2-药物合成工艺路线的选择PPT课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,2,药物合成工艺路线的设计和选择,2.1,概述,2.2,药物合成工艺路线的设计,2.3,手性药物的制备技术,2.4,药物合成工艺路线的评价与选择,2,2.1,概述,工艺路线,:,一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将,具有工业生产价值,的,合成途径,称为该药物的工艺路线。,在化学合成药物的工艺研究中，首先是,工艺路线的设计和选择,，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。,2.1.1,工艺路线,3,2.1.2,工艺路线设计与选择的研究对象,即将上市的新药,在新药研究的初期阶段，对,研究中新药,（,investigational new drug,，,IND,）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以,实验室规模,进行。,当,IND,在临床试验中显示出优异性质后，便要加紧进行,生产工艺,研究，并根据社会的潜在需求量确定,生产规模,。,这时必须把药物工艺路线的,工业化,、,最优化,和,降低生产成本,放在首位。,4,专利即将到期的药物,药物,专利到期,后，其它企业便可以,仿制,，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，,设计、选择合理的工艺路线,显得尤为重要。,产量大、应用广泛的药物,某些,活性确切的老药，社会需求量大、应用面广,，,如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。,5,2.2,药物合成工艺路线的设计,2.2.1,合成路线设计的相关概念,基本策略,药物合成工艺路线设计,属于有机合成化学中的一个分支，从使用原料来分，有机合成可分为,全合成,和,半合成,两类：,半合成（,semi synthesis,）：,由具有一定基本结构,天然产物,经,化学结构改造和物理处理过程,制得,复杂化合物的过程,全合成（,total synthesis,）：,以,化学结构简单的化工产品,为起始原料，经过一系列,化学反应和物理处理过程,制得,复杂化合物的过程。,6,与此相应，,合成路线的设计策略,也分为,两类,:,由原料而定的合成策略：,在由,天然产物出发,进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线,。,由产物而定的合成策略：,有,目标分子作为设计工作的出发点,，通过,逆向变换,，直到找到合适的,原料、试剂,以及,反应,为止，是合成中最为常见的策略,。,这种,逆合成,（,retrosynthesis,）方法，由,E.J.Corey,于,1964,年正式提出。,7,逆合成分析方法,逆合成（,retrosynthesis,）过程,:,对目标分子进行切断（,disconnection,），寻找,合成子,（,synthon,）,及其,合成等价物,（,synthetic equivalent,）,的过程。,切断（,disconnection,）：,目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。,切断的方式有,均裂,和,异裂,两种,，,即切成,自由基形式,或,电正性、电负性,形式，后者更为常用。,切断的部位极为重要，,原则是,“,能合的地方才切,”,合是目的，切是手段，,与,200,余种常用的有机反应相对应。,8,合成子（,synthon,）：,已切断的分子的各个组成单元，包括,电正性、电负性,和,自由基,形式。,合成等价物（,synthetic equivalent,）：,具有合成子功能的化学试剂，包括,亲电物种,和,亲核物种,两类。,以抗真菌药物,克霉唑,为例：,克霉唑,(clotrimazole,2-5),的结构中,C-N,键,是一个易拆,键部位，即可由,卤代烷,与,咪唑,经烷基化反应形成,(2-5),。,通过确定易拆键部位而找到,两个关键中间体,邻氯苯基,二苯基氯甲烷,(2-6),和,咪唑,(2-7),。,9,逆合成方法的基本过程,化合物结构的宏观判断：,找出,基本结构特征,，,确定采用,全合成,或,半合成,策略。,化合物结构的初步剖析：,分清,主要部分（,基本骨架,）,和,次要部分（官能团），,在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，,确定目标分子的基本骨架,，这是合成路线设计的,重要基础。,目标分子基本骨架的切断：,在确定目标分子的基本骨架之后，对该,骨架的第一次,切断,，将,分子骨架转化为两个大的合成子,，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计,关键步骤。,10,合成等价物的确定与再设计：,对所得到的,合成子,选择合适的,合成等价物,，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。,重复上述过程，直至得到可购得的原料,。,克霉唑的合成工艺路线设计,:,骨架的第一次切断,，将,分子骨架转化为两个大的,合成子,邻氯苯基二苯基氯甲烷,11,邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法,:,邻氯苯甲酸乙酯,与,溴苯,进行,Grignard,反应，先合成,叔醇,，氯化得到的关键中间体,邻氯苯基二苯基氯甲烷,(,2-6),。,此法合成的,邻氯苯基二苯基氯甲烷,(2-6),质量较好，但,1),应用,Grignard,试剂,，要求严格无水条件,;,2),溶剂,乙醚,易燃、易爆，反应设备上须有相应的,安全措施,，而使生产受到限制。,氯化亚砜,溴苯,邻氯苯甲酸乙酯,邻氯苯基二苯基氯甲烷,12,以,邻氯苯基三氯甲烷,(2-7),为关键中间体的合成路线,此法优点,:,合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高，曾为工业生产采用。,缺点,:,1),由,邻氯甲苯,经氯化反应制备,(2-7),的过程中，一步反应要引入,3,个氯原子,，,T,较高，且反应时间长,;2),有未反应的,氯气逸出,，不易吸收完全，存在,环境污染和设备腐蚀,等。,邻氯甲苯,邻氯苯基三氯甲烷,邻氯苯基二苯基氯甲烷,13,以,邻氯苯甲酸,为关键中间体合成路线,以,邻氯苯甲酸,为起始原料，经,两步氯化,，两步,Friedel-,Grafts,反应,来合成关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷,(2-6),此工艺路线虽较上述工艺路线为长，但实践证明,:,不仅,原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高,，,成本,也较低,;,而且无上述氯化反应的缺点，更,适于工业生产,。,付,-,可反应,付,-,可反应,14,在工艺路线设计中，除上述各种,构建骨架问题,之外，还涉及,官能团的引入、转换和消除,，,官能团的保护与去保护等,；,若为,手性药物,，还须考虑,手,性中心构建方法,和在,整个工艺路线中的位置,等问题。,工艺路线设计的基本方法,:,逆合成方法,，,即,追溯求源法；,还有,分子对称法,、,模拟类推法,、,类型反应法,等。,重复上述过程，直至得到可购得的原料。,15,2.2.2,合成路线设计的基本方法,追溯求源法,基本内容与基本步骤,追溯求源法：,从,药物分子,的化学结构出发，将其化学合成过程,一步一步,逆向,推导进行,寻源,的思考方法,，又称,倒推法,或,逆向合成分析,。,常见切断部位：,药物分子中,C-N,、,C-S,、,C-O,等,碳,-,杂键,的部位，通常是首先选择切断部位。,C-C,切断时，常选择与,某些基团,相邻,或,相近部位,作为切断部位,该基团的,活化作用,，是合成反应容易进行。,在设计合成路线时，,碳骨架形成,和,官能团的运用,是两个不同的方面,，二者,相对独立,但又,相互联系,；,碳骨架只有通过官能团的运用才能装配。,16,追溯求源法的实例分析,抗真菌药,益康唑,（,econazole,2-29,）,1),益康唑,分子中有,C-O,和,C-N,两个,碳,-,杂键,的部位，,可从,a,、,b,两处追溯其合成的,前一步中间体,。,17,按虚线,a,处断开,:,先断,C-O,键,前体为,对氯甲基氯苯,和,1-(2,4-,二氯苯基,)-2-(1-,咪唑基,),乙醇,（,2-30,）；,剖析（,2-30,）的结构，进一步追溯求源，,断开,C-N,键,，（,2-30,）的前体为,1-(2,4-,二氯苯基,)-2-,氯代乙醇,（,2-31,）和,咪唑,。,益康唑,对氯甲基氯苯,1-(2,4-,二氯苯基,)-2-,(1-,咪唑基,),乙醇,1-(2,4-,二氯苯基,)-,2-,氯代乙醇,咪唑,18,按虚线,b,处断开,:,先断,C-N,键,（,2-29,）的前体则为,2-(4-,氯苯甲氧基,)-2-(2,4-,二氯苯,),氯乙烷,（,2-32,）和,咪唑,，（,2-32,）的前体为,对氯甲基氯苯,和（,2-31,）。,1-(2,4-,二氯苯基,)-2-,氯代乙醇,2-(4-,氯苯甲氧基,)-2-,(2,4-,二氯苯,),氯乙烷,咪唑,对氯甲基氯苯,19,这样（,2-29,）的合成有,a,、,b,两种连接方法；,C-O,键与,C-N,键,形成的先后次序不同,，对合成有较大影响。,b,法拆键的缺点,:,1-(2,4-,二氯苯基,)-2-,氯代乙醇,（,2-31,）与,对氯甲基氯苯,在碱性试剂存在下反应,制备中间体,（,2-32,）时，不可避免地将发生（,2-32,）的,自身分子间,的,烷基化反应,；使反应复杂化，降低（,2-32,）的收率。,采用,先形成,C-N,键，,然后,再形成,C-O,键,的,a,法连接装配更为有利。,1-(2,4-,二氯苯基,)-2-,氯代乙醇,2),剖析（,2-31,）,:,它是一个仲醇，可由相应,酮还原,制得。,其,前体化合物,:,a-,氯代,-2,4-,二氯苯乙酮,（,2-33,），它由,2,4-,二氯苯,与,氯乙酰氯,经,Friedel-Crafts,反应制得。,20,间二氯苯,:,可由,间硝基苯,还原,得,间二氨基苯,，再经,重氮化,、,Sandmeyer,反应制得,(,重氮盐用氯化亚铜处理，得到氯代芳烃,),。,氯乙酰氯,间二氯苯,间硝基苯,间二氨基苯,a-,氯代,-2,4-,二氯苯乙酮,1-(2,4-,二氯苯基,)-2-,氯代乙醇,间二氯苯,21,3),对氯甲基氯苯,可由,对氯甲苯,经氯化制得。,这样，以,间二硝基苯,和,对氯甲苯,为起始原料合成（,2-29,）的合成路线可设计如下：,对氯甲基氯苯,a-,氯代,-2,4-,二氯苯乙酮,1-(2,4-,二氯苯基,)-2-,氯代乙醇,1-(2,4-,二氯苯基,)-2-(1-,咪唑基,),乙醇,益康唑,22,分子对称法,基本内容与基本步骤,分子对称法：,对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在,分子对称性（,molecular symmetry,），,具有分子对称性的化合物往往可由,两个相同的分子经化学合成反应制得,，或可在,同一步反应中同时构建分子的相同部分。,分子对称法是,追溯求源法的特殊情况,，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。,常见的切断部位：,沿,对称中心、对称轴、对称面切断,。,23,分子对称法的实例分析（,1,）,骨骼肌松弛药,肌安松,（,paramyon,，,2-22,）,内消旋,3,4-,双,(,对,-,二甲胺基苯基,),已烷双碘甲烷盐,缩合,还原,相同分子,同时构建分子相同部分,24,分子对称法的实例分析（,2,）,川芎,(xiong),嗪,（,ligustrazine,，,2-23,）,从中药川芎的活性成分，可用于治疗,闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。,根据其,分子内对称性,和,杂环吡嗪合成法,，以,3-,氨基丁酮,-2,（,2-24,）为原料，经,互变异构,两分子烯醇,式原料自身缩合,，再氧化制得（,2-23,）。,3-,氨基丁酮,-2(2-24),(2-23),烯醇,25,分子对称法的实例分析（,3,）,姜黄素,（,curcumin,，,2-38,）,食品色素，具有,抗突变,和,肿瘤化学预防,作用,。,2,4-,戊二酮,（,2-39,）和,香兰醛,在,硼酐,催化下，应用,Claisen-Schmidt(,克莱森施密特,),反应一步合成。,2,4-,戊二酮,香兰醛,26,类型反应法,类型反应法,:,指利用常见,典型有机化学反应与合成方法,进行的工艺路线设计。,主要包括,:,各类有机化合物的,通用合成方法,，,功能基形成与转化的单元反应,人名反应,等。,对于有,明显,类型结构特点,以及,功能基特点,的化合物，可采用此种方法进行设计。,以克霉唑的合成工艺路线设计为例,.,27,28,29,模拟类推法,基本内容与注意事项,模拟类推法：,对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可,模拟,类似化合物,的合成方法,进行合成路线设计。从,初步设想,开始，通过,文献调研,，改进他人尚不完善的,概念和方法,来进行药物工艺路线设计。,在应用,模拟类推法,设计药物合成工艺路线时，还必须与,已有方法对比,，注意比较,类似化学结构、化学活性的差异,。,要点,:,适当的类比,和,对有关化学反应的了解。,30,模拟类推法的实例分析,喹诺酮类,抗菌药的合成工艺,是极为重要合成,抗菌药,，其发展十分迅速。,喹诺酮类化合物的,基本骨架相似,，合成以,多取代苯胺,为原料，构建,吡酮酸环,。,构建方法,:,在,诺氟沙星,（,norfloxacin,，,2-85,）和,环丙沙星,（,ciprofloxacin,，,2-86,）等早期品种的,合成经验,基础上发展而来的，是典型的,模拟类推法,的应用实例。,下面以喹诺酮类抗菌药新品种,氟罗沙星,（,fleroxacin,，,2-87,）和,加替沙星,（,gatifloxacin,，,2-88,）的合成工艺路线为例，讨论构建,吡酮酸环,的两种主要方法。,31,诺氟沙星,和,环丙沙星,的逆合成分析：,氟罗沙星,和,加替沙星,的类比分析：,norfloxacin,ciprofloxacin,fleroxacin,gatifloxacin,诺氟沙星,环丙沙星,氟罗沙星,加替沙星,-,-,-,-,-,32,1),取代芳胺,与,乙氧亚甲基丙二酸二乙酯,(,EMME,2-89),缩合成环法,合成,诺氟沙星,和,氟罗沙星,：,取代芳胺,乙氧基亚甲基,丙二酸二乙酯,诺氟沙星,(2-85),的合成,:,以,3-,氯,-4-,氟苯胺,为原料，先与,EMME(2-89),脱乙醇缩合,，然后于,250,260,加热环合形,成,吡酮酸结构,，溴乙烷为烷化剂完成,1,位,N,原子上乙基化，然后水解和引入哌嗪基，得到诺氟沙星,(2-85),33,脱乙醇缩合,加热环合,N,原子上乙基化,引入哌嗪基,水解,3-,氯,-4-,氟苯胺,34,氟罗沙星,(2-87),的合成,:,化学名,:,6,8-,二氟,-1-(2-,氟乙基,)-1,4-,二氢,-7-(4-,甲基,-1-,哌嗪基,)-4-,氧代,-3-,喹啉羧酸,1992,年首次在瑞士上市，具有,生物利用度高，半衰期长,等优点。,合成,氟罗沙星,(2-87),的起始原料为,2,3,4-,三氟硝基苯,(2-91),，经,还原,、,与,EMME(2-89),缩合,、,高温环合,、,氟乙基化,、,引入,N-,甲基哌嗪,和,酸水解,等,6,步反应，得到,氟罗沙星,(2,一,87),。,35,还原,与,EMME,缩合,高温环合,氟乙基化,引入,N,一甲基哌嗪,酸水解,2,3,4-,三氟硝基苯,36,2),经取代芳环上的,亲核取代,反应,成环法,合成,环丙沙星,和,加替沙星：,环丙沙星,(2-86),的合成,:,与,诺氟沙星,(2-85),的结构差异仅是,1,位取代基分别为,环丙基,和,乙基,，但两者的工艺路线却有很大不同。,从,2,4-,二氯,-5-,氟苯甲酸,(2-92),开始，成,酰氯,后，和,-,环丙胺丙烯酸甲酯,(2-93),缩合,，,环合,、,水解,，,再引入哌嗪基。,37,2,4-,二氯,-5-,氟苯甲酸,2,4-,二氯,-5-,氟苯甲酰氯,-,环丙胺丙烯酸甲酯,环合,酸水解,引入哌嗪基,缩合,38,上述,工艺路线较成熟,，但,步骤较多,。为简化工艺，,降低合成成本,，近年出现了多种,环丙沙星,(2-86),的合成方法,，其中一种是,:,以,2,4-,二氯,-5-,氟苯乙酮,(2-94),为原料，通过,-,酮酸酯化,、,乙氧亚甲基化,、,环丙胺化,、,环化,、,水解,及,与哌嗪缩合,，最后,成盐,等,7,步反应,。经过深入探索和不断完善，目前国内工业生产,总收率在,50%,以上,原料成本,250,元,/kg,。,39,2,4-,二氯,-5-,氟苯乙酮,-,酮酸酯化,乙氧亚甲基化,环丙胺化,环化,水解,与哌嗪缩合,40,加替沙星,(Gatifloxacin,2-88),的合成,:,化学名,:,1-,环丙基,-6-,氟,-8-,甲氧基,-7-(3-,甲基,-1-,哌嗪基,)-1,4-,二氢,-4-,氧代,-3-,喹啉羧酸是一种,新的全合成,喹诺酮类抗菌药，不仅,广谱高效而且毒性低,。按起始原料不同其合成路线可分为,两类,:,a.,以,2,4,5,一三氟,-3-,甲氧基苯甲酸,(2,一,95),为起始原料，按制备喹诺酮的合成通法，经,成酰氯,反应后与,3-,二甲氨基丙烯酸乙酯,(2-96),反应后再用,环丙胺,置换得到关键中间体,(2-97),。,41,若,(2-97),水解后直接与,2-,甲基哌嗪,缩合，,8,位甲氧基的强推电子作用，使得,7,位,氟,作为亲核取代反应的,离去基团,，活性大大降低,故缩合收率仅,19.4%;,若,(2-97),先与,硼化物反应生成络合物,，,4,位羰基上,氧原子的,p,电子向硼原子的空轨道发生转移,，使得,4,位羰基的吸电子效应进一步增强，从而提高了,7,位,氟对亲核试剂的反应活性,，与,2-,甲基哌嗪缩合然后水解得加替沙星,(2-88),缩合和水解两步反应,收率提高到,75.5%,。,42,2,4,5,一三氟,-3-,甲氧基苯甲酸,酰氯反应,3-,二甲氨基丙烯酸乙酯,关键中间体,氧原子的,p,电子向硼原,子的空轨道发生转移,收率仅,19.4%;,收率,75.5%,甲氧基的强,推电子作用,乙氧亚甲基化,环丙胺化,环化,硼化物,络合物,水解,2-,甲基哌嗪缩合,43,b.,以,2,3,4,5-,四氟苯甲酸,(2-98),为起始原料，按制备喹诺酮类抗菌药的合成通法，经由成,酸氯、,-,酮酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合,，制得中间体,(2-99),，后者再与甲醇钠发生亲核取代生成加替沙星,(2-88),选择性差,和,7,位哌嗪基的立体障碍,使得本步收率仅为,29%,44,2,3,4,5-,四氟苯甲酸,酰氯反应,-,酮酸酯化,乙氧,亚,甲基化、环丙胺化,环化,水解,甲醇钠亲核取代,2-,甲基哌嗪缩合,45,2.3,手性药物的制备技术,2.3.1,手性及其标记,手性,(chirality),是三维物体的基本属性。,如果一个物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物体。,正如人的左右手互为镜像,永远不能重合。,手性分子：,具有手性的分子称为手性或手征性分子,手性碳原子：,一个碳原子上连接的,四个原子或基团,不同时，这个碳原,子被称为手性碳原子，常以,C,*,表示,46,立体异构体的书写方法,透视式,:,将手性碳置于纸平面,;,楔形实线,-,伸出纸平面前方,;,虚线,-,伸向纸平面后方,;,细实线,-,处于纸平面,.,适用于表示含,一个,手性碳的分子结构,。,1-,氘,-1-,氚乙烷的,透视式结构如下：,47,费歇尔,(Fischer),投影式,费歇尔投影规则：,a.,以交叉的,“,十,”,字代表手性碳原子,和它的,四个价键,，手性碳原子省去不画，以十字交叉点代替。,b.,“,横前竖后,”,:,水平方向上的价键（横键）,及其所键接的基团都指向,纸平面的前方,，,竖直方向上的价键（竖键）,及其所键接的基团都指向,纸平面的后方,c.,习惯上把含,C,原子的基团放在竖线方向,并把,”,最大,”,的取代基放在上端,如右旋乳酸：,楔形透视式,费歇尔平面投影式,48,2.3.2,手性化合物的光学异构体,对映异构体：,手性分子与其镜像互为对映异构体，,简称,对映体,对映异构现象：,构造相同的分子，,构型不同而互呈镜像，手性不同分子的异构现象称为,对映异构现象,非对映异构现象：,构造相同的分子，由于构型不同而,彼此不呈镜像关系,的构型异构体,（被称为,非对映异构体,）的异构现象称为,非对映异构现象,对称面：,如果,组成分子的所有原子在同一平面上,，或,一个平面将分子分成互为镜像的两部分,，这两种平面都是分子的对称面。例如,1,2-,二氯乙烯具有一个对称面，这个面就是包含所有原子的分子平面,49,对称中心,：,如果任何的,直线通过分子的中心,，,在离中心等距离处遇到完全相同的原子,，这个中心就是对称中心。例如,1,3-,二氟,-2,4-,二氯环丁烷具有一个对称中心。,内消旋体：,分子内含有不对称性的原子，但因具有对称因素而形成的不旋光性化合物,。例如内消旋酒石酸分子内虽然含有两个不对称碳原子,C,*,，但由于它们具有对称因素，,一半分子的,右旋作用,被另一半分子的,左旋作用,在内部所抵消,，因此是一个,不旋光性化合物,内消旋体,50,51,区别：,内消旋体是,分子内旋光能力,相互抵消之故；外消旋体是由于,两种分子间旋光能力抵消的结果,。酒石酸实际上是有三种立体异构体，即右旋体、左旋体和内消旋体。,内消旋体,同,旋光体,是非对映体。,外消旋体：,一种具有旋光性的手性分子与其对映体的等摩尔,混合物,。,它由,旋光方向相反、旋光能力相同的分子等量混合,而成，其旋光性因这些分子间的作用而相互抵消，因而是,不旋光,的。外消旋体常用,D,，,L-,标记，如,P,49,右图所组成外消旋体的两种分子除,旋光方向相反,外，其他物理、化学性质相同。,52,R/S,命名法,1956,年，,R.S.Cahn,C.K.Ingold,和,V.Prelog,等人提出了,R/S,命名法，又叫,Cahn-Ingold-Prelog,命名法或绝对命名法。,R/S,命名法首先要将与,手性碳键接的,4,个原子,(,团,),按次序规则进行排列,，然后将,次序最小的原子,(,团,),放在距观察者最远的位置，再观察其他,3,个原子,(,团,),的排列次序,。,若,由大到小的排列次序为顺时针方向,，则为,R,型,(,来自拉丁文,“,Rectus,“,右,”,的意思,);,若为,逆时针方向,，则为,S,型,(,来自拉丁文,“,Sinister,”,“,左,”,的意思,),。,53,假定原子（团）的优先次序为,abde,，用,R/S,命名法确定,C,abde,型分子的构型如下：,54,R/S,命名法也可以直接用于,Fischer(,费歇尔,),投影式。当次序最小的,e,处于竖键时，若,a b d,为顺时针方向，则为,R,型，若为逆时针方向，则为,S,型,:,55,优先次序规则如下：,高原子序数的原子排在低原子系数原子的前面,，对同位素原子而言，有较高质量的同位素排在前面；,如果,两个或多个相同的原子直接连接在不对称原子上,，按相同的顺序规则对侧链原子进行比较,烷基顺序,:,叔基,仲基,伯基,，有优先取代基的基团有最高的优先权，对于连接杂原子的基团可以应用类似的规则；,对于多重键，以双键或叁键连接的原于,对它所连接的原子做一次或二次重复,，这些规则也适用于芳族体系；,对于取代的烯基，具有,Z,构型的基团比具有,E,构型的基团优先。,56,Z,、,E,命名法（顺序规则法）,一个化合物的构型是,Z,型还是,E,型，要由,“,顺序规则,”,来决定,分别比较两个双键碳原子上的取代基团,按,“,顺序规则,”,排出的先后顺序,，如果两个双键碳上排列,顺序在前的基团位于双键的同侧，则为,Z,构型,，,反之为,E,构型。,Z,是德文,Zusammen,的字头，是同一侧的意思。,E,是德文,Entgegen,的字头，是相反的意思。,(Z)-3-,甲基,-2-,戊烯,(E)-3-,甲基,-4-,异丙基,-3-,庚烯,57,确定,“,较优基团,”,的依据,次序规则：,(1),取代基或官能团的第一个原子，其原子序数大的为,“,较优基团,”,；对于同位素，质量数大的为,“,较优基团,”,。,(2),第一个原子相同，则比较与之相连的第二个原子，依此类推。,58,(3),取代基为不饱和基团，可分解为连有两个或三个相同原子。,59,如以乳酸为例，按顺序规则，与手性碳原子相连的四个碳原子和基团的排列顺序为：,一,OH,一,COOH,CH,3,H,，,把四个基团中原子序数最小的氢原子位于观测者的对面，由原子序数最高的一,OH,经一,COOH,到原子序数最低的一,CH,3,是顺时针方向的，它的构型用,“,R,”,表示；如果是逆时针的，它的构型用,“,S,”,表示。,60,对映异构体的特性,1),对映异构体的旋光特性不同,在对映异构体中，一个能使,偏光左旋,度,，称为,左旋体,，以符号（,-,）表示；另一个必使,偏光右旋,度,，称为,右旋体,，,以符号（,+,）表示，即,对映异构体对偏光的旋转角度相同，但旋光方向相反,。正由于对映异构体对偏光的作用不同，故它又称为旋光异构体或光学异构体。,外消旋体,，以符号（,）表示。,2),物理、化学性质相同,(,见下页表,),在没有外部手性环境（如偏光、手性试剂、手性溶剂等）影响下，对映异构体具有完全相同的物理、化学性质，如熔点、沸点、溶解度、色谱保留时间、,IR,、,NMR,等。,61,各种酒石酸的物理常数,62,3),对映异构体的生物效应可能相同、相似或截然不同,(R)-,天冬酰胺有甜味，可以用作香料，而它的对映体,(S)-,天冬酰胺却有苦味。,L-(-)-,多巴,(Dopa),近年来己用于治疗帕金森氏病，而它的对映体,D-(+)-,多巴则没有疗效。,63,2.3.3,手性药物,从,1850,种常用药物看，大多数,天然药物和半合成药物,是手性化合物，,以单一立体异构体存在并注册为药物,，称为手性药物,(chiral dnig),。,在化学合成药物中具有手性结构的药物占,40%,，其中绝大多数,(88.5%),以两种或两种以上立体异构体的混合物形式成为药物，仅有,11.5%,的药物是手性药物。,手性药物,具有,副作用少、便用剂量低,和,疗效高,等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。,64,据统计,:,目前世界上正开发的,1200,种,新药,中约有三分之二是手性化合物，单一立体异构体占,51%,预计到,2005,年全球上市新,NCE,将有,60%,为,单一对映体药物,。手性药物的世界市场的,年增长率在,20%,以上,。,总之，手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定了基础。,研发手性药物,是当今药物化学的发展趋势，随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大,;,另一方面,用,单一异构体,代替,临床应用的,混旋体药物,，实现手性转换，也是开发新药的途径之一。,65,手性药物的分类,(4,类,),随着,对映体制备和拆分技术,的进步，特别是,手性色谱分离技术,的飞跃发展，对于,手性药物对映体之间,药效学,和,毒理学,性质的差异,有了更深入的认识。根据对映体之间,药理活性,和,毒副作用,的差异，将,手,性药物分为四大类,:,1),对映体之间有相同某一药理活性，且作用强度相近,以制备和生产手性药物为主要内涵的,手性工业,是,20,世纪后期崛起的,高技术产业。特点,:,经济、有效地利用自然资源，有利于环境保护，符合可持续发展战略要求，在,现代科学技术中占有重要的地位。,66,2),对映体活性不同，但具有,“,取长补短、相辅相成,”,的作用,。,利尿药,茚达立酮,(Indaoririone,4-22),，其,(,R)-,对映体,具有,利尿作用,，同时增加,血中尿酸浓度,，导致尿酸结晶析出,;,而,(S)-,对映体,有,促进尿酸排泄,的作用，可消除,(R)-,对映体,的副作用。,研究表明,:,对映体达到一定配比才能取得最佳疗效，而不是简单的,1:1,的外消旋体即可满足要求。,抗组胺药,异丙嗪,(Prornethaxine),、抗心律失常药,氟卡尼,(Flecainide,),和局部麻醉药,布比卡因,(Bupivacaine,),均属于这一类。,布比卡因,两个对映体具有相近的局麻作用，然而,(s)-,体,还兼有,收缩血管,的作用，可增强局麻作用，,作为单一对映体药物上市。,67,3),对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。,如,丙氧芬,(Propoxyphene),其,(2R,3S),异构体是,镇痛药,右丙氧芬,(Dextro Propoxyphene,4-23),而,(2S,，,3R),异构体是,镇咳药,左丙氧芬,(Levo Propoxyphene,4-24),。,左丙氧芬,镇咳药,右丙氧芬,镇痛药,茚达立酮,68,4),对映体具有相反的作用,利尿药,依托唑啉,(Etozoline,4-25),的,R-,异构体,具有,刹尿作用,.,而,S-,异构体具有,抗利尿作用,。,2.3.4,手性药物制备技术概述,两部分组成,:,化学控制技术,生物控制技术,在手性药物制备和生产中，化学制备工艺和生物制备工艺常常交替进行。如,甾体类药物生产工艺,以天然产物为起始原料，既应用化学方法，又采用生物方法，。,刹尿作用,抗利尿作用,69,70,1),化学控制技术可分,(,三大类,):,普通化学合成、不对称合成,(asyrmmetric synthesis),和,手性源合成,(chiraity pool synthesis),三类,。,a.,普通化学合成,:,以,前手性化合物,为原料，经,普通化学合成,可得到,外消旋体,，再将外消旋体,拆分,制备,手性药物,，这是工业采用的主要方法。,拆分法分离,:,直接结晶拆分法,(direct crystallization resolutian),、,非对映异构体盐结晶拆分法,(diastereomer crystallization resolution);,动力学拆分法,(,kinetic resolutinn),色谱分离法,71,b.,不对称合成,:,一个,前手性化合物,(,前手性底物,),经选择性地与,一手性实体,反应转化为,手性产物,即为不对称合成。,从经济的角度来看，,手性催化剂,优于,手性试剂,，,手性催化剂包括,简单的,化学催化剂,(,手性酸、碱和手性配体金属配合物,),和,生物催化剂,。,c.,手性源合成,:,指,以价格低廉、易得的天然产物及其衍生物，,例如糖类、氨基酸、乳酸等,手性化合物为原料，,通过,化学修饰,的方法,转化为,手性产物。,产物构型,既可能保持，也可能发生,翻转,或,手性转移,。,72,2),手性药物的生物控制技术,:,a.,天然物的提取分离技术,，在动植物体中存在着大量的,糖类、菇类、生物碱类,等手性化合物，用分离提取技术可直接获得手性化合物。,b.,控制酶代谢技术,，可使用,纯化酶,，也可应用,活细胞,，分别属于,酶工程,和,发酵工程,领域。,酶工程,可用于,催化动力学拆分,和,不对称合成,，与,悬浮酶,相比，,固定化酶,具有,稳定性好、可连续操作、易于控制、易于提纯和收率高,等特点，是酶工程的主要发展方向。,发酵工程,即,微生物,合成，在,微生物,或,动植物细胞,的作用下，把价廉易得的碳水化合物等转化为手性化合物，既制备,简单手性化合物,如,乳酸、酒石酸、,L-,氨基酸,，又制备,相对复杂大分子,，如,抗生素、激素和维生素,等。,73,3),手性药物纯度的表征,a.,光学纯度百分率（%,O.P）,不,对称合成产物,是,不等量,左旋体和右旋体的混合物，,它的,比旋光度,取决于混合物中左、右旋体的,组成,。,反应物1+反应物2 产物1(,R)+,产物2(,S),若(,R),(S),若(,R),B,时，立体选向百分率为,当,B A,时，立体选向百分率为,77,2.3.5,外消旋体拆分技术,将外消旋体分为左旋体和右旋体的操作叫,外消旋体的拆分,。,普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过,光学拆分,才能得到,光学纯异构体,。外消旋体拆分技术已应用,100,多年，尽管操作烦琐，但一直是制备光学纯异构体的重要方法之一。,拆分的分类,:,结晶法拆分,、,动力学拆分,和,色谱分离,。,结晶法拆分又分为,:,直接结晶法拆分,(direct crystallization resolution),适用于外消旋混合物,非对映异构体拆分,(diastereomer crystallisation resolution),适用于外消旋化合物,78,目前很多,重要手性药物,或它们的,手性中间体,是利用传统的,结晶法拆分外消旋体制得,，可以说结晶法拆分在,手性药物生产中,仍将发挥重要的作用。,原因,:,1),人们对,对映异构体,与,非对映异构体,的,性质,，如相图，有较为深入和全面的认识,大大提高结晶法拆分的,合理性和有效性,;,2),不仅用于外消旋体的拆分，还可用来,提高,不对称合成,或,生物转化,等方法制得的,立体异构体的光学纯度,;,3),为发展,结晶诱导的不对称转化,奠定基础,，从而,使光学纯异构体的理论收率超过,50%,成为可能,，非目标异构体的,转化利用,大大提高拆分法的经济价值,79,1),结晶法拆分外消旋混合物,外消旋化合物和外消旋混合物,外消旋体主要分两种类型,:,外消旋化合物,和,外消旋混合物,其中外消旋化合物较为常见，大约占所有外消旋体的,90%,。,外消旋混合物,:,是等量的两种对映异构体晶体的,机械混合物,，虽然总体上没有光学活性，但每个,晶核仅包含一种对映异构体,。,当各个对映体分子,在晶体中,对其相同种类的分子具有较大亲合力时,，只要有一个,R-,异构体,分子结晶，则只有,R-,异构体,分子在其上增长。,S-,异构体的情况也类同,。,于是，将分别,结晶成为,R-,或,S-,对映体的晶体,。,80,外消旋混合物的熔点和溶解度示意图,外消旋混合物是,R-,型晶体,和,S-,型晶体的混合物,它的性质与,其纯态对映体,相似，如粉末,X-,射线衍射图,和,红外吸收光谱,。像所有典型的混合物一样，,外消旋混合物的熔点低于其纯组分，而溶解度却较大。,在这种类型中，,低共熔混合物,总处于,50%,。在,50%,组分处,，,熔点曲线出现最低点,，即,外消旋混合物的熔点,。,81,外消旋化合物,:,其晶体是,R,和,S,两种构型对映体分子的完美有序的排列，,每个晶核,包含等量的两种对映异构体,。,当,相同种类对映体的分子之间亲合力,不同种类,对映体分子之间亲合力,时，,不同种类,对映体,在晶体晶胞中,配对,，形成在计量学意义上的真正化合物。这一类,“,外消旋化合物,”,的化合物只存在于晶体中。它们作为真正的化合物，,其大部分,物理性质,都不同于其纯的对映体,。,如它们在固态呈现不同的红外吸收光谱、不同的粉末,X-,射线衍射图、,不同的熔点,和,不同的溶解度,。外消旋化合物的熔点处于,熔点曲线的最高点,，可高于,(,也可低于,),纯对映体的熔点。外消旋化合物及其纯的对映体的熔点图和溶解度图可示意地用下页图表示。,82,外消旋化合物的熔点和溶解度示意图,通过上述,两个熔点图,很容易区别这,两种外消旋体,;,也可利用,粉末通过,X,射线衍射,或,固体红外光谱,区分二者，,单一对映异构体的图谱与外消旋混合物的相同，,但与外消旋化合物的不同。,83,实际上,了解,一个外消旋体是否,外消旋混合物,非常重要，,只有外消旋混合物才能利用,直接结晶法进行拆分,。,直接结晶法拆分外消旋混合物,在一种外消旋混合物的,过饱和溶液中,，直接加入,某一对映体晶种,，得到该对映体，这种结晶方法叫做,直接结晶法。,外消旋体中的一个对映体能否,优先结晶析出,，依赖于,熔点图,和,溶解性图,的相关性。只有当它,具有最低熔点和最大溶解度,时，才是可利用的外消旋体混合物。,广泛用于工业规模的拆分，工业上常采用以下,两种方式,:,84,a.,同时结晶法,:,将,外消旋混合物的过饱和落液,同时通过,含有不同对映体晶种的,两个结晶室,或,两个流动床,