分泌，有利于组织对葡萄糖的摄取，降低血糖。,抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖的释放。,增加胰岛素敏感性。,细胞保护作用：刺激胰岛,细胞增殖分化，抑制胰岛,细胞凋亡，增加,细胞对血糖的敏感性。,抑制餐后胃肠动力及分泌功能，延缓胃排空。,抑制食欲，减少食物摄取。,体重影响,:,无体重增加副作用,甚至可能减轻体重。,其他,:,心血管保护作用,(,代谢综合征,),。,GLP-1,的生理作用具有血糖浓度依赖性！,GLP-1,的分泌与代谢,生理源性的活性,GLP-1(7-36),，在发挥功能后非常短暂的时间内，即被二肽基肽酶,IV(DPP-4),降解，半衰期仅,1,2,分钟，后经肾脏清除。因此，基于,Incretin/GLP-1,的,药物开发策略,有二：,1.,修饰天然,GLP-1,结构或寻找,GLP-1,类似物，在不损失其生物学作用的情况下，延长其半衰期。,2.,抑制体内,DPP-4,的降解作用。,(DPP-4,抑制剂,),Daniel J.Drucker,Biologic Effects of Incretin Hormones on Islet Cell Function and Glucose Homeostasis(Slides),Published:09/06/2007,GLP-1,类似物新药及其临床研究进程,品名,研发公司,分子结构特点,适应证及研发阶段,exenatide,Amylin/Lilly(,Byetta,),由天然的,exenatide-4,合成。,exenatide-4,有超过,50%,的氨基酸序列与哺乳动物,GLP-1,重叠，可耐受,DPP-IV,降解，,t1/2,更长,T2DM,已,上市,肥胖,期临床,T1DM,临床前,liraglutide,Novo Nordisk,较天然,GLP-1,仅,有一个氨基酸差异,，且增加一个,16,碳棕榈酰脂肪酸侧链,，不易被,DPP-,降解，,t1/2,为,12-14 h,，一日,一次,给药,T2DM,注册前,肥胖,期临床,AVE-0010(ZP-10),Zealand Pharmaceuticals/Sanofi-Aventis,增加一个天然氨基酸序列,，,t1/2,更长，且减少药物血脑屏障渗透，以减少中枢神经系统的不良反应,T2DM,期临床,taspoglutide,Ipsen/Roche/Teijin,t1/2,为,0.89h,T2DM,期临床,PC-DAC(exendin-4),ConjuChem,GLP-1,激动剂,exendin-4,结合重组人,白蛋白,的修饰体，,t1/2,为,168h,T2DM,期临床,albiglutide,Human Genome Sciences/GlaxoSmithKline,（,Syncria,）,重组长效人,GLP-1,和,白蛋白,融合蛋白,T2DM,期临床,肥胖,临床前,GLP-1,类似物新药临床疗效综述,(,一,),（,Exenatide+Liraglutide,）,临床研究综述：,降糖作用（包括与格列美脲的比较及联合降糖作用）和低血糖发生率。,*,Liraglutide,降糖作用呈剂量依赖性。,一日,0.1mg,组，,HbA1C,下降,0.79%,；一日,0.3mg,，,HbA1C,下降,1.22%,；一日,0.6mg,，,HbA1C,下降,1.64%,；一日,0.9mg,组，,HbA1C,下降,1.85%,。其中，,0.9mg,组,HbA1C7.0%,达,75%,；,HbA1C6.5%,达,57%,。,*,LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes),期临床,68,届,ADA,会议,40,多个国家进行的,5,项随机对照、双盲临床试验，纳入,3800,例,T2DM,，为其,52,周。,长期降糖,较格列美脲效果更好，治疗,3,月患者,HbA1C,降幅更大，且平稳到研究结束；血糖达标（,HbA1C7.0%,或,HbA1C6.5%,）者显著增多，,低血糖事件发生率显著降低,。,*,Exenatide,早晚餐后注射,0.1ug/kg,共,5,天，明显降低餐后血糖。磺脲类药物和,/,或二甲双胍外加皮下注射,exenatide,联合治疗，,HbA1C,下降,0.7%,到,1.1%,，空腹血糖降低，体重下降，胰岛素原,/,胰岛素比例改善。,一、血糖浓度依赖性的降血糖作用,不引起显著的临床低血糖反应,对象：饮食、磺脲类控制较差的,T2DM,；需胰岛素治疗的,T2DM,GLP-1,类似物新药临床疗效综述（二）,（,Exenatide+Liraglutide,）,临床研究综述：,Exenatide,激发,2,型糖尿病患者葡萄糖刺激后的第一和第二时相胰岛素分泌。促进胰岛,细胞增殖及胰岛再生。,Liraglutide,治疗组患者,细胞最大分泌容量明显增加，第一时相胰岛素分泌增加。,10,例,T2DM 3,小时内血糖水平由,5mmol/l,上升至,12mmol/l,，分别皮下注射单剂量,Liraglutide 7.5ug/kg,或安慰剂，结果显示，各组随血糖水平升高，胰岛素分泌率持续增加。,二、提高胰岛素敏感性，改善胰岛,细胞功能,预防并治疗,IGT,、,T2DM,对,T2DM,，较外源性胰岛素更能促进,细胞的刺激反应时相,三、减轻体重，控制饮食,优于磺脲类、噻唑烷胺酮类和胰岛素,.,下丘脑存在特异的,GLP-1,受体，,GLP-1,能通过增强,2,型,DM,患者的饱感而显著降低其食欲和热量摄入。,临床研究综述：,68,届,ADA:1.2mg/d,和,1.8mg/d,利拉鲁肽平均体重分别显著,下降,2.05,和,2.45kg,，而格列美脲组平均体重,增加,1.12kg,GLP-1,类似物新药临床疗效综述（三）,（,Exenatide+Liraglutide,）,临床研究综述：,*,Lir