恶性肿瘤靶向--治疗新进展.ppt

恶性肿瘤靶向治疗新进展刘清俊 王学英 张丽娇2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1 1恶性肿瘤靶向治疗的概念 由于肿瘤免疫学和分子生物学的发展，人们对肿瘤形成过程的基因、受体、传导信号、新生血管等一系列细胞生物特性有了进一步的认识，临床上设计以特征改变为靶点，直指肿瘤细胞的治疗方法，称之谓靶向治疗。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2 2靶向治疗的特点n n具有非细胞毒性和靶向性对正常细胞无攻击性。n n对肿瘤细胞具有生理调节和稳定作用.n n针对靶点的用药是个体化治疗的基础。n n其毒副反应机制与化疗药物不同。n n一般单抗类和抗肿瘤新生血管药物与常规化疗联合应用有显著的增效作用。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3 3目前主要靶向治疗药物的分类n n小分子表皮生长因子受体（小分子表皮生长因子受体（EGFREGFR）酪氨酸激酶抑制剂，）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、埃罗替尼。如吉非替尼、埃罗替尼。n n抗抗EGFREGFR的单抗，如西妥昔单抗（的单抗，如西妥昔单抗（C-225C-225）。）。n n抗抗HER-2HER-2的抗体，如赫赛汀。的抗体，如赫赛汀。n nBer-AbIBer-AbI和和kitkit酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼。酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼。n n抗抗CD20CD20的单抗，如利妥昔单抗（美罗华）。的单抗，如利妥昔单抗（美罗华）。n n抗抗CD33CD33的单抗的单抗(GO)(GO)2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4 4n n抗肿瘤新生血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，如贝伐单抗（Avastin）、血管内皮抑制素-恩度、参一胶囊等.n n具有多靶点的靶向药物，如:索拉非尼、范德他尼等 据报道用于临床的靶向药物已接近80多种,但属于EGFR和VEGF两类药物占60%以上,而且均取得一定疗效.2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一5 5常用的靶向治疗药物及临床研究结果2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一6 6伊马替尼（格列卫、IM）n n2001年上市，首先用于肿瘤临床的靶向药物，它是一个具有选择性的酪氨酸激酶抑制剂，其作用酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括：靶点包括：Ber-AbIBer-AbI异常融合蛋白基因和异常融合蛋白基因和kitkit基因基因等。临床研究表明，它对慢性粒细胞白血病（等。临床研究表明，它对慢性粒细胞白血病（CMLCML）和胃肠道间质瘤（和胃肠道间质瘤（GISTGIST）有突出疗效。）有突出疗效。n n用药方法：用药方法：400mg/d1 400mg/d1 口服，最大剂量口服，最大剂量600mg/d1600mg/d1n n毒副反应：恶心，腹泻毒副反应：恶心，腹泻，皮疹，肌痉挛和骨痛等。皮疹，肌痉挛和骨痛等。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一7 7IM治疗CML的临床研究n nCMLCML的遗传学特征为的遗传学特征为 t t（9 9：2222）染色体易位，）染色体易位，从而产生从而产生Ber-AbIBer-AbI异常融合基因，该基因成为治异常融合基因，该基因成为治疗慢粒的最理想靶点，疗慢粒的最理想靶点，IMIM作为酪氨酸激酶抑制剂作为酪氨酸激酶抑制剂成为该靶点的攻击目标，起到良好的治疗效果。成为该靶点的攻击目标，起到良好的治疗效果。n n 综合文件报告：综合文件报告：RR 88-95%RR 88-95%，并可达到细胞遗，并可达到细胞遗传学转阴，急变期亦可有传学转阴，急变期亦可有60%60%的疗效。的疗效。n n近年来国内外学术界已公认近年来国内外学术界已公认格列卫可以作为格列卫可以作为CMLCML治疗治疗的早期一线治疗药物。的早期一线治疗药物。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一8 8多国家、多中心随机研究表明（期临床1106例）格列卫（）格列卫（）IFNIFNLD LD Ara-C Ara-C(%)(%)遗传学反应遗传学反应3535完全缓解率完全缓解率1414疾病进展率疾病进展率2727转化率转化率（急变率）（急变率）9 92021/3/29 2021/3/29 星期一星期一9 9格列卫治疗胃肠道间质瘤（GIST）的临床研究n n分子生物学研究发现，GIST的发生是kitkit基因突变的结果，基因突变的结果，KITKIT是是kitkit基因编码的蛋基因编码的蛋白产物，通过免疫组化检测白产物，通过免疫组化检测CD117CD117和和CD34CD34阳性阳性结果是结果是GIST的诊断依据，是格列卫治疗的又一临床适应症。n nGIST的治疗以手术为主，但对复发、转移的晚期病人放、化疗无效。n n近年来，格列卫的靶向治疗成为治疗GIST的成功范例。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1010ST-1571临床研究结果n n86例GIST晚期患者入组。n n400mg/d1和600mg/d1疗效无显著差异。n n客观有效率 PR 59%受益率89%2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1111北京肿瘤医院沈琳等报告（2006年 CSCO会议）疗效例数疗效例数总例数总例数 9393CR 2 (2.2%)CR 2 (2.2%)PR 56 (60.2%)PR 56 (60.2%)SD 28 (30.1%)SD 28 (30.1%)PD 7 (7.5%)PD 7 (7.5%)TTP 13TTP 13月月年生存率年生存率 94.0%94.0%2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1212吉非替尼（易瑞沙、Irassa）n n吉非替尼是强有力的表皮生长因子受体（吉非替尼是强有力的表皮生长因子受体（EGFREGFR）酪氨酸激酶抑制剂，是一种糖蛋白跨膜受体，属酪氨酸激酶抑制剂，是一种糖蛋白跨膜受体，属于于EGFREGFR家族中的一员。家族中的一员。n n表皮生长因子（表皮生长因子（EGFEGF）在肿瘤增殖、细胞分化、细）在肿瘤增殖、细胞分化、细胞生存和新生血管生成过程起着很重要的作用。胞生存和新生血管生成过程起着很重要的作用。n nEGFREGFR是激活是激活EGFEGF受体。已知大部分受体。已知大部分NSCLCNSCLC表达率增表达率增加，小细胞癌表达率很低。加，小细胞癌表达率很低。n n以以EGFREGFR为靶点阻断为靶点阻断EGFREGFR信号的传导成为近年来治信号的传导成为近年来治疗非小细胞肺癌新方法。疗非小细胞肺癌新方法。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1313吉非替尼适应症用法n n2000年日本批准上市，2004年美国批准上市，2005年2月在中国上市.n n主要适应症：非小细胞肺癌n n用法：250mg/d1n n副作用：以皮疹和腹泻为主，部分病人有间质性肺炎（0.2%-0.4%）。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1414吉非替尼治疗治疗NSCLC疗效n n最早一项IDEA12研究报告 PR 11.8%，受益率43%n n日本一项大样本研究结果 PR 29.4%，疾病控制率62.8%n n来自中国的二期临床报告 153例，CR 2例，PR 41例，客观有效率27%，疾病控制率54.1%,1年生存率44%。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1515INTEREST研究 n n第第1个个EGFR-TKIEGFR-TKI直接对照标准二线化疗直接对照标准二线化疗(多西他赛多西他赛)的随机、开放、平行组、国际多中心的的随机、开放、平行组、国际多中心的IIIIII期临床研究期临床研究n n比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移晚期或复发或转移NSCLCNSCLC的疗效的疗效n n研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计n n总共入组总共入组14661466例，亚裔例，亚裔323323例，中国例，中国5 5家研究中心家研究中心 中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 北京协和医院北京协和医院 复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院 交通大学附属上海胸科医院交通大学附属上海胸科医院 广东省人民医院广东省人民医院2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1616研究设计*modified Hochberg procedure applied to control for multiple testing;CT,chemotherapy;PS,performance status吉非替尼250 mg/day多西他赛75 mg/m2 每三周方案1:1 1:1 随机分组随机分组入组病例年龄 18 岁生存预期8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗(至少1次含铂方案)体力评分PS 0-2主要终点总生存期协同分析(1)所有人群非劣效(2)EGFR 基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率(1)疾病相关症状(2)安全性和耐受性探索性终点(1)生物标记物研究终点Doulliard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,Korea2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1717结论n n总生存期易瑞沙与多西他赛相似n nEGFR基因复制数高表达的患者中总生存期并未支持易瑞沙显著优于多西他赛的假设n n药物安全性资料易瑞沙优于多西他赛n n生活质量改善率易瑞沙显著优于多西他赛Doulliard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,Korea2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1818INTEREST的研究意义的研究意义n第第1个个在NSCLC二线治疗中开展的EGFR-TKI与标准化疗头对头的全球III期临床研究n第第1次次证明NSCLC二线治疗在未经选择的患者中EGFR-TKI的总生存期与标准化疗相当，但更加安全、生活质量更高n易瑞沙易瑞沙是晚期NSCLC二线的标准治疗方案2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一1919现在一般认为Irassa对下列人群相对有效n n女性患者n n不吸烟患者n n东方人，特别是亚洲人n n肺腺癌，特别是肺泡癌 关于亚裔患者接受吉非替尼治疗的疗效优于非亚裔患者与种族基因有关。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2020埃罗替尼（Tarceva）n n 埃罗替尼是又一种表皮生长因子受体（埃罗替尼是又一种表皮生长因子受体（Her-Her-/EGFR/EGFR）酪氨酸激酶抑制剂）酪氨酸激酶抑制剂,作用机制与作用机制与IrassaIrassa大大致相同致相同，并有更高的血浓度和较强抑制磷酸活性，并有更高的血浓度和较强抑制磷酸活性，抑制肿瘤细胞增埴、侵袭和转移抑制肿瘤细胞增埴、侵袭和转移.n n在在20052005年年ASCOASCO会议报告确认，会议报告确认，TarcevaTarceva可以延长可以延长NSCLCNSCLC生存期，并使生存质量明显提高。生存期，并使生存质量明显提高。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2121n n主要适应症:非小细胞肺癌.近年来文献报道该药对胰腺癌有一定疗效.联合Avastin治疗肾癌有效.n n用法:150mg/dl 口服n n主要副作用:皮疹和腹泻2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2222西妥昔单抗（C-225，Cetuximab）C-225是一种EGFR的IgG，人鼠嵌合的单克隆抗体。它可与多种肿瘤细胞的EGFR特异性结合，竞争阻断EGFR与其他配体的结合，起到酪氨酸激酶抑制剂作用，阻断细胞内信号传导途径，从而干扰肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞凋亡。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2323n n临床研究表明，-225单药对直结肠癌，头颈部鳞癌等肿瘤治疗有效联合化疗可增效。n n2005年ASCO会议一项期临床研究结果认为：-225FOLFOX4作为一线方案治疗EGFR表达阳性的直结肠癌，CR9%，PR63，中位PFS 12.3个月。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2424n n2007年ASCO会议报告:C-225联合铂方案与其他含铂方案相比，中位生存时间(MST)是10.1:7.4月，延长了2.7个月，使25年来晚期/转移头颈部鳞癌全身治疗首次得到延长.2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2525利妥昔单抗（美罗华，Ritaximab）利妥昔单抗是一组具有鼠抗CD20变异区域的人类IgG1单抗。美罗华进入人体特异性结合CD20的非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞，导致细胞溶解，抑制增殖，诱导凋亡。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2626美罗华的治疗适应症n n惰性淋巴瘤：包括小细胞淋巴瘤、淋巴浆细淋巴胞瘤、滤泡型淋巴瘤等和其他CD20阳性的NHL。n n单用有效，联合CHOP方案可以明显增效。n n值得提出的是，近年来在治疗弥漫性大细胞性淋巴瘤取得明显疗效。美罗华(R)CHOP方案治疗CD20阳性的弥漫性大细胞淋巴瘤已成为标准一线方案。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2727美罗华的用法及疗效用法：n n375mg/m2加入1mg/ml浓度的N.S缓慢滴注，每周一次，周为一疗程n n如联合CHOP方案，可在美罗华用药后第二天化疗。n n主要毒副作用是预防过敏，可有皮痒和周身疼痛的症状。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2828R-CHOP方案在成人和老年DLBCL随机对照结果研究时间年龄组例数研究时间年龄组例数 方案方案 EFS OSEFS OS (%)(%)(%)(%)GILA 2002 60-80y 202 8R-CHOP 66 58GILA 2002 60-80y 202 8R-CHOP 66 58 60-80y 197 8CHOP 45 45 60-80y 197 8CHOP 45 45MINT 2006 18-60y 413 R-CHOP 79 93MINT 2006 18-60y 413 R-CHOP 79 93 18-60y 411 CHOP 59 84 18-60y 411 CHOP 59 842021/3/29 2021/3/29 星期一星期一2929曲妥珠单抗（赫赛汀）n n赫赛汀是一种人源化的受阻DNA IgG 单抗，乳腺癌患者1/4呈现表皮生长因子受体Her-2高表达，检测Cerb-B2阳性，Her-2基因高表达的提示：肿瘤细胞恶性程度高、易转移、复发，对化疗药物抗拒，预后差。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3030n n赫赛汀用药后，与调控的表面蛋白结合进入人体乳腺癌细胞表面蛋白Her-2受体的靶点，使肿瘤细胞受到抑制，干扰癌细胞生长的进程，达到治疗目的。n n1998年赫赛汀被美国 FDA批准上市，主要治疗Her-2阳性的乳腺癌。n n用法：mg/kg，每周一次，以后每周4mg/kg维持。n n主要毒副作用是心肌损害。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3131赫赛汀治疗Her-2()乳腺癌的疗效n n赫赛汀的单药有效率15-30%。n n2005年ASCO会议报告中显示，赫赛汀联合化疗组与单用化疗组比较，乳腺癌的复发风险减低52%，死亡风险降低33%。n n美国曾观察40例，Her-2()的转移性乳腺癌患者赫赛汀联合化疗有效率可达到70-80%。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3232 NSABP B31/NCCTG N9831 NSABP B31/NCCTG N9831实验结果认为，在实验结果认为，在ACAC方案后，使用赫赛汀给方案后，使用赫赛汀给Her-2(Her-2()乳癌患者可以显著降低复发风险和死亡风险。乳癌患者可以显著降低复发风险和死亡风险。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3333抗CD33单抗(GO)n nCD33是髓系造血细胞特异性膜抗元，90%以上的AML患者表达，美国FDA批准应用首次复发的老年AML.单药的有效率CR15%、PR15%、RR30%.CWOG随机用OG+DA化疗方案治疗初诊青年AML、CR可达89%.2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3434抗肿瘤新生血管生成的靶向治疗1971年美国Judah Folkman 教授提出的肿瘤始终依赖新生血管生成的观点。n n肿瘤细胞的生物特性是不受抑制的疯狂生长。n n肿瘤细胞的增殖是由供应其营养和氧气的新生血管决定的。n n阻断新生血管生成，就能控制肿瘤的生长，遏制肿瘤的侵袭、复发和转移。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3535n n实验证实，肿瘤在mm3以下无需新生血管，但-2 mm3后没有新生血管生成，就不能供给营养和氧气，肿瘤细胞凋亡。n n血管内皮生成因子（VEGF）是新生血管生成的重要因素。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3636贝伐单抗（Avastin，Bevaizumab）Avastin是一个具有生存优势的抗新生血管生成靶向抗体。用药后竞争性结合VEGF受体，使VEGF活性失效抑制内皮细胞的有丝分裂 减少和阻断新生血管生成 切断肿瘤生长必要的营养不能形成mm3以上的瘤灶，最终达到抗靶向治疗的目的。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3737n nAvastin 2004年月美国FDA批准用于转移性的结肠癌治疗，联合化疗为主的治疗方案成为一线治疗方案。n n适应症主要有直结肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等。n n用药方法：5mg/kg 静注，每两周一次。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3838Avastin疗效研究（2005年，ASCO）n nE3200研究证实，Avastin联合FOLFOX4治疗转移性直肠癌，较单用化疗总生存率提高32%。FOLFOX4FOLFOX4 Avastin Avastin FOLFOX4 FOLFOX4 AvastinAvastin n 271 n 271例例 271271例例 230230例例 RR 21.8%9.2%3.0%RR 21.8%9.2%3.0%CR 1.9%0.7%0.0%CR 1.9%0.7%0.0%PR 19.9%8.5%3.0%PR 19.9%8.5%3.0%SD 51.7%45.0%29.1%SD 51.7%45.0%29.1%OS 12.9 OS 12.9个月个月 10.810.8个月个月 10.210.2个月个月2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一3939 2005年ASCO会议显示晚期乳腺癌 Avastin治疗疗效紫杉醇 Avastin 紫杉醇PFS 11.9月6.11月以上研究表明，Avastin 5mg/kgAvastin 5mg/kg，每周一，每周一次，联合紫杉醇治疗乳腺癌与单用紫杉醇化疗无次，联合紫杉醇治疗乳腺癌与单用紫杉醇化疗无病进展生存期提高近倍。病进展生存期提高近倍。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一40404599研究治疗结果 b-期NSCLC随机对照，紫杉醇卡铂Avastin与单用紫杉醇卡铂疗效结果。联合组联合组 单化组单化组RR 27%10%RR 27%10%PFS 6.4PFS 6.4月月 4.54.5月月OS 12.5OS 12.5月月 10.210.2月月2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4141 Bevaizumab由于这种抑制血管生长的抗肿瘤机制可能涉及多种恶性肿瘤，除非小细胞肺癌、乳腺癌、直肠癌外，现在已有胰腺癌、肾癌、胃癌等多种肿瘤的临床报告。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4242血管内皮抑制素恩度（Endostation）在2006年CSCO会议上，另一个抗肿瘤生成靶向药物血管内皮抑制素恩度倍受大家关注。国内24家医院进行了恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机双盲结果。用法用量：7.5mg/加入250-500ml生理盐水静脉点滴，连续给药天。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4343恩度联合化疗对晚期NSCLC的疗效对照 初治疗效对照 复治疗效对照2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4444参一胶囊n n该药是我国中药人参提取物该药是我国中药人参提取物Rg3Rg3，实验研究具有，实验研究具有抗肿瘤新生血管的作用，我国多中心双盲抗肿瘤新生血管的作用，我国多中心双盲期临期临床研究结果表明参一胶囊联合床研究结果表明参一胶囊联合NPNP方案治疗非小细方案治疗非小细胞肺癌有明显增效作用胞肺癌有明显增效作用 NP+参一胶囊NP方案病例数有效率平均生存期中位生存期5133.4%15.3月10月5514.5%9.7月8月2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4545多靶点靶向药物n n索拉菲尼 2005年美国批准上市，主要适应症是肾癌和肝癌.2007年美国CSCO会议报告，索拉菲尼对肝癌治疗多中心研究结果表明，索拉菲尼与安慰剂对照，TTP(疾病进展时间)由12.3周延长到24周，总生存期(OS)由34.4周延长到46.3周，被认为是第一个延长肝癌生存期的治疗药物.范德他尼 2005年在美国上市，对晚期甲 状腺癌治疗有效.2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4646小结n n恶性肿瘤的靶向治疗开始于恶性肿瘤的靶向治疗开始于2020世纪末，世纪末，2121世纪初世纪初逐渐成熟。逐渐成熟。n n肿瘤内科治疗从经验治疗肿瘤内科治疗从经验治疗规范治疗规范治疗 个体化靶个体化靶向治疗。发达国家个体化靶向治疗已成为一线治向治疗。发达国家个体化靶向治疗已成为一线治疗方案。疗方案。n n靶向治疗已在头颈部肿瘤、肺癌、消化道肿瘤、靶向治疗已在头颈部肿瘤、肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、泌尿系肿瘤、妇科肿瘤等各个领域全面乳腺癌、泌尿系肿瘤、妇科肿瘤等各个领域全面启动，并取得了一定疗效。启动，并取得了一定疗效。n n20072007年年CSOCCSOC会议认为靶向治疗使一些相对难治会议认为靶向治疗使一些相对难治性肿瘤性肿瘤，如肾癌如肾癌、肝癌、胃肠间质瘤等取得了突、肝癌、胃肠间质瘤等取得了突破性的疗效和获益破性的疗效和获益.多靶点治疗已成为今后研究的多靶点治疗已成为今后研究的热点热点.n n联合化疗加靶向治疗是我国今后肿瘤内科治疗的联合化疗加靶向治疗是我国今后肿瘤内科治疗的必然趋势。必然趋势。2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4747 谢 谢！2021/3/29 2021/3/29 星期一星期一4848