凝血系统的个体化用药探讨423市公开课一等奖省优质课赛课一等奖课件.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药品在体内过程,药品,代谢转化,（首过效应）,经过胃肠道,结合反应，失活,葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽,少许原型药,肾脏,排泄,肝脏,药品,作用,靶点,标准化制药工业,VS,个体化临床体质,第1页,1.华法林 Warfarin,2.氯吡格雷 Clopidogrel,第2页,凝血路径,第3页,华法林作用机理,维生素k环氧化物还原酶复合物,VKORC1,几个关键凝血因子激活需要维生素K依赖蛋白羧化酶激活,第4页,华法林问题,治疗窗窄，有效治疗浓度2.20.4,g/mL,个体化差异大,药品起效和失效迟缓,需要频繁调整药品剂量,凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）,医生主观上不愿使用华法林治疗,患者依从性不好,药品相互作用,治疗效果,出血风险,第5页,应对方案,国际标准化比值(INR),INR=(patient PT/mean normal PT)ISI,INR 2.0 3.0,需要频繁检测INR并调整剂量大大妨碍了华法林临床使用易用性。,Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）抗凝管理模式,Coagucheck S,INR监测仪,确定华法林剂量需要数周时间，,而不良事件高发期在30-60天！,第6页,基因检测指导个体化用药,年月16日，美国FDA同意更新抗凝药品华法林（Coumadin）产品说明书，要求在警示信息中标明人遗传差异可能影响其对该药品反应。,第7页,药品代谢和药效受基因变异影响较大。,CYP2C9:,与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶基因多态性已经被认为与小剂量华法林引发较高出血并发症发生率相1,。,VKORC1:,华法林作用靶点，VKORC1基因多态性已显示出对华法林治疗效果有很大影,响2,3。,Caldwell MD,Berg RL,et al,.Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction.,Clin Med Res,5(1):8-16.,2.DAndrea G,DAmbrosio RL,Perna PD,et al,.A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin.,Blood,105:645-9.,3.Rost S,Fregin A,Ivaskvicius V,et al,.Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2.,Nature,427(6974):537-41.,第8页,携带CYP2C9突变型患者，出现INR值过高和严重出血事件风险要显著高于野生型患者，且到达稳定剂量所需时间更长，剂量较野生型患者低。,第9页,VKORC1,维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11kb，有3个外显子，2个内含子。,VKORC1基因可分为A、B两组单体型，,A组与华法林低剂量相关，B组与高剂量相关。,亚洲人中A组单体型频率高达,85-89,SNP包含：内含子,1173CT和5上游区-1639GA,当前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁,-1639A=1173T=华法林低剂量,-1639G=1173C=华法林高剂量,第10页,第11页,携带CYP2C9*2，*3基因型患者使用华法林更轻易出现出血事件，所以需要华法林剂量较小。,VKORC1-1693AA（1173TT）基因型患者需要华法林剂量显著低于-1693GA或GG（1173TC或CC）。,CYP2C9+VKORC1,怎样调整剂量？,第12页,基因型预测起始剂量,华法林钠(Coumadin),药品说明书,中,给出依据CYP2C9和VKORC1基因型可供选择华法林,初始剂量,。,第13页,综合数学模型预测起始剂量,国际华法林药品基因组学联合会（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）经过大量数据，制订了华法林剂量运算法，它显著优于传统固定剂量方案。,联合会由4大洲9个国家21个研究组组成,共搜集5700例使用华法林治疗病人，其中5052例INR值在2到3之间用于本研究数据分析,第14页,Legend for use of algorithms:,Age in decades=1 for 10-19,2 for 20-29,etc,VKORC1 G/A=1 if heterozygous for rs9923231,otherwise zero,VKORC1 A/A=1 if homozygous for A at rs9923231,otherwise zero,VKORC1 genotype unknown=1 if rs9923231 genotype missing or unknown,otherwise zero,CYP2C9*1/*2=1 if CYP2C9 genotype is*1/*2,otherwise zero,CYP2C9*1/*3=1 if CYP2C9 genotype is*1/*3,otherwise zero,CYP2C9*2/*2=1 if homozygous for CYP2C9*2 allele,otherwise zero,CYP2C9*2/*3=1 if CYP2C9 genotype is*2/*3,otherwise zero,CYP2C9*3/*3=1 if homozygous for CYP2C9*3 allele,otherwise zero,CYP2C9 genotype unknown=1 if CYP2C9 genotype unknown,otherwise zero,Asian Race=1 if self-reported race is Asian,otherwise zero,Black/African American=1 if self-reported race is Black or African American,otherwise zero,Missing or Mixed race=1 if self-reported race is unspecified or mixed,otherwise zero,Enzyme inducer status=1 if patient taking carbamazepine,phenytoin,rifampin,or,rifampicin,otherwise zero,Amiodarone status=1 if patient taking amiodarone,otherwise zero,第15页,改进后综合数学模型预测起始剂量,WarfarinDosing.org,第16页,未来华法林用药模式,CYP2C9、,VKORC1,基因检测,华法林初始,剂量计算,INR监控,调整维持剂量,快速确定华法林剂量范围，确保疗效，降低出血风险,用药3-5天后首次验血，早期每七天2次，稳定后每个月1次。,新药替换？,没有最好药品，只有更加好合理用药！,第17页,氯吡格雷药效之谜,第18页,血小板在凝血过程中作用,迁移,粘附,变型,激活,聚集,成栓,第19页,针对血小板靶点及药品,1.Thienopyridines 噻嗯并吡啶衍生物，如,Clopidogrel,、Ticlopidine；,2.环氧合酶COX抑制剂，阿司匹林Aspirin；,3.磷酸酯酶抑制剂，双密达莫（潘生丁）Dipyridamole；,4.阿昔单抗，Abciximab,第20页,氯吡格雷体内过程及作用机制,第21页,年3月,波立维主要依赖于,CYP2C19,代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。,常规剂量波立维在,CYP2C19,弱代谢型患者，体内活性代谢物生成降低，抑制血小板聚集功效下降,弱代谢型,ACS,或接收,PCI,治疗患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升,CYP2C19,基因型是能够检测，检测结果可作为医生调整改疗策略参考标准,对于,CYP2C19,弱代谢型患者，提议考虑调整改疗方法或治疗策略,问题,第22页,全基因组关联分析（GWAS）,第23页,第24页,第25页,第26页,第27页,第28页,对黑框警告回应,第29页,增大剂量,考虑换药,亲密监控,第30页,Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI,A Meta-analysis,争议怎样解释？,第31页,第32页,结论：,CYP2C19与功效缺失相关基因位点，,与氯吡格雷在PCI使用时不良预后、血栓事件，,相关！,不良事件很可能从一开始使用氯吡格雷时就埋伏危险！,提议：使用氯吡格雷之前做相关基因检测,第33页,哈佛大学医学院从属医院,en.wikipedia.org/wiki/Brigham_and_Womens_Hospital,brighamandwomens.org/,第34页,Jessica L.Mega,MD,brigwom.photobooks/directory/profile.asp?dbase=main&setsize=30&sskeywords=25&pict_id=0003028,第35页,Marc Sabatine,MD,brigwom.photobooks/directory/profile.asp?dbase=main&setsize=30&last_name=Sabatine&pict_id=0004235,第36页,更多证据,第37页,更多用药方案,第38页,CYP2C19*2杂合子，增加剂量能够增效；,CYP2C19*2纯合子，增加剂量不增效；,搞清楚氯吡格雷与剂量关系能够更加好在临床上应用它。,结果与评论,第39页,更新支持,第40页,第41页,第42页,pharmgkb.org/index.jsp,第43页,drugbank.ca/,第44页,Thank You！,第45页,