XX制药质量风险管理在制药业的应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,XX制药质量风险管理在制药业的应用,*,PPT,文档演模板,Office,PPT,XX制药质量风险管理在制药业的应用,2025/6/7 周六,XX制药质量风险管理在制药业的应用,质量风险管理,历程,2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法,2005年11月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成,2006年、2008美国、欧盟分别批准为指南和GMP附件,背景,社会对药品安全有效的质量要求不断提高,现代药品研发和生产越来越复杂，费用越来越高,药监部门拥有的资源有限,政府责任：协调社会对药品质量的期望和可支配资源的矛盾,工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式,XX制药质量风险管理在制药业的应用,ICH Q9,质量风险管理,以科学为基础的系统而公开的决策方法,范围：供工业界和监管部门应用,以保护病人为最终目的,以科学为基础,投入与风险级别相适应,建立信任,XX制药质量风险管理在制药业的应用,质量风险管理的基本概念,质量风险,指质量危害出现的可能性和严重性的结合,质量风险管理,在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程,XX制药质量风险管理在制药业的应用,启动质量风险管理过程,风险识别,风险分析,风险评价,风险降低,风险接受,回顾风险管理过程,风险评 估,风险,控制,风险,回顾,不接受,质,量,风,险,信,息,交,流,质量风险管理过程的结果,质,量,风,险,管,理,工,具,质量风险管理的基本流程,XX制药质量风险管理在制药业的应用,质量风险管理的重要环节风险评估,风险识别 指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果,风险分析 是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。,风险评价 是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。,XX制药质量风险管理在制药业的应用,质量风险管理的重要环节风险控制,风险控制,将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：,质量风险是否在可接受水平之上？,可采取什么措施来降低或消除质量风险？,在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？,在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？,风险降低,系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。,XX制药质量风险管理在制药业的应用,质量风险管理的重要环节风险回顾,风险回顾评审,对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程,XX制药质量风险管理在制药业的应用,质量风险管理工具,非正式工具以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：,质量审计,投诉处理,产品质量趋势分析,正式管理工具在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险控制,XX制药质量风险管理在制药业的应用,Failure Mode Effects Analysis,FMEA（缺陷模式效应分析）,通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果,降低风险的方法针对各种缺陷模式,FMEA依赖对生产过程的深入了解,FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化,FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来,XX制药质量风险管理在制药业的应用,质量风险管理的应用,质量管理体系,文件,培训,质量缺陷,产品质量回顾,变更控制,持续改进/CAPA,监管,研发,设备和设施,物料管理,生产及其计划,实验室管理和稳定性研究,包装材料和标签,XX制药质量风险管理在制药业的应用,质量管理体系无菌保证体系,无菌保证的两大潜在风险因素,无菌保证工艺,管理体系,XX制药质量风险管理在制药业的应用,F,0,、污染菌与无菌保证值的关系,SALF,0,/D lgN,0,SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数,F,0,:灭菌工艺的标准灭菌时间,D：121度下污染菌的耐热参数,No：灭菌开始前的污染菌数,XX制药质量风险管理在制药业的应用,灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系,灭菌工艺,灭菌前微生物控制要求,类别,过度杀灭F,0,12,低，不必每批监控污染菌,最终灭菌工艺，无菌保证值6,残存概率F,0,8,高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准,F,0,5,m,CFU/m,3,A(层流台),3500,0,5.0m,0.5-5.0m,5.0m,A,3 500,0,3500,0,B,3 500,0,350 000,2 000,C,350 000,2 000,3 500 000,20 000,D,3 500 000,20 000,不作规定,不作规定,XX制药质量风险管理在制药业的应用,WHO GMP 1992,层流系统应均匀送风，水平风速约0.45m/s，垂直风速约0.3m/s，但具体数值应据设备类型而定。,为达到B、C和D级区的要求，每一房间的换气次数一般应不低于20次/小时，而且应有良好的气流型式和合适的过滤器(高效空气粒子过滤器)。,最终灭菌注射剂的灌装应在C级背景环境局部层流A级条件下进行。,非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的A 级/B级背景，或B级/C级背景进行处理和灌装。,After sterile filtration,the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively.,XX制药质量风险管理在制药业的应用,WHO GMP 2002（动态）,级别,b,空气样,CFU/m,3,沉降碟(,90mm,),CFU/4小时,c,接触碟(,55mm,),CFU/碟,5指手套,CFU/手套,A,3,3,3,3,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,XX制药质量风险管理在制药业的应用,WHO GMP 2002,层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.45,20m/s(指导值),B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境,为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室通常至少每小时换气20次，气流形式良好，并配有合适的高效过滤器。,无菌制备的产品的处理和灌装以及对外暴露的无菌设备的处理，应在B级区内局部A级条件下进行。,XX制药质量风险管理在制药业的应用,欧盟GMP（1997,2003),空气微粒标准与WHO GMP 相同2002,级别,b,空气样,CFU/m,3,沉降碟(,90mm,),CFU/4小时,c,接触碟(,55mm,),CFU/碟,5指手套,CFU/手套,A,1,1,1,1,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,XX制药质量风险管理在制药业的应用,欧盟GMP（1997,2003),层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.45,20m/s(指导值),B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境,为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。A,B,C区应配有合适终端过滤器，如高效过滤器。,2003版比1997版增加了A级区连续空气微粒监测的要求，并建议对B级区也进行连续监测,。,XX制药质量风险管理在制药业的应用,FDA无菌生产指南 2004,只有动态标准，无静态标准,XX制药质量风险管理在制药业的应用,FDA 2004,无菌操作区为ISO5,与无菌操作区直接相邻的环境至少为ISO7。（等同于动态的B级）,XX制药质量风险管理在制药业的应用,趋势,B级区污染风险太高否定了B级环境动态下能实现无菌，进行无菌操作的概念,对无菌操作的保护的要求越来越强化,动态标准、监控取代静态标准,充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该概率受其外围环境微生物污染状况的影响,对最终灭菌产品的环境要求弱化,欧洲制袋/灌装连续化LVP已不要求A级保护,XX制药质量风险管理在制药业的应用,结论,欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，WHO的标准略低。,良好的外围环境对保证核心区低污染概率有重要意义，从而对降低产品污染风险有重要意义。,实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态标准,XX制药质量风险管理在制药业的应用,无菌灌装区能产品最终灭菌产品吗？,风险：增加了无菌生产环境的污染概率,原因：生产活动增加,动因：增加设备利用率，降低成本,措施,足够的生产活动空间,合理的生产计划：足够的环境净化时间，有环境验证与监控数据支持,避免污染：一切按无菌灌装工艺的要求操作,XX制药质量风险管理在制药业的应用,物料管理中的应用,欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评估方式，确定审计计划,政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式,目的：减少资源浪费,限于政府检查资源，要求QP代替政府评估原料供应商的GMP状态，签署,QP Declaration,XX制药质量风险管理在制药业的应用,年度原料供应商GMP评估表,分值,得分,生产工艺关键性,无菌原料药,-10,由基因转移有机体发酵或生产的原料药,-10,非基因转移物发酵,3,有机合成或从生物原料中萃取,6,无机合成,9,成盐沉淀,12,上次审计情况,过去2年内进行过审计,20,过去3年内进行过审计,16,从未审计,0,CAPA情况,未纠正的重要缺陷：0,5,未纠正的重要缺陷：1或2,3,未纠正的重要缺陷：3或4,1,未纠正的重要缺陷：5或更多,0,XX制药质量风险管理在制药业的应用,年度原料供应商GMP评估表（续）,分值,得分,原料质量检验,无OOS,10,OOS率0.5%,7,OOS率1%,0,GMP和其他质量认证,官方GMP证,10,ISO 9001证,5,US-FDA EIR,5,DMF，COS或CEP,20,上次审计后工艺重要变更,-5,总得分,得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计,得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高，则需安排审计,得分低于40:GMP状态不好，需安排审计,XX制药质量风险管理在制药业的应用,生产及其计划,氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时,微生物风险分析,发生变化的工艺步骤,潜在风险的来源,拟采取的风险控制方法,风险受控程度,灌装机淋洗时限,可能造成灌装机内出现微生物繁,殖，增加灭菌前微生物含量,.药液在灌装前经2个0.22m过滤器过滤，自身带菌量很低,.发生连续停机超出2小时的情况下，仍对灌装机进行淋洗,高,灌装设备,周边环境,的消毒频率,导致灌装设备周边环境消毒频率,下降，可能造成灌装机周边环境,恶化,淋洗后每24小时内短时间停机1,次，对灌装设备周边外部环境进,行消毒,高,终端过滤器,冲洗及完整,性检测频率,终端过滤器冲洗及完整性检测频,率从原先的24小时降低到48小,时，增加了因过滤器完整性检测,不合格而受影响的生产批数,药液在灌装前经2个0.22m过滤,器过滤，同时出现完整性检测不,合格的可能性很低,高,XX制药质量风险管理在制药业的应用,氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时,验证,对变更后工艺所带来风险的受控程度，应通过验证和历史数据回顾的方法加以确认。,由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检测,监控灌封间层流台,年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾,XX制药质量风险管理在制药业的应用,总结,质量风险管理,欧美GMP的最新发展,已在欧美制药工业和监管部门普遍应用,以科学为基础，行业和监管沟通、达成共识的思想基础,达到质量期望和成本的合理平衡,XX制药质量风险管理在制药业的应用,演讲完毕，谢谢听讲,!,再见，see you again,2025/6/7 周六,XX制药质量风险管理在制药业的应用,