浅谈抗抑郁药安全性.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,抗抑郁药安全性,北京大学第六医院,王向群,内容,药物安全性概述,相关的总体不良反应,相关的心血管影响,相关的肝肾毒性,药物相互作用,规范化治疗与药物安全性,药物安全性概述,药物安全的定义和范畴,定义,通过对药品研发、生产、流通、使用全环节进行监管所表现出来的消除或控制了外在威胁和内在隐患的综合状态，以及达到这种状态所必要的供应保障和信息反馈,范畴,质量符合标准,不良反应在可接受范围内,临床无用药差错,可及性,刘佳,尚鹏辉,杨祖耀等,.,利用系统综述方法阐述药品安全定义的内涵,.,中国药物警戒,.2009,6(5):,257-260.,药物的不良反应,杨世杰主编,.,药理学,第一版,.,人民卫生出版社,.2001,年,8,月,.,指那些不符合药物治疗目的,，,并给病人带来痛苦或危害的反应,药物的不良反应是药品固有属性，不可避免。但可以避免的是严重不良反应在人群中产生危害的持续发生，因此有效控制严重不良反应的持续发生，可以在一定程度上保证药品安全,药物不良反应的种类,副作用,：,药物在治疗剂量时引起的,，,与治疗目的无关的作用,毒性反应,：,一般使用量过大或用药时间过长,，,药物在体内蓄积过多引起的严重不良反应,后遗效应,：,指停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应,变态反应,：,是药物引起的免疫反应,，,反应性质与药物原有效应无关,2.,相关的总体不良反应,J,Clin,Psychiatry 200,7;,68(Suppl 8),:26-34,Current Opinion in Investigational Drugs 2009;10(7):681-690,射精延迟,5HT,2c,激动,镇静,/,嗜睡,/,体重增加,H,1,M,视物模糊,口干,窦速,便秘,尿潴留,记忆障碍,震颤,心动过速,NE,T,体位性低血压,/,头晕,/,反射性心动过速,1,DA,T,精神运动性,障碍,抗抑郁药,转运体,/,受体的抑制作用与不良反应,Primary Psychiatry 2009;16(12):45-74,NET,：去甲肾上腺素转运体,DAT,：多巴胺转运体,新型抗抑郁药对人类中枢神经系统各种转运体,/,受体的抑制常数比较,药物,NET,DAT,H,1,1,M,1,5-HT,2C,西酞普兰,1,000,10,000,179,757,894,1,000,艾司西酞普兰,1,000,10,000,257,1,000,1,000,1,000,氟西汀,545,1,000,1,000,1,000,638,65,氟伏沙明,620,1,000,5,000,560,5,000,1,000,帕罗西汀,450,1,000,100,000,10,000,720,10,000,舍曲林,1,000,220,100,000,1,000,1,000,10,000,文拉法辛,16,10,000,1,000,1,000,1,000,1,000,米氮平,10,000,100,000,1,1,000,1,000,新型抗抑郁药的转运体,/,受体抑制常数,Gartlehner G,Hansen RA,Morgan LC,et al.Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression:An Update of the 2007 Comparative Effectiveness Review Internet.,抗抑郁药总体不良反应综述,2012,最新的一篇针对新型抗抑郁药的文献综述显示：,研究中平均约,63%,的患者出现至少一种不良事件,大部份新型抗抑郁药总体,不良反应情况相似,；文拉法辛较,SSRI,其恶心及呕吐发生率高约,52%,；米氮平较其他药物体重增加明显；舍曲林所致腹泻较其他药物明显；曲唑酮所致的镇静较其他药物明显,大部份新型抗抑郁药总体,治疗中断率相似,；度洛西汀和文拉法辛因不良反应所致停药率较,SSRI,明显升高,Lin EHB et al.Medical Care 1995;33:67-74.,Maddox JC et al.J Psychopharmacol 1994;8:4853.,Keene MS,et al.Curr.Med.Res.Opin.2005.21(10),1651-1658.,SSRIs,治疗依从性,早期治疗脱落常见于抑郁症药物治疗，有研究显示,62-67%,的患者反映不良反应是治疗脱落的主要原因,1,SSRIs,治疗早期常出现胃肠道不良反应，从而导致：,治疗依从性差,治疗过早中止,1,2,影响长期疗效,恶心,是主要导致,SSRIs,及,SNRIs,治疗过早中止的原因,3,Seroxat CR Product Info IPI.,Keene MS,et al.Curr.Med.Res.Opin.2005.21(10),1651-1658.,缓释剂型可改善治疗依从性,赛乐特肠溶缓释片含可降解多聚体，能延迟药物释放至药物离开胃后，直到达到肠道方才开始释放，因此能避免刺激上消化道的,5-HT,受体，进而,避免恶心症状,1,研究证实赛乐特肠溶缓释片的治疗依从性,优于,其他,SSRIs,药物,2,3.,相关的心血管影响,多项研究证实，,SSRIs,应用于心血管患者是有效、安全的，此类药物用于治疗心血管患者中的抑郁症和某些焦虑障碍,(,如广,泛性焦虑障碍和惊恐障碍,),一项冠心病患者的康复试验指出，与无,SSRIs,治疗者相比，接受,SSRIs,治疗的患者，在随访的,29,个月内，其心血管死亡率和再梗死率的风险降低,40,%,SSRIs,可降低心血管事件的机制之一可能与减少血小,板活性,有关,Huffman JC et al.Neruopsychiatric Disease and Treatment 2010;6:123-136,SSRIs,应用于心血管患者安全、有效,2010,年版,APA,抑郁症治疗指南指出：所有,SNRI,类药物均存在,增加血压的风险,，尤其是文拉法辛剂量高于,150mg/d,，或度洛西汀剂量于,60-120mg/d,，并建议患者进行,血压监测,精神药理学精要,:,处方指南,(,第二版,),一书指出有心脏疾病的患者,慎用,文拉法辛，同样,度洛西汀对于心功能损害患者亦,慎用,Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder(3,rd,version).American Psychiatric Association.2010.,于欣、司天梅译,.,精神药理学精要,:,处方指南,.,第二版,.,北京大学医学出版社,.2009.,SNRIs,对心血管功能的影响,SSRIs,对心血管的影响,15,Taylor D,et al.The Maudsley:the South London and Maudsley NHS Trust 2003 prescribing guidelines.Martin Dunitz.2003:138-139.,阻断,1,受,体可,能会出现体位性低血压、头晕或反射性心动过速等,1,，而帕罗西汀对,1,受体几乎无亲合力,2,同样有研究证实，帕,罗西,汀不仅对缺血性心脏病患者心率及心,率变异,性无明显影响，且不,影,响血,压和房室传导间期，也不会导致室性心律失常,3,Schatzberg,AF.J Clin Psychiatry 2007;68(suppl 8):,26-34.,赛乐特说明书,.,Roose,SP et al.JAMA 1998;279(4):,287-91.,帕罗西汀对心血管功能的影响小,2011,年,8,月,24,日，美国食品和药物管理局,(FDA),通知医疗保健专业人员和患者，抗抑郁药物西酞普兰每日使用剂量,不应高于,40mg,，因为其可能引起心脏电活动的异常变化,心脏电活动的变化,(,心电图显示,QT,间期延长,),可导致,异常心脏节律,(,包括尖端扭转型室性心动过速,),，这可能是致命性的。有发展成为,QT,间期延长特定风险的患者包括潜在的心脏疾病患者和较易出现低血钾和低血镁的患者,www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm269086.htm#hcp,需注意西酞普兰对心脏电活动的影响,4.,相关的肝肾毒性,任何一种能造成肝脏损害的化学物，都可以被归为肝性毒物，能在人或实验动物中造成剂量依赖性的毒物，被称为真性,(,可预测性,),肝性毒物,毒物引起肝损伤分为急性,(,包括细胞毒损伤、淤胆性损伤,),与慢性,(,肝硬化、肝门静脉硬化、静脉阻塞性疾病,),造成急性肝损害的毒物如乙酰氨基酚、农药等；造成慢性肝损害的毒物如无机砷、黄曲霉素等,金泰廙主编,.,毒理学基础,.,上海,.,复旦大学出版社,.2003,年,2,月,.,肝脏毒性,单胺氧化酶抑制剂和,TCA,类抗抑郁药可能引起一定的肝脏损伤，如丙咪嗪和阿米替林可能造成胆汁淤积，丙咪嗪亦可能引起肝炎,1,2,新型抗抑郁药中,奈法唑酮,因其潜在的肝脏毒性而被,FDA,要求在说明书中标记黑框警告,2,SSRIs,及文拉法辛在有肝功能损害患者中一般需减少用量；度洛西汀在任何程度肝功能损害患者中禁用，且血清转氨酶水平升高风险增加；米氮平则为慎用,3,Ernest Hodgson.A Textbook of Modern Toxicology.3,rd,Edition.,Wiley.-Interscience.2004.,DeSanty KP,Amabile CM.Antidepressant-induced liver injury.Ann Pharmacother.2007 Jul;41(7):1201-11.,于欣、司天梅译,.,精神药理学精要,:,处方指南,.,第二版,.,北京大学医学出版社,.2009.,抗抑郁药与肝脏毒性,肾脏的解剖和生理特性决定了它对毒物的易感性，由于肾小管的浓缩功能和肾小球的滤过功能使得某些化合物容易在肾脏达到有毒浓度水平或在管腔内沉积引起阻塞,肾性毒物不但直接影响肾脏功能，同时也间接影响全身生理功能,肾性毒物包括金属,(,如镉、金、汞,),、农药、抗生素,(,如庆大霉素、万古霉素,),、有机溶剂、霉菌毒素等,金泰廙主编,.,毒理学基础,.,上海,.,复旦大学出版社,.2003,年,2,月,.,肾脏毒性,SSRIs,都在肝脏代谢，仅氟西汀有重要活性代谢物；主要由尿和肠道排出,1,SSRIs,在肾功能损害患者中一般无需调整剂量；文拉法辛需减少,25%-50%,的剂量；度洛西汀为在轻中度损害患者中无需调整剂量，严重肾脏损害者不建议使用；米氮平则为慎用,2,沈渔邨主编,.,精神病学,.,第五版,.,人民卫生出版社,.2009,年,10,月,.,于欣、司天梅译,.,精神药理学精要,:,处方指南,.,第二版,.,北京大学医学出版社,.2009.,抗抑郁药与肾脏毒性,5.,药物相互作用,细胞色素,P450,酶,(Cytochrome P450 enzymes),是大多数药物代谢的基本途径，家族含,50,余种亚型,90%,的药物由其中,6,种,(CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP3A4,和,CYP3A5),代谢，,其中最重要的是,CYP3A4,和,CYP2D6,这些酶影响抗抑郁药等药物疗效,Cyt P450,酶活性可以由药物抑制或诱导，并可以引起有临床意义的药物,-,药物相互作用,TOM LYNCH,AMY PRICE.The Effect of Cytochrome P450 Metabolism on Drug Response,interactions,and Adverse Effects.,Am Fam Physician.2007;76:391-6,细胞色素,P450,酶,新型抗抑郁药物对,CYP450,酶系的影响可能性比较,Sheldon H.Preskorn,David Flockhart.2010 Guide to Psychiatric Drug Interactions.,Primary Psychiatry.2009;16:45-74,药物,无或极小,轻度,中度,显著,西酞普兰,1A2,2C9/10,2C19,3A3/4,2D6,艾司西酞普兰,1A2,2C9/10,2C19,3A3/4,2D6,氟西汀,1A2,3A3/4,2C19,2D6,2C9/10,氟伏沙明,2D6,3A3/4,1A2,2C19,帕罗西汀,1A2,2C9/10,2C19,3A3/4,2D6,舍曲林,1A2,2C9/10,2C19,3A3/4,2D6,文拉法辛,1A2,2C9/10,2C19,3A3/4,2D6,度洛西汀,1A2,2C9/10,2C19,3A3/4,2D6,具有临床意义的,CYP2D6,酶相互作用的药物,种类,药物,抗心律失常药,胺碘酮,X/,恩卡尼,S/,氟卡尼,S/,美西律,S/,普罗帕酮,X,S/,奎尼丁,X,抗惊厥药,噻加宾,S,抗精神病药,阿立哌唑,S/,氯丙嗪,S/,氯氮平,S/,氟哌啶醇,S,X/,奥氮平,S/,利培酮,S,受体阻滞剂,普萘洛尔,S/,噻吗洛尔,S,H,2,受体阻滞剂,西咪替丁,X,阿片类,氢可酮,S/,羟考酮,S/,曲马多,S,兴奋剂,阿托西汀,S,X,S=,底物,;X=,抑制剂,吕秋云等,.,心身医,学,2010:818-821,赛乐特中国处方说明书,.,2010,和其他抗抑郁药物一样，帕罗西汀会抑制肝脏细胞色素,P450,酶,CYP2D6,，可能会导致合用的经该酶代谢的药物血浆浓度升高，如三环类抗抑郁药、普罗帕酮以及美托洛尔等,C Nieuwstraten,N R Labiris,A Holbrook.Systematic Overview of Drug Interactions With Antidepressant Medications.,Can J Psychiatry 2006;51:300-316.,抗抑郁药与其他药物相互作用的荟萃分析,目标：旨在系统性的回顾抗抑郁药与其他药物相互作用,方法：检索了,MEDLINE(1966-2003),和,EMBASE(1980-2003),的相关研究和综述,结果：总计,9509,患者，共发生,598,项药物相互作用。其中,85%,的证据等级低，,11%,证据等级一般，只有,2%,的证据较好。并且只有,24%,的药物相互作用具有临床意义，主要是高血压危症和,5-,羟色胺综合征,结论：与抗抑郁药物的相互作用是一个重要的考虑因素，不过目前这种顾虑都是基于等级较低的研究。抗抑郁药物与其他中枢神经系统药物联合应用时需谨慎，特别是,单胺氧化酶抑制剂与其他药物合用时,严重药物相互作用发生数量,显著临床后果,证据质量,增效,拮抗,无作用,合计,好,中等,差,合计,n,n,n,n,n,n,n,n,SSRI,西酞普兰,2,0,15,17,4,2,18,24,氟西汀,27,0,8,35,1,6,77,84,氟伏沙明,1,0,5,6,0,4,30,34,帕罗西汀,9,2,13,24,0,3,35,38,舍曲林,9,0,9,18,0,8,34,42,SNRI,0,文拉法辛,8,0,2,10,0,1,24,25,NaSSA,0,米氮平,1,1,5,7,0,6,10,16,MAOI,0,苯乙肼,31,0,7,38,0,2,50,52,反苯环丙胺,21,0,5,26,0,2,30,32,*临床证据数量包含不同类型的临床结果：显著、中度、轻度、无临床意,义,C Nieuwstraten,N R Labiris,A Holbrook.Systematic Overview of Drug Interactions With Antidepressant Medications.,Can J Psychiatry 2006;51:300-316,抗抑郁药与其他药物相互作用的荟萃分析,6.,规范化治疗与药物安全性,中国指南推荐的抑郁和焦虑一线治疗药物,疾病,一线治疗药物,抑郁症,SSRIs,、,SNRIs,、,NaSSAs,等,广泛性焦虑障碍,帕罗西汀，文拉法辛，艾司西酞普兰,惊恐障碍,帕罗西汀，艾司西酞普兰,社交焦虑障碍,帕罗西汀，丁螺环酮,创伤后应激障碍,帕罗西汀，舍曲林，氟西汀,江开达 主编,.,抑郁障碍防治指南,.,北京大学医学院出版社,.2007.,吴文源 主编,.,焦虑障碍防治指南,.,人民卫生出版社出版,2010.,指南治疗原则建议单一用药,抑郁障碍防治指南指出尽可能,单一用药,，当换药治疗无效时，可考虑,2,种作用机制不同的抗抑郁药联合使用，一般不主张联用,2,种以上抗抑郁药,焦虑障碍防治指南同样指出一般不主张联用两种以上的抗焦虑药，应尽可能,单一用药,江开达 主编,.,抑郁障碍防治指南,.,北京大学医学院出版社,.2007.,吴文源 主编,.,焦虑障碍防治指南,.,人民卫生出版社出版,2010.,FDA,目前唯一批准的合剂：,Symbyax,Symbyax,为奥氮平,/,氟西汀合剂，不同规格含奥氮平,3-12mg,，氟西汀,25/50mg,FDA,批准适应症：,双相障碍抑郁发作及难治性抑郁,说明书中对药物作用机制的描述为,尚不明确,，可能与增加去甲肾上腺素、多巴胺以及,5,羟色胺系统的活性相关,Symbyax,Label,合剂使用中需考虑更多的安全性问题,Symbyax,说明书中涉及的处方提醒包括：加重自杀风险、,痴呆相关老年患者死亡风险增加、恶性综合征、高血糖、高血脂、体重增加、,5-,羟色胺综合征、导致躁狂、,迟发性运动障碍、,直立性低血压、,白细胞减少、高泌乳素血症、,吞咽困难、异常出血等将近,24,项,Symbyax,说明书中指出该合剂在躯体疾病共病患者中使用经验有限,2009,年,7,月,FDA,在致礼来的说明书修改意见邮件中提及必须强调描述,抗精神病药物,可能引起的白细胞减少、粒细胞减少等问题,www.fda,.gov,黛力新两种成份相关的不良反应,氟哌噻吨,(,传统抗精神病药物,),锥体外系症状和类帕金森氏征,失眠、不安、激越和镇静,迟发性运动障碍,溢乳、闭经,心动过速,体重增加,轻躁狂症状,于欣、司天梅译,.,精神药理学精要,:,处方指南,.,第二版,.,北京大学医学出版社,.2009.,美利曲辛,(TCA,类抗抑郁药,),不安，失眠,抗毒蕈碱作用,心动过速，体位性低血压,嗜睡,胃肠道不适,睾丸增大，阳痿,撤药症状,从黛力新注意事项看合剂安全性,以下病人使用本品时需谨慎给药：器质性脑损伤、惊厥抽搐、尿潴留、甲状腺功能亢进、,帕金森综合征,、重症肌无力、肝脏疾病晚期、,心血管及其它循环系统疾病,基于其他精神类药物有过报道，本品可能会改变胰岛素和葡萄糖耐量，这就要求,糖尿病患者,使用本品时要调整降糖药的剂量,如同所有的神经抑制剂一样，服用本品罕见发生神经抑制综合征,当神经抑制剂如氟哌噻吨用于长期治疗时，可能会发生不可逆的,迟发性运动障碍,病人长期服用氟哌噻吨时，需要定期检查心理和神经状态、,血细胞计数,和肝功能,由于非典型抗精神病药可能增加老年患者死亡或心血管病风险，传统抗精神病药也应慎用,于欣、司天梅译,.,精神药理学精要,:,处方指南,.,第二版,.,北京大学医学出版社,.2009.,Thank you!,