抗血小板药和抗凝药.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,抗血小板药和抗凝药,抗血小板药和抗凝药,第1页,前 言,抗血小板药和抗凝药,第2页,动脉粥样硬化血栓病,世界上首位死亡原因,*,动脉硬化血栓病,(,血管性疾病,),感染性疾病,肺部疾病,癌症,暴力死亡,爱滋病,死亡数,(x10,6,),Murray et al.Lancet 1997;349:1269-1276.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,*,世界,8,个发达和发展中地域,抗血小板药和抗凝药,第3页,动脉粥样硬化血栓形成,具,共同病理基础进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/,TIA,危重,下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年纪增加,稳定性心绞痛,间歇性跛行,不稳定性,心绞痛,ACS,抗血小板药和抗凝药,第4页,动脉粥样硬化,与,血栓形成,Fuster V et al,NEJM,1992;326:310318,Davies MJ et al,Circulation,1990;82(Suppl II):II38,II,46,附壁,血栓,(,如,TIA/UA),脂质池,巨噬细胞,内部,张力,外部切变力,裂隙,大裂隙,小裂隙,阻塞性血栓,(,如,IS/MI),动脉粥样硬化斑块,斑块破裂,血栓,抗血小板药和抗凝药,第5页,动脉粥样硬化血栓形成和微循环,Adapted from:Topol EJ,Yadav JS.,Circulation,;101:57080,and Falk E,et al,.,Circulation,1995;92:65771.,斑块破裂,微血管阻塞,栓子形成,冠脉微栓塞,脑血管微栓塞,抗血小板药和抗凝药,第6页,动脉粥样硬化血栓形成主要临床表现,一过性缺血发作,缺血性中风,心绞痛（稳定性、不稳定性）,心肌梗死,间歇性跛行,急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死,缺血性猝死,抗血小板药和抗凝药,第7页,血栓形成有三个主要原因：,血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功效减弱）,血液成份改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）,血流改变（血流迟缓、停滞、漩涡形成）,抗血小板药和抗凝药,第8页,血栓形成,动脉粥样硬化斑块及其表面损伤,血管内膜下基底胶原纤维暴露,血小板黏附、聚集、释放反应,激活凝血系统,血栓形成,抗血小板药和抗凝药,第9页,一、抗血小板药品进展,抗血小板药和抗凝药,第10页,日益增多证据表明，血小板在动脉硬化发病、血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起主要作用,抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了血小板生存期，在动脉粥样硬化抗栓疗法中居主要地位其疗效已得到国际各中心大量临床必定。,抗血小板药和抗凝药,第11页,（一）血小板在血栓形成中作用：,1,、,血小板聚集,第一相聚集,：血小板粘附在异常或损伤内皮表面，血小板相互聚集,第二相聚集,：第一相聚集后血小板释放,ADP,使更多血小板发生更致密聚集形成牢靠不能解聚团块 血栓,抗血小板药和抗凝药,第12页,2,、,血栓形成,粥样硬化斑块、表面糜烂、斑块破裂,血管内皮损伤,激活血小板,血栓形成,抗血小板药和抗凝药,第13页,已形成动脉粥样硬化斑块，表面靡烂及斑块破裂，使血管损伤，,激活血小板膜上糖蛋白,Ib,（,GPIb,）受体以,V.W,因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上，,同时血小板糖蛋白,b,、,a,形成复合物（,GPb/a,）即纤维蛋白原受体，经过纤维蛋白原使邻近血小板间发生聚集、变形，形成白色血栓。,血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸转化为,TXA,2,。以上共同作用促使血小板聚集，血管收缩，血栓形成。,抗血小板药和抗凝药,第14页,血管内皮损伤,血小板,凝血酶系统,内源性,5-HT,多巴胺,肾上腺素,内源性,ADP,释放,血小板膜糖蛋白,I,b,（,GP I,b,）,血小板膜糖蛋白,IIb IIIa,形成复合物（,GP IIb/IIIa,）纤维蛋白受体,血小板膜磷脂,粘附于内皮下胶原纤维,血小板聚集,纤维蛋白原,磷脂酶,花生四烯酸,阿司匹林,（,）,TXA,2,血栓形成,潘生丁,培达,（,）,阿司匹林,（,）,血管收缩,力抗栓,IIb/IIIa,（,）,激活,VWF,抗血小板药和抗凝药,第15页,（二）抗血小板药品,血栓素,A,2,抑制剂,乙酰水杨酸,(ASA),磷酸二酯酶抑制剂,潘生丁,西洛他唑,ADP,-,受体拮抗剂,氯吡格雷（波立维）,噻氯匹定（抵克力得）,血小板纤维蛋白原受体拮抗剂,糖蛋白,(GP)IIb/IIIa,阻滞剂,阿昔单抗、,Eptifibatide,、,Tirofiban,、,Integrelin,、,Lamifiban,等,抗血小板药和抗凝药,第16页,1,、血栓素,A2,抑制剂,抗血小板药和抗凝药,第17页,阿司匹林,(Aspirin),药理作用：,抑制血小板第二相聚集,。,1.,抑制环氧酶，妨碍,AA,衍变为,TXA,2,。,2.,抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。,3.,抑制内源性,ADP,、,5-HT,等释放。,使用方法：,阿斯匹林：,50mg300mg q.d.,抗血小板药和抗凝药,第18页,2,、磷酸二酯酶抑制剂,抗血小板药和抗凝药,第19页,（,1,）双嘧达黄（,Dipyridamoll,）潘生丁,药理作用：,抑制血小板磷酸二,脂酶,(AC),活性，增高血小,板内环核肝酸含量（,CAMP,），增强内源性,PGI,2,而起作用。,抗血栓形成抑制,血小板第一聚集和第二聚,集。,高浓度时（,50mg/ml,）可抑制血小板释放反,应。,使用方法：,25,100g Tid,抗血小板药和抗凝药,第20页,（,2,）培达（西洛他唑）,抑制各种制聚剂引发血小板聚集和解聚,药理作用：抑制磷酸二酯酶活性使,cAMP,浓度上升，抑制血小板聚集；,比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用,抗血小板药和抗凝药,第21页,能抑制血小板二相聚集，对一相聚集也有抑制作用,降低冠脉介入治疗后再狭窄率,使血管平滑肌细胞,cAMP,浓度上升，使血管扩张,增加末梢动脉血流量,使用方法：,50mg Bid,抗血小板药和抗凝药,第22页,3,、,ADP-,受体拮抗剂,抗血小板药和抗凝药,第23页,（,1,）、,噻氯匹定,(,Ticlopidine),(,抵克立得 力抗栓,),药理作用,：,ADP,诱导,血小板膜上,GPII,b,/III,a,受体,与纤维蛋白结合部位暴露,结合,血小板聚集,（一）,抗血小板药和抗凝药,第24页,ADP,介导,血小板诱导剂（凝血酶活化因子）纤,（,）,维蛋白原与血小板,GPII,b,/III,a,受体结合,血小板,聚集,抗血小板药和抗凝药,第25页,降低纤维蛋白原与,“,低亲和性,”,结合部位亲和力,血小板聚集,ADP,亚型受体介导,(,抑制,),ADP,腺苷环化酶（,AC,）,cAMP,血小板聚集,使用方法：,力抗栓,0.25 Bid,抗血小板药和抗凝药,第26页,（,2,）、,氯吡格雷（,Clopidogrel,，,波立维）,噻吩吡啶类化合物,结构类似噻吩吡啶含有不可逆血小板抑制作用。,药理作用,：,1.,抑制,ADP,受体,纤维蛋白原与血小板,GPII,b,/III,a,受体结合,血小板聚集,2.,抑制凝血酶诱导血小板聚集。,3.,降低有功效,ADP,受体数量,对激活,AC,抑制作用,CAMP ,血小板聚集,抗血小板药和抗凝药,第27页,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,TxA,2,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,抗血小板药和抗凝药,第28页,经过选择性抑制,ADP,与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集进程,波立维,阻断,ADP,受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,波立维,波立维,纤维蛋白原结合降低,纤维蛋白原,血小板,抗血小板药和抗凝药,第29页,波立维药理学,吸收,(,口服,):,快速，不受食物或者抗酸药品影响,代谢,:,快速肝脏代谢,半衰期,:8,小时,(,但对于血小板含有不可逆抑制效果，血小板寿命大约为,7,10,天,),排泄,:5,天后,50%,出现在尿中，,46%,经过大便,标准剂量,:75 mg,天天一次,负荷剂量,300 mg,能快速起作用,3,小时内提供全部抗血小板效果,1.,Jarvis B,Simpson K.,Drugs,;60:34777.,抗血小板药和抗凝药,第30页,波立维药理学,波立维与心血管病人任何经常处方药品没有显著不良药品,-,药品相互作用,;,在同时服用其它药品病人，波立维超出阿司匹林好处依然维持,当与其它抗血栓药品,(,华法林、肝素等,),同时应用时，应该注意,1.,Jarvis B,Simpson K.,Drugs,;60:34777.,抗血小板药和抗凝药,第31页,氯吡格雷,75mg,最正确抗血小板剂量,N=20,N=20,N=21,N=30,N=21,N=11,N=22,N=20,N=20,N=19,N=24,N=19,N=17,N=20,第,7,天,第,28,天,氯吡格雷,抚慰剂,10 mg,25 mg,50 mg,75 mg,100 mg,250 mg b.i.d.,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,平均,I,抑制,%,血小板聚集,噻氯匹定,抗血小板药和抗凝药,第32页,负荷量氯吡格雷在,3,内提供快速和全部抗血小板效果,1,1.,Data on file,Sanofi-Synthlabo,1999,internal report PDY 3494.,100,-20,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间,(,小时,),平均抑制,(%),氯吡格雷,75 mg,氯吡格雷,300 mg,*,与氯吡格雷,75 mg,比较，,*,p,0.002,(n=20/,组,),*,*,*,*,*,健康志愿者,抗血小板药和抗凝药,第33页,4,、血小板纤维蛋白受体拮抗体,血小板,粘附蛋白（纤维蛋白原、因子,VIII,（,VWF,）,血小板,桥联作用,粘附蛋白,纤维蛋白原,诱导剂,血小板,激 活,血小板膜暴露纤维蛋白原受体,GPII,b,/III,a,血小板聚集,抗血小板药和抗凝药,第34页,（,1,）,GPII,b,/III,a,单克隆抗体,Abciximab,（,CTE3Fab,，商品名,Reopro,）,重组鼠,人嵌合抗体，,药理作用,：,特异地阻断纤维蛋白原介导血小板聚集，,延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵,塞时间。,对心率、血压及血小板没有显著影响。,可减轻,PTCA,后死亡率、心梗发生率和需要,再次血管再通手术发生率。,抗血小板药和抗凝药,第35页,（,2,）,RGD,多肽,粘附蛋白纤维蛋白原,VWF,等分子中含有精氨酸,甘氨酸,门冬氨酸（,RGD,）三肽序列。,血小板膜,GPb/a,受体含有与,RDG,三肽结合位点，所以含有,RDG,三肽序列多肽，均能抑制,纤维蛋白原与血小板,GPb/a,结合，使血小板聚集降低。,抗血小板药和抗凝药,第36页,（,3,）,Integrelin,环状,7,肽，与血小板,GPb/a,有特异性结合，抑制纤维蛋白原与,GPb/a,，从而抑制血小板聚集反应。,特点：,1.,生物半衰期短（约,10,分）停药后作用消失快,2.1mg/kg/min,可抑制血小板聚集反应，降低,患者进行,PTCA,术后心脏缺血性并发症。,抗血小板药和抗凝药,第37页,（,4,）,Eptifibatide,选择性地抑制,GPIIb/IIIa,受体,半衰期短，停药后血小板抑制作用,2-4,小时消失,抗血小板药和抗凝药,第38页,（,5,）,Tirofiban,（非肽类）,分子中含有能够被受体识别类似,RGD,序列结构，,无免疫原性，,静脉用起效非常快，半衰期短，和出血时间呈剂量依赖关系。,抗血小板药和抗凝药,第39页,（,6,）,Lamifiban,合成非肽类选择性,GPIIb/IIIa,受体,拮抗剂，半衰期约,4,小时,抗血小板药和抗凝药,第40页,抗血小板药品分类及作用优缺点,损伤,血小板黏附,激活,抗凝血酶 阿司匹林,(1),磷酸二酯酶,（,PDE,）,花生四烯酸 西洛他唑，双嘧达莫（,2,）,噻氯匹啶（,3,）,ATP CAMP 5AMP,TXA2,腺苷酸环化酶,凝血酶 胶原 肾上腺素,ADP,（,+,）,GPb/a,激活 噻氯匹啶、,lloprost,抗凝血酶,GPb/a,抑制剂（,Abcixmab),（,4,）,血小板聚集,血栓形成,抗血小板药和抗凝药,第41页,常见几个抗血小板药品作用优缺点,阿司匹林 噻氯匹定 西洛他唑,抑制环氧化酶活性 抑制,ADP,诱导 抑制磷酸二酯酶活性，,血小板聚集能 使,cAMP,，强力抑制血,TXA,2,6GPF,12,激活腺苷酸环化酶 小板聚集，明确血管,扩张作用，平滑肌细胞增,殖抑制作用,唯一证实能降低心脑 许多试验证实其 疗效优于,ASA,血管病发生率和死亡率 疗效优于,ASA,应用前景广泛首选抗 阿司匹林不能耐受 周围血管病首选,时选取药品,有消炎作用 激活纤溶活性，,Fg,降,TG,胃肠道反应，出血 中性粒细胞，血小板 头痛，心悸,血小板药，也是基础药,抗血小板药和抗凝药,第42页,结论,全部危险病人都应该考虑常规长久抗血小板治疗,广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件,:,急性脑卒中和急性心肌梗死,(,MI,),先前脑卒中,/,短暂脑缺血发作和先前心肌梗死,冠状动脉疾病,(,如不稳定性心绞痛、心衰,),外周动脉疾病,(,如间歇跛行,),栓塞高危,(,如房颤,),其它高度危险原因,(,如糖尿病,),1,1.,Antithrombotic Trialists Collaboration.,BMJ,;324:71,86.,2.,Braunwald E,et al,.,J Am Coll Cardiol,;36:9701062.,3.,Bertrand ME,et al,.,Eur Heart J,;21:140632.,抗血小板药和抗凝药,第43页,结论,长久使用低剂量阿司匹林,(75,150 mg/,天,),与较高剂量阿司匹林一样有效,1,ADP,受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林抗血小板制剂,1,2,在阿司匹林基础上加用第二个抗血小板药品,(,如,氯吡格雷,*,或一个,GPIIb/IIa,拮抗剂,),带来,额外,更多,获益,1,1.,Antithrombotic Trialists Collaboration.,BMJ,;324:7186.,2.,Antiplatelet Trialists Collaboration.,BMJ,1994;308:81,106.,3.,The CURE Trial Investigators.,N Engl J Med,;345:494502.,抗血小板药和抗凝药,第44页,二、,抗凝药品进展,抗血小板药和抗凝药,第45页,（一）凝血酶间接抑制剂,1,、肝素,Heparin,改变抗凝血酶,III,结构,抑制凝血因子,IIaI,、,Xa,、,Xa,抑制凝血酶生成和活性,使用方法：,500u,或,70u/kg,，使,APTT,维持在正常值,1.5-2.0,倍,抗血小板药和抗凝药,第46页,2,、低分子肝素（,LMWH),（,Low molecular weight haparins),抗凝血因子,Xa,活性，抑制凝血酶生成,抗,Xa,活性作用强，生物利用度高，半衰期长，出血少,无须检测,APTT,抗血小板药和抗凝药,第47页,药 物,速避凝（速避林）,优点：,1,、从普通肝素中提取精华成份，含,钙盐，首先应用于临床并取得临床,疗效验证,2,、平均分子量,4500,道尔顿，窄谱,3,、心功效不全时须限钠，对,MI,、,UA,(unstable angina),时钙盐有利,抗血小板药和抗凝药,第48页,4,、慢性肾病长久血透病人，往往有高钠低钙，所以速避凝更有利,5,、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较猛烈,6,、不含防腐剂,7,、抗,Xa,因子、抗,IIa,因子比值（,3.2,：,1,）含有更大抗血栓形成作用，更小危险性,使用方法：,0.1/10kg/,次，,Bid,或,0.4ml/,次，,Bid,抗血小板药和抗凝药,第49页,法安明,1985,年在德国被同意使用作为全球第一个用于临床低分子肝素,优点：,1,、独特提纯工艺,2,、最高抗,Xa,因子活性，适宜抗,Iia,因子活性,3,、最高美国药典效价,4,、最靠近,WHO,推荐抗,Xa/IIa,比,值,5,、出血发生率低，疗效与安全性兼顾,使用方法：,12u/kg/,次，,Bid,抗血小板药和抗凝药,第50页,克 赛,抗血小板药和抗凝药,第51页,低分子肝素比较,速避凝,法安明,克赛,特点,生产厂家,赛诺菲企业,法玛西亚,普强,罗纳普朗克,-,乐安,分子量愈大作用愈与肝素相同副作用愈小,钙质局部注射对皮肤无刺激,半衰期愈长,作用维持时间愈长,开发研究,首先研究开发,模仿速避凝,模仿速避凝,平均分 子量,4500,5000,4500,抗,Xa/IIa,比较,3.2,：,1,2.0,：,1,2.7,：,1,盐性质,钙盐,钠盐,钠盐,血浆抗,Xa,活 性半衰期,132-162,分,119-139,分,129-180,分,FDA同意,中国卫生部同意,有,有,抗血小板药和抗凝药,第52页,（二）凝血酶直接抑制剂,1,、水蛭素,凝血酶特异抑制剂，与凝血酶,1,：,1,结合形成复和物，使凝血酶失活。,使用方法：,首剂,0.1mg/kg,，以后每小时,0.1mg/kg,抗血小板药和抗凝药,第53页,2,、,Argatrobam,合成凝血酶抑制剂，含有抗血栓和纤溶活性再哟用，阻止血栓形成,抗血小板药和抗凝药,第54页,3,、抗凝血酶,III,是一个丝氨酸蛋白酶抑制剂，抑制以丝氨酸为活性中心凝血因子、纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、抑制凝血酶诱导血小板聚集,抗血小板药和抗凝药,第55页,4,、维生素,K,拮抗剂,凝血因子,II,、,VII,、,IX,、,X,转变为活性型需要,VitK,催化,华法林妨碍,VitK,代谢，使,VitK,缺乏，显著降低上述四种凝血因子合成。,使用方法：,5mg/d,，连续,5,天，以后天天,1-15mg/d,一凝血酶原时间延长,1.3-1.5-2.0,倍为维持量,1mg/d,连续,5,天后逐步加量，使凝血酶原时间延长,1.3-1.5-2.0,倍为维持量。,不良反应：出血、皮肤坏死,长久应用于心房颤动病人,抗血小板药和抗凝药,第56页,