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兽医药理学（最新版）
一、药物的概念
1．药物（Drug）：
用于治疗、预防或诊断疾病的物质。The word drug is derived from the old French “drogue”, which meant herb（草药）。
从理论上讲，凡能通过化学反应影响生命活动的过程（包括器官功能及细胞代谢）的化学物质都属于药物范畴。
此外，兽药还包括能促进动物生长繁殖和提高生产性能的物质。
毒物(Poison)：是指对动物机体能产生损害作用的物质。药物超过一定计量也能产生毒害作用，因此，药物及毒物间仅存在剂量的差别，没有绝对的界限，药物剂量过大或长期使用也可成为毒物。
2．分类
1）天然药物    如植物、动物、矿物和微生物发酵产生的抗生素。
2）合成药物   如各种人工合成的化药、抗菌药物等。
3）生物技术药物 即通过细胞工程、基因工程、酶工程和发酵工程等技术产生的药物
上述药物一般不能直接用于动物疾病的治疗或预防，必须加工制成安全、稳定和便于应用的形式，称为药物剂型（Dosage form，简称剂型），如粉、片、注射剂
剂型是一个集合名词，其中任何一个具体品种，则称为制剂（Preparation）。
剂型反映了一个国家的医疗水平。药物的有效性首先是本身固有的药理作用，但仅有药理作用而无合理的剂型，势必影响药物疗效的发挥，先进而合理的剂型利于药物的贮存、余数和使用，而且能够提高药物生物利用度，降低不良反应，发挥最大疗效。
二、兽医药理学的性质和任务
兽医药理学(veterinary pharmacology)是研究药物及动物机体之间相互作用规律的一门学科，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的兽医学基础学科。
其内容主要是包括药物的体内过程、药物作用和应用范围，此外，还有药物的来源或性状、化学结构、制剂、用法和用量等。
第一章  药理学总论
第一节  药物对机体的作用——药效学

l 药物效应动力学 概念
研究药物对机体的作用及作用机制。
一、药物的基本作用
（一）、药物作用的基本表现
药物作用（drug action）： 指药物及机体细胞大分子间的初始反应。是动因，是分子反应机制。
药理效应(pharmacological effect)：是药物作用的结果。表现为机体生理、生化功能的改变。是机体器官原有功能水平的改变。药物作用的基本形式如下：
功能性药物
功能提高 → 兴奋stimulation,（exicitation）：机体活动增强
功能降低 → 抑制depression, (inhibition)：机体活动减弱
化疗药物：
辅助作用
课本上列举有去甲肾上腺素收缩血管、血压升高以及咖啡因兴奋大脑皮层、心脏功能加强，但对血管表现为扩张、松弛作用等的例子，同学课后可自己阅读理解。
（二）作用的方式
1．作用范围
局部作用（Local action）：
吸收进入血液前在用药局部的作用
吸收作用(Absorption action)
吸收进入全身循环后分布到作用部位产生的作用，又称全身作用 General action, 或systemic action
由于机体各部位受神经体液联系的，因而药物的局部作用往往通过神经反射及体液传递产生全身性影响。

2．作用顺序
直接作用
(Direct action)
即药物接触器官的原发性作用，又称原发作用, primary action。
由于机体内环境的相对恒定和相互联系，在药物的直接作用下对某一器官的影响，必然产生对其他有关器官的相应反应，而呈现药物的间接作用。
间接作用
(Indirect action)
通过直接作用的结果，产生的继发性作用，又称继发作用 secondary action
(三) 作用的选择性(Selectivity)
药物对某一器官、组织作用特别强，而对其他组织作用很弱，甚至对相邻的细胞也不产生影响。
药物选择性是治疗作用的基础，选择性高，针对性强，效果好，相反亦然。
但药物选择性低，应用范围广，如消毒药。
多数情况下，药理效应的选择性及药物作用特异性(Specificity)之间密切相关，如PG   G+，但某些特异性及选择性并不统一，如阿托品阻断M胆碱受体的作用具有很强的特异性，但由于M受体分布广泛，所以该药对腺体、内脏、血管、心脏、神经系统等有多种作用
药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。
产生的原因：
1、药物对不同组织的亲和力不同，可选择性分布于靶组织，如碘在甲状腺的分布
2、药物在不同组织中的代谢速率不同， 酶分布、活性
3、受体分布的不均一性，不同组织中的多少和类型差异。
（四）药物治疗作用及不良反应（作用的两重性）
1．治疗作用(Therapeutic action)
1) 对因治疗(Etiological treatment)
用药目的在于消除疾病的原发致病因子 中医 →治本
2）对症治疗（Symptomatic treatment）
用药目的在于改善疾病症状。中医 → 治标    治标 治本 → 标本兼治
2．不良反应(Adverse reaction，ADR)
其他及用药目的无关或对动物产生损害的作用，称为。
1）副作用(Side effect)    在常用治疗剂量时产生的及治疗无关的作用或危害不大的不良反应。
由于治疗目的不同，副作用又可以成为治疗作用。
如阿托品作麻醉前给药，主要目的是一直腺体分泌和减轻对心脏的抑制，其抑制胃肠平滑肌的作用便成副作用；另一方面，利用阿托品解除肠道平滑肌痉挛时，又可出现腺体分泌减少引起的口腔干燥的副作用。
又如麻黄碱在解除支气管哮喘时，也兴奋CNS，引起失眠。
副作用特点是：一般可以预见，但很难避免。
2）毒性反应(Toxic effect)
用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应，称为。
A：急性毒性(Acute toxicity)   用药后立即发生的。多由用药剂量过大引起，表现为心血管、呼吸功能损害。
B：慢性毒性(Chronic toxicity)   见于长期用药后蓄积产生的，表现为肝、肾、骨髓损害。
C：少数药物还可产生特殊毒性（三致作用），即致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。
D：部分药物在常用剂量时也能产生毒性，如氯霉素 →造血抑制    氨基糖苷 → 肾毒性，耳毒性
3）变态反应(Allergy)  又称过敏反应，药物产生的病理性免疫反应。
药物 → 机体 → 异物 → 半抗原，及血浆蛋白或组织蛋白结合形成完全抗原，进而引起体液性或细胞性免疫反应。
致敏原：药物本身、药物的代谢产物、制剂中的杂质或辅料
耐受性：应用超过中毒剂量的药物也不出现毒性反应
个体差异：同种动物的不同个体对药物的感受性往往存在差异，称为。
（4）继发性反应(Secondary reaction)   是药物治疗作用引起的不良后果。
成年草食动物 → 胃肠内菌群 → 长期使用四环素 →菌群平衡遭破坏 → 导致葡萄球菌、大肠杆菌等繁殖 → 引起中毒性肠炎或全身性感染，此种继发感染称为“二重感染”
（5）后遗效应(after effect, residual effect)    停药后血浆药物浓度已降至阈值以下时残存的药理效应。例如：
服用巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦的现象；
长期应用肾上腺皮质激素后，肾上腺皮质功能低下，数月乃至半年内都难以恢复（药源性疾病）
当然，部分药物也可对机体产生有利的后遗效应，如抗生素后效应(postantibioitc effect, PAE)、抗生素后白细胞促进效应(Postantibiotic leucocyte enhancement effect,PALE)可提高吞噬细胞的吞噬能力。
（6）停药反应(withdrawal reaction, rebound, 反跳) 突然停药原有的疾病加剧（人）。
二、药物的构效关系及量效关系
（一）药物的构效关系
药物的化学结构及药理活性或毒性之间的关系称为（Structure-response relationship）
相似化学结构的药物具有相似的作用，但另一方面，由于光学异构体的存在，而具有不同的药理作用，多数左旋体有药理活性，而右旋体无作用。目前，绝大多数药物为混旋体（消旋体）。
20世纪30年代磺胺药发现后，开始定性认识药物的构效关系；
60年代出现定量的构效关系（QSAR）研究，即运用数学方法计算一系列类似化合物的生物活性及化学结构间的关系，通过回归分析，找出最佳化合物应具备的化学结构，从而设计新药的分子结构。
近年来，人们注意到分子空间构象的三维定量构效关系（3D-QSAR）。运用分子形状分析、距离几何、比较分子力场分析等方法，分析药物分子三维结构及受体作用的相互关系，进而应用受体的结构信息，知道药物设计趋向合理。药物的计算机辅助设计已成为新药研究中的热点之一。
了解药物的构效关系，不仅有利于深入认识药物的作用，知道临床合理用药，而且在定向设计药物的结构，研制开发新药方面都有重要意义。
（二） 药物的量效关系(dose-response(effect) relationship)
药理效应的强弱及剂量在一定范围内成正比例。
剂量反应曲线(dose-response curve)药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。（见图）
① 最小有效量(minimal effective dose,  Cmin) 能引起药物效应的最小剂量，又称阈剂量(threshold dose)。
② 半数有效量(median effect dose): ED50
③ 极量（Maximal dose）：出现最大效应的剂量
④ 最小中毒量（ minimal toxic dose ）：出现中毒的最低剂量
⑤ 致死量（lethal dose）：引起死亡的量
⑥ 半数致死量（ median lethal dose, LD50）：半数动物死亡的量
1．量效曲线
2．量反应和质反应
量反应（graded response）药理效应以数或量表示   如心率、血压、体温。
质反应（quantal response, all-or-non-response）药理效应用有或无、阳性或阴性表示。
3 治疗指数及安全范围
治疗指数(therapeutic index, TI)：药物LD50和ED50的比值，比值越大越安全，及其LD50的大小成正比，及ED50成反比。
但该指数不够准确，有人提出以LD5和ED95的比值作为安全范围来评价药物安全性比治疗指数更好。（见图）
三、药物的作用机制
药物的作用机制(mechanisms of action)或称药物作用原理(principle of action)是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。
（一） 药物作用的受体机制
1．受体(receptor)概念
对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性及之结合的生物大分子，称作。
对受体具有选择性结合能力的生物活性物质叫配体(ligand)

配 体
内源性：神经递质、激素、活性肽、抗原、抗体、代谢物
外源性：药物、毒物
受体大分子大多存在于膜结构上，并镶嵌在双层脂质膜结构中，少数受体存在于细胞内。受体具有及配体结合和传递信息的功能，进而推测受体内存在配体结合部位和效应部位。
受体的性质：a  饱和性(saturability)   受体数量一定
b  特异性(specificity)    配体在结构上及受体是互补的
c  可逆性(reversibility)   二者结合后，应以非代谢方式解离，解离得到的配体不是其代谢产物，而应是配体原形本身，及酶-底物相互作用方式有本质区别。
d  灵敏性(sensitivity)   课本无此项。
〔R〕+ 〔L〕≒ 〔RL〕→ 效应
〔E〕+ 〔S〕≒ 〔ES〕≒〔ES〕’ → E + 代谢物质
e 多样性(multiple-variation)  课本无此项。
2、受体类型
（1）G蛋白偶联受体(G protein coupling receptor)
α,β, D ,5-HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受体属G蛋白偶联受体。
（2）含离子通道受体(ligand-gated channel receptors ，receptors containing ion channel)
N, GABA 受体等属门控离子通道型受体。
（3）具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosine kinase activity receptor)
胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子β (transforming growth factor-β,TGF-β)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。
（4）细胞内受体(cellular receptor)
甾体激素、vitamin A, D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。
受体的命名最初采用及之结合的递质或激素来命名，如乙酰胆碱受体、肾上腺素受体；后来又使用不同的药物研究不同组织或部位的受体，根据其亲和力效应的不同而命名该受体。
3、受体的功能及作用方式
功能：受体在介导药物效应中主要起传递信息作用。方式主要有脱敏和增敏两类：
1） 向下调节(down-regulation)：受体脱敏(receptor desensitization)受体长期反复及激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。
2） 向上调节(up-regulation): 受体增敏(receptor hypersitization)受体长期反复及拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound）。
4、受体学说
（1）占领学说（Occupation theory by Clark,1926）
该理论认为：药物作用强度及药物占领受体的数量成正比, 药物及受体的相互作用是可逆的；药物浓度及效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、 单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时, 药物效应增强, 当全部受体被占领时, 药物效应达Emax.
（2）速率学说(rate theory)   药物的生物效应应取决于药物，受体结合及解离速率。
（3）二态模型学说(two-model theory)
（二） 药物作用的非受体机制
1.      对酶的作用
2.      影响于细胞膜的离子通道
3.    影响核酸代谢affecting nucleotide acid metabolism
4.    影响神经递质或体内自体活性物质
5.      参及或干扰细胞代谢过程
6.      影响免疫机能生理物质转运
7．理化条件的改变
第二节            机体对药物的作用 - 药动学
一、           药物的跨膜转运
药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还及药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。
多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。
（一）  生物膜的结构
即细胞膜和细胞器膜的统称，包括核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等。构成：液态镶嵌模型    见图P14上端
表在性蛋白（外在性蛋白）：吞噬、胞饮作用
内在性蛋白：贯穿生物膜→ 组成生物膜受体、酶、载体和离子通道等
生物膜可迅速局部移动，是一种可塑性的液态结构，可改变相邻蛋白的相对几何形状，形成通道内的屏障。
（二）  药物转运方式及分子机制
1．被动转运(passive transport)   高 → 低
（1）简单扩散(simple diffusion)   又名被动扩散
特点：顺浓度梯度、不消耗能量、没有饱和现象。其扩散速率取决于膜两侧的浓度梯度和药物脂溶性。
原因：只有非解离型并且具有脂溶性的药物才易通过生物膜。大部分通过这种方式转运。
(2) 滤过(filtration)
利用膜两侧存在的流体静压或渗透压差，而水能携带直径小于膜孔的溶质向膜低压处流动。例如：肾小球膜的滤过蛋白大分子物质。
2．主动转运(active transport)
特点：载体介导的逆浓度或逆电化学梯度的转运，是直接耗能的转运过程。
竞争性抑制是其转运特征       饱和性 → 竞争性
为某些非脂溶性的大分子或大离子的转运。
3．易化扩散(facilitated diffusion)
及2相同：同样是由载体介导、饱和、竞争
及2不同：顺浓度梯度进行，不消耗能量。如B12的吸收
4．胞饮/吞噬作用(pinocytosis/phagocytosis)
细胞膜的流动性和可塑性 → 主动变型，摄入，排出
适应药物：大分子量（> 900）的药物进入细胞或穿过组织屏障。如脂溶性维生素
5．离子对转运(ion pair transport)
部分高度解离的化合物可及体内某些内源性化合物结合 → 中性离子化合物 → 亲脂性又具有水溶性 → 被动扩散而转运
二、药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）
药物进入机体 → 药物 → 机体 → 变化过程分为：吸收、分布、生物转化和排泄，该过程在药动学上称为机体对药物的处置(disposition)，把生物转化和排泄称为消除(elimination)。
（一）吸收(absorption)  指药物从用药部位进入血液循环的过程。
1．内服给药
吸收前从剂型中释放出来是其限速步骤。
影响因素：① 排空率  ② pH  ③ 胃肠内容物的充盈度 ④ 药物相互作用 ⑤ 首过效应
首过效应：内服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物可被肝药酶和胃肠道上皮酶代谢，使进入全身循环的药量减少，称为首过效应(first pass elimination)，又称首过消除。除静注和静脉滴注外，其它过程均存在吸收过程。
不同途径给药吸收快慢顺序：
腹腔注射 >吸入 > 舌下（硝酸甘油片治疗心绞痛） > 直肠 >肌注 >皮下 > 口服 > 皮肤
不同药物的首过效应强度不同。经过肝脏首关消除过程后，进入体循环的药量及实际给药量的相对量和速度，称生物利用度。
内服优点：方便经济、相对安全、无感染发生
缺点：药物易受胃肠内容物影响而延缓或减少吸收，有的可能发生首过效应，使生物利用度下降，有的根本不吸收，重症不适合。
2 注射给药
注射给药：药物吸收快而完全，生效迅速
缺点：部分药物有刺激性、有一定危险性、工作量大
3．呼吸道给药     缺点对呼吸道黏膜有一定刺激性
4．皮肤给药   浇淋剂(pour-on)
优点：用药方便  缺点：生物利用度低，相应制剂少
（二）分布(distribution)  是指药物从全身血循环系统到达各组织器官的过程。
取决于四个因素：
①    药物本身的理化性质（包括分子大小、脂溶性、pKa等）；
②    血液和组织间的浓度梯度
③    组织的血流量
④    药物对组织的亲和力
分布相关因素：
1．及血浆蛋白结合：药物进入体内后，不论是在血中还是在器官中，都有两种形式：即游离型 （free）和结合型(binding)
结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布发挥药理活性；结合型药物不能被转运并失去药理活性，但它是药物储存的形式。其次，在血浆中还可及球蛋白和酸性糖蛋白结合。
2.  组织屏障    是体内器官的一种选择性转运功能。如血脑屏障(blood-brain)、胎盘屏障(placental barrier)、还有血眼屏障。
血眼屏障是血及视网膜、血及房水、血及玻璃体屏障的总称，它的存在可使药物在眼内的浓度受到影响。
(三) 生物转化(biotransformation)
转化的目的：生成更有利于排泄的代谢产物。又称代谢，是指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。主要分分成两相：
Ⅰ：包括氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)
目的（作用）：在药物分子结构中引入或暴露出极性基团。
Ⅱ：结合(conjugation)。鸡药物分子中的极性基团及体内的内源性化合物如葡糖醛酸、醋酸、碳酸等的结合。
目的（作用）：生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外，此步称为解毒作用(detoxication)。
三个概念：灭活、前药、生物解毒作用。P18中段
药物生物转化的主要器官是肝脏，排泄主要在肾脏。
灭活(inactivation)：Ⅰ相反应生成的代谢产物，大多数药理活性降低或消失，称为。
部分药物经Ⅰ相反应后生成活性产物，其无活性的母体药称为前药(prodrug)，或作用加强，称之为代谢活化(activation)。
还有少数Ⅰ相反应后，可生成高度反应性的中间体，使毒性增强，甚至产生“三致”和细胞坏死等作用，称为生物毒性作用(biotoxication)。
酶的诱导(enzyme induction)：兴奋肝微粒体酶，促其合成或活性增强。课本
酶的抑制(enzyme inhibition)：抑制肝微粒体酶，使合成减少或活性降低。
肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。
某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称肝药酶的抑制剂。
（四）排泄(excretion)药物及其代谢产物通过各种途径从体内排出的过程。肾脏是药物排泄的主要器官，其次胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。
排泄时的共同规律(补充)：
1）大多数药物和代谢产物排泄属于被动转运，少数属于主动转运（如青霉素）；
2）在排泄或分泌器官中药物或代谢物浓度较高时即具有治疗价值，又会造成某种程度的不良反应（如氨基糖苷类、红霉素）
3）各药的排泄速率不同，尤其是当器官功能不良时，均可改变排泄速率，绝大多数药物排泄速率减慢，因而应根据减慢程度调整用药剂量和用药间隔。
1、肾排泄（Renal excretion）
是极性高（离子化）的代谢产物或原形药物的主要排泄途径，主要有三种形式：
肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收。值得注意的是：分泌机制相同的两类药物合用时，经同一载体转运可发生竞争抑制，如丙磺舒抑制青霉素代谢。
2、胆汁排泄(Biliary excretion)
是极性太强不能在肠内重吸收的有机阴离子和阳离子的消除机制，主要是分子量在300以上并有极性基团的药物。
肝肠循环(Enterohepatic circulation，P23，图上)：从胆汁排泄进入小肠的药物中，某些具有脂溶性的药物（如四环素）可被重吸收，葡糖苷酸结合物则可被肠道微生物的b-葡糖苷酸所水解并释出原形药物，然后被重吸收，即为肝肠循环，如己烯雌酚、氯霉素、红霉素、吗啡。
只有具有一定特殊化学基团，分子量在500~ 5000的药物才从胆汁排泄。
3、乳腺排泄（Mammary gland excretion）
大部分药物均可从乳汁排泄，一般为被动扩散机制。
奶弃奶期（Discard time）
三、药动学的基本概念
Pharmacokinetics: 是研究药物在体内的浓度随时间变化的规律的一门学科。
采用数学模型描述或预测药物在体内的数量（浓度）、部位和时间三者之间的关系。
（一）、血药浓度及药时曲线
1、血药浓度概念
一般指血浆中的药物浓度。可动态反应药物变化规律，此外，还有尿液、乳汁、组织样本或组织液中的浓度。
2、血药浓度及药物效应    自学。
3、血药浓度----时间曲线。
（二）、速率过程
根据药物转运速率及药量或浓度间的关系，药物在体内的速率过程分为一级、二级和米—曼氏速率过程。
1、一级速率（First-order rate process）
指药物在体内的消除或转运速率及药量或浓度的一次方成正比，即单位时间内按恒定的比例转运或消除。参数：K、C
2、零级速率过程（Zero-order rate process）
指体内药物的转运或消除速率及浓度或药量的零次方成正比，即转运速率是恒定的。参数：K0
3、米—曼氏速率过程
指一级及零级速率过程相互转变的一种速率过程，在高浓度时是零级速率过程，在低浓度时为一级速率过程。
（三）、房室模型
自学。P27自学，参数Ke、D、C、V、K12、K21
（四）、药动学主要参数及意义
1、消除半衰期（Elimination half-time）P28
是指体内药物浓度或药量下降一半所需的时间，常称为半衰期，用t1/2b或t1/2ke表示，反映药物在体内消除快慢的一个指标。
2、药时曲线下面积(Area under the concentration-time curve, AUC) P29上部
理论是从t0→t∞的药时曲线下面积，反映到达全身循环的总量，µg/ml，大多数药物的AUC及剂量成正比。
3、表观分布容积（Apparent volume of distribution, Vd） P29中
指药物在体内的分布达到动态平衡时，药物总量按血浆药物浓度分布所需的总容积，反映药物在体内的分布情况，Vd值越大，药物穿透进入组织中越多，分布越广，血中药物浓度越低。
可以设想为体内药物浓度一等于血浆中的浓度存在时所需要的体液总体积。
0.8~ 1.0L/kg
体内均匀分布
>1.0 L/kg
体内分布广泛，组织浓度〉血浆浓度，如FQs脂溶性药物
<1.0 L/kg
组织浓度<血浆浓度，如青霉素在血浆中呈离子化
一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较少，亲脂性药物在血液中的浓度较低，Vd较大。
4、体清除率（Body clearance, ClB）
指在单位时间内机体通过各种消除途径（包括生物转化及排泄）消除药物的血浆容积。         单位：ml/min/kg。
体清除率是体内各种清除率的总和，包括肾清除率、肝清除率等。体清除率相同，表观分布容积小，半衰期越短。
5、峰浓度（Cmax）、峰时（Tmax）
峰浓度及剂量、次数和途径有关，峰时取决于吸收、清除。
6、生物利用度（Bioavailability）
指药物以一定的剂型从给药部位吸收进入全身循环的速率和程度。
F=AUCp.o./AUCi.v.×100%
i.v.所得AUC代表完全吸收和全身生物利用度。
1) 绝对生物利用度：为AUCp.o./AUCi.v.，可借此评价同一种药物不同给药途径的吸收程度。
2）相对生物利用度   AUC供试药/AUC对照药
之际不能静注是，采用内服参照标准的AUC作比较，可用以评价不同厂家同一制剂或同一厂家不同批号药品间的吸收情况。
第三节  影响药物作用因素及合理用药
一、药物方面的因素（4个）
（一）剂量：
1、药物作用，效应在一定剂量范围内随剂量的增加而增强。
2、部分药物随剂量或浓度的不同、作用性质发生变化。
人工盐
小剂量 →健胃
碘酊
低浓度 →杀菌，消毒2%
大剂量 →下泻
高浓度 →刺激药10%
（二）剂型
主要表现为吸收快慢、多少不同，影响药物的生物利用度，新剂型可以改进、提高疗效，减少毒副作用，亦方便临床用药。
（三）给药方案
包括给药剂量、途径、时间间隔和疗程。
MgSO4
小剂量 →盐类健胃药
大剂量 →容积性泻药

MgSO4
内服 →泻药
静注 →镇静

间隔：t1/2b和最低有效浓度，肝肾功能障碍。
疗程：抗菌药物充足疗程保证疗效，避免耐药性。
（四）联合用药
临床上同时使用两种以上的药物治疗疾病。目的：增强疗效，消除或减轻某些毒副作用，减少耐药性产生。
1、药动学相互作用
发生于吸收、分布、生物转化和排泄各个过程。
吸收过程：1）物理化学相互作用；2）胃肠运动功能改变；3）菌从改变（抗生素使洋地黄在胃肠转化能力下降，吸收增多；4）药物诱导改变黏膜功能。
2、药效学相互作用
1）协同作用（Synergism）：合用药效>单药代数和
2）相加作用（Additive effect）：合用药效= 单药代数和
3）拮抗作用（Antagonism）：合用药效<单药代数和。
可能机制：
1）通过受体作用：如阿托品及肾上腺素的扩瞳
2）作用相同的组织细胞
3）干扰不同的代谢环节
4）影响体液或电解质平衡
3、体外的相互作用
配伍禁忌（Incompability）：即两种以上药物混合使用或制成制剂时，可能出现药物的中和、水解、破坏失效等理化反应，产生诸如混浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象，成为配伍禁忌。分三种：疗效性、物理性和化学性。药物制成剂型或复方制剂时的配伍禁忌。
氨苄西林 ---- 含水葡萄糖 ---- 使之氧化
四环素片 ---- 先用乳酸 ---- 后用CaCO3
1、氨苄西林制成水溶性粉针：含水葡萄糖赋形剂可使氨苄西林失效。
2、CaCO3可使片剂中的四环素量减少，通常用乳糖。
3、葡萄糖溶液中加入SD-Na以后，几分钟可见液体中有微细的SD析出。
二、动物方面的因素
（一）种属差异
动物品种、解剖、生理各异，所以不同种属动物对某一药物的药动学和药效学往往有很大的差异。
如猫对阿司匹林敏感，口服时38h给药一次，马静注水杨酸需6h一次；马属对泰乐菌素易致死（注射）禁用，猪、鸡、牛安全。
氯霉素在猪t1/2：1.59h，而在水牛10.2h。
此外，少数药物变现质的差异，见课本例子。
（二）生理因素
及肝药物代谢酶系统密切相关，一般而言，幼畜、老年家畜及母畜的药物代谢酶活性降低。幼畜的生物转化途径和有关微粒体酶系统功能不足，肾功能较弱（牛除外）。
0~ 14    儿童             14~ 60    成人              >60  老人
(三)病理状态
药物在疾病动物的作用较显著，机能正常时，作用不明显。
严重的肝、肾功能障碍，可能影响药物生物转化、排泄，对药动学和药效学产生重大影响。
（四）个体差异
最重要因素是药物代谢酶类，尤其是细胞色素P-450的多态性。
三、饲养管理、环境因素
环境因素 → 消毒剂 → 环境中有机物可减弱药物的作用是通过机体来表现的。
四、合理用药原则
1、正确诊断    先决条件
2、用药要有明确的指征
3、了解所用药物在靶动物的药动学知识   制定科学用药方案
4、预期药物的疗效和不良反应    便于调整用药方案
5、避免使用多种药物或固定剂量的联合用药
6、正确处理对因、对症治疗的关系。
第二章            外周神经系统药物
外周神经系统：脑神经、脊神经。分类：传入神经纤维——传入神经药物，传出神经纤维——传出神经药物。
第一节     传出神经药物
一、概述
（一）传出神经分类
1、传出神经（解剖学）：植物性神经系统——（支配）心肌、平滑肌、腺体
运动神经——骨骼肌的运动
植物神经系统：交感神经——解剖特点：要经过神经节中的突触
副感支神经——更换神经元，达到支配器官，分节前、节后
运动神经——特点：中途不更换神经元，直接到达所支配的骨骼肌，无节前、节后之分
2、按递质：胆碱能神经
去甲肾上腺素能神经
1）胆碱能神经：包括①全部交感和副交感神经节前纤维。②全部P44，副交感神经的节后纤维；③极少的交感神经节后纤维；④运动神经
2）去甲肾上腺素神经：几乎全部的交感神经节前后纤维，此外，近年还发现多巴胺能神经，肽能神经、嘌呤能神经。
（二）传出神经突触的超微结构及化学传递
1、超微结构：突触是指神经元之间或神经元及效应细胞之间的功能接触点，超微结构是由突触前部，突触后部及突触间隙组成，突触前部及后部对应的膜叫突触前膜和后膜。
靠近前膜——大量囊泡——含有大量Ach——转运、贮存——后膜——皱褶——胆碱酯酶——水解Ach
2、突触的化学传递
包括递质的生物合成，储存、释放，递质作用的消失等，传递过程最易受到药物影响。N冲动不是以生物通过突触间隙直接达到次一级细胞，而是通过递质完成N冲动的传导。
（三）传出神经递质和受体
1、传出神经的递质
1）神经递质、离体蛙心抑制作用表明，迷支神经兴奋时，释放ACH，后来又发现神经节的节前纤维和运动神经末梢兴奋时，均可释放Ach。1921年，Cannon等在研究肝脏交感神经末梢部位时，发现了当时称之为交感素的去甲肾上腺素。
除Ach和Na外，近年又认为某些体内活性物质可能也是传出神经的递质或调质，如多巴胺（DA）、一氧化氮（NO）等。
2）递质的生物合成及贮存
Ach的合成主要是在神经末梢处。
乙酸+CA+ATP（乙酸激酶）——乙酸COA+胆碱（胆碱乙酸化酶）——Ach.，Ach合成后，一部分贮存于泡中，一部分以游离形式存在胞浆中。
NA的合成是在细胞体及轴突内开始，原料是酪氨酸
酪氨酸（酪氨酸羟化酶）——多巴（多巴脱羟酶）——多肥胺（多巴胺b-羟化酶）——去甲肾上腺素（苯乙胺-N-甲基转移酶）——肾上腺素
合成后，贮存于囊泡中，避免被胞质液中单胺氧化酶（MAO）破坏
3）递质的释放
神经冲动传达时，神经末梢产生除极化，引起细胞的通透性改变，CA+内流，但使靠近突触前膜的囊泡的囊泡膜及前膜结合，形成裂孔，递质释放出来，称为胞裂外排（exocytosis）。
4)递质作用的消除
Ach失活   胆碱酯酶水解：酶作用强，效率高，一般即可水解。
细胞外液的稀释
及非受体部位的结合
NA——被摄取回收    单胺氧化酶（MAO）；脱去氨基
儿茶酚胺氧化甲基转移酶
MAO主要存在于神经内，对调节贮存在神经内的儿茶酚胺作用较消除细胞外液中的作用大。
COMT；主要使细胞液中的儿茶酚胺失活。
2、传出神经的受体
1878年，Langley研究阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌的实验中，提出细胞存在能及药物结合的物质。1908年，Ehrlich进一步提出受体（receptor）的概念。
根据对递质和药物选择性不同：   胆碱受体
肾上腺素受体
胆碱受体（P46 下段）：毒蕈碱型胆碱受体（M受体）：主要位于副交感节后纤维，分节在心脏、血管、腺体、平滑肌内脏器官（心、血、腺、平内），分M1、M2、M3等亚型
烟碱样受体（神经——受体）：主要位于骨骼肌和神经节的细胞膜，神经节细胞膜上的N1受体可被六烃季铵阻断，骨骼肌细胞膜上的N2受体可被筒箭毒碱阻断。
肾上腺素能受体→依据对激动剂敏感性不同→a受体（兴奋）：皮肤、粘膜、