妇科VTE预防1105.ppt

CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月妇科肿瘤与静脉血栓栓塞症CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月2021/3/29 星期一1CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月VTE VTE 是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一NCCN20133VTE的发生使肿瘤患者死亡的可能性增加了2-6倍。VTE是肿瘤患者术后30天内的首要致死原因。ASCO20071肿瘤手术患者发生致死性PE(肺栓塞)的风险是相同手术非肿瘤患者的3倍。ESMO 20112VTE是癌症患者最主要的致死致残原因之一，研究显示2年累积发病率达0.8%-8%。1.Lyman GH,et al.J Clin Oncol.2007;25(34):5490-505.2.M.Mandala,et al.Annals of Oncology 2011;22(Supplement 6):vi85vi92.3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Venous Thromboembolic Disease 2013 V2.2021/3/29 星期一2CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月肿瘤患者术后肿瘤患者术后3030天内的首要致死原因是天内的首要致死原因是VTEVTEThe RISTOS Project The RISTOS Project 肿瘤患者术后死亡原因肿瘤患者术后死亡原因前瞻观察性研究.共纳入2373例肿瘤手术后患者,30天死亡率为1.72%Ann Surg 2006;243:89-952021/3/29 星期一3CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月我国妇科恶性肿瘤术后我国妇科恶性肿瘤术后VTEVTE发生率超过发生率超过30%30%下肢DVT发生率(%)n=141，其中恶性肿瘤n=26VTE通过B超诊断1.刘玉珍等.中华妇产科杂志 2006;41(2):107-110.2.许涛等.中国超声医学杂志 2009;25(12):1143-1146.n=395，其中恶性肿瘤n=70VTE通过彩超诊断，仅8例出现症状2021/3/29 星期一4CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月VTEVTE同时也是肿瘤发生的预测因子同时也是肿瘤发生的预测因子VTE患者的肿瘤发生率 特发性VTE 与肿瘤发生l在抗凝药物的临床研究中观察到VTE患者中20%为肿瘤患者1l双侧特发性DVT患者中30%为肿瘤患者2l 特发性VTE患者的隐匿性肿瘤风险是正常人群的2-3倍3l 10%的特发性VTE患者在1-2年内发现肿瘤41.Circulation 2003;107:I17-21.2.Journal of Thrombosis and Haemostasis 2004;2:441-444.3.J Thromb Haemost 2008;6:781-788 4.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2010;2010:150-152.2021/3/29 星期一5CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月肿瘤与肿瘤与VTEVTE关系密切关系密切l1865年,法国医师 Armand Trousseau 首次报道肿瘤患者合并VTEl 经历150年的探索发现：肿瘤与VTE密切相关肿瘤VTETumor 2011;31(10):911-917.2021/3/29 星期一6CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月肿瘤与肿瘤与VTEVTE关系密切关系密切是多方面共同作用的结果是多方面共同作用的结果血液淤滞血管壁损伤肿瘤与凝血系统的相互作用促凝因子细胞因子促凝反应直接侵蚀手术中心静脉置管抗癌损伤内皮（化疗放疗）细胞因子损伤内皮卧床体弱肿瘤压迫Virchow三要素高凝状态2021/3/29 星期一7CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月肿瘤导致慢性高凝状态肿瘤导致慢性高凝状态信息来源于Nicole M,et al.Journal of clinical oncology 2009;27(29):4902-4911.激活血小板激活血小板激活凝血级联反应激活凝血级联反应使血管内皮处于易栓状态使血管内皮处于易栓状态uPART-PAPAIuPA肿瘤抗原或肿瘤抗原或免疫复合物免疫复合物CytokinesIL-1,TNF,VEGFTFTMPAITPA内皮细胞内皮细胞2021/3/29 星期一8CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月肿瘤和凝血系统存在相互反馈肿瘤和凝血系统存在相互反馈肿瘤细胞凝血系统促凝纤溶生长因子细胞因子生长侵蚀转移新生血管Nicole M,et al.Journal of clinical oncology 2009;27(29):4902-4911.2021/3/29 星期一9CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月肿瘤患者本身及肿瘤治疗导致肿瘤患者本身及肿瘤治疗导致VTEVTE的高危因素的高危因素NCCN 2013&ACOGNCCN 2013&ACOG老龄长期卧床体弱肿瘤压迫既往VTE病史肥胖外源性激素治疗中心静脉置管外科手术化疗2021/3/29 星期一10CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月VTEVTE的危险因素的危险因素NCCN 2013NCCN 2013l癌症进展期l晚期癌症l危险较高的癌症类型：脑瘤胰腺癌胃癌膀胱癌妇科恶性肿瘤肺癌淋巴瘤骨髓增殖性肿瘤肾癌转移性癌症l局部大范围淋巴结病变伴外部血管压迫l家族性和/或获得性高凝状态（包括妊娠）l内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心力衰竭、动脉血栓栓塞l体力状态差l高龄如果联合以下危险因素，门诊化疗患者高危l活动性癌症伴VTE高发：胃癌、胰腺癌、肺癌、淋巴癌、妇科恶性肿瘤、膀胱癌和睾丸癌l化疗前血小板计数300109/Ll化疗前WBC11109/Ll血红蛋白10g/dll使用促红细胞生成素l体重指数35kg/m2或更高l既往VTE病史l大型手术l中心静脉插管/IV插管l化疗，特别是使用：沙利度胺/来那度胺加高剂量地塞米松l外源性激素治疗 激素替代治疗（HRT）避孕药他莫昔芬/雷诺昔芬己烯雌酚吸烟、烟草肥胖活动水平/运动量一般性危险因素治疗相关性危险因素化疗相关性危险因素可调整的危险因素NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Venous Thromboembolic Disease 2013 V2.2021/3/29 星期一11CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月权威指南一致指出：应重视肿瘤患者权威指南一致指出：应重视肿瘤患者VTEVTE的防治的防治NCCN2013（美国国立综合癌症网络）ASCO 2013（美国临床肿瘤学会）中国2010年肿瘤相关静脉血栓栓塞的预防与治疗专家共识ACCP 9（美国胸科医师协会）NHS（英国国家医疗服务体系）ESMO（欧洲肿瘤内科学会）ACOG（美国妇产科医师学会）2021/3/29 星期一12CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月NCCN&ACCPNCCN&ACCP的共同之处的共同之处高危妇科肿瘤手术患者VTE预防时程建议直至术后4周（28天）均推荐低分子肝素作为妇科肿瘤患者的VTE预防用药2021/3/29 星期一13CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月关于住院患者的建议关于住院患者的建议NCCN 2013NCCN 2013所有住院的肿瘤患者或临床疑似肿瘤患者所有住院的肿瘤患者或临床疑似肿瘤患者若无抗凝治疗禁忌症，应进行预防性抗凝药物治疗（1级）；可配合IPC（间歇充气压缩泵）或GCS（分级加压袜）治疗抗凝治疗应贯穿整个住院期间若有禁忌症，选择性进行器械预防 IPCGCSNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Venous Thromboembolic Disease 2013 V2.2021/3/29 星期一14CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月已出院或非卧床肿瘤患者的建议已出院或非卧床肿瘤患者的建议-1-1NCCN 2013NCCN 2013肿瘤手术患者肿瘤手术患者建议施行直至术后4周的院外VTE一级预防措施特别是VTE高危*的腹部或骨盆癌症手术患者 *VTE高危的腹部或骨盆癌症手术的患者包括：胃肠恶性肿瘤手术既往VTE病史麻醉时间超过2h晚期癌症围手术期卧床休息4d患者年龄在60岁或以上NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Venous Thromboembolic Disease 2013 V2.2021/3/29 星期一15CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月NCCN2013NCCN2013推荐低分子肝素用于推荐低分子肝素用于肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE预防预防抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书近期中枢神经系统出血，高出血风险的颅内/脊柱病灶活动性出血：24小时内输血超过2U椎管内麻醉和腰麻穿刺抗凝治疗相对禁忌：慢性，临床显性出血48h血小板减少症（50109/L）严重血小板功能障碍（药物，尿毒症，造血异常）近期接受高出血风险的大手术潜在凝血障碍高跌倒风险（头颅外伤）抗凝治疗绝对禁忌：低分子肝素普通肝素阿司匹林（仅用于低风险的多发性骨髓瘤门诊患者）华法林（国际标准化比值INR2-3）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Venous Thromboembolic Disease 2013 V2.2021/3/29 星期一16CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月速碧林速碧林 较普通肝素较普通肝素显著降低术后无症状显著降低术后无症状DVTDVT的发生风险的发生风险等同于普通肝素较普通肝素无症状DVT风险的降低N=29175个研究N=292111个研究N=276410个研究N=49197个研究p=0.70p=0.55p=0.29p=0.02与普通肝素相比低分子肝素预防术后无症状DVT的疗效：仅速碧林显著优于普通肝素Mismetti P et al.Br J Surg 2001;88:913-930.*相对风险值小于1（并且P值小于0.05），提示速碧林较普通肝素更有效39%一项对普外科手术抗栓治疗研究进行的荟萃分析，分析进行了详尽的文献检索，包括手工和计算机辅助（Medline和Current Contents），纳入标准为开放性，单盲或双盲随机，评估LMWH抗栓疗效的研究。1984年到1999年发表了82个相关研究，其中59个符合标准的被纳入：8个对比了LMWH与安慰剂或无治疗，51个对比了LMWH和UFH。普外科手术定义为胸腹部手术（除外血管外科），泌尿外科，妇科手术，以及恶性肿瘤手术。主要终点为DVT发生率，次要终点为症状性PE（致死和非致死），症状性VTE（DVT和/或PE)，死亡，大出血，切口出血，其他出血（除外注射部位出血），需要术后输血的患者比例（如果无法获得，则使用任意时间的输血患者百分比）。2021/3/29 星期一17CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月Simonneau G,et al.J Thromb Haemost 2006;4(8):1693-1700 一项多中心、随机、双盲研究，比较速碧林2850 IU(0.3ml)和依诺肝素4000 IU(40 mg)预防结直肠癌术后患者静脉血栓的疗效和安全性。研究需纳入至少500名患者/组以体现优势，进行ITT分析，检验效能90%，值0.05。入选1288例择期接受结直肠癌手术的患者，分别接受速碧林2850 IU(0.3ml)，qd，皮下注射（n=653），或依诺肝素4000 IU(40 mg)，qd，皮下注射（n=635）。首剂术前2-4h给药，之后每日早晨给药，疗程为92天。d1-12评估主要有效性终点，治疗结束后有症状性VTE或出血或任何临床事件发生的患者在d42-60进行一次随访。VTE事件发生后停止用药，由研究者判断下一步治疗。研究主要有效终点是第12天静脉造影证实的DVT、有症状DVT或PE的复合事件的发生率；主要安全性终点为12天内大出血，包括致死性。p0.05被认为有统计学意义FX140研究：预防结直肠癌术后患者VTE，速碧林在症状性VTE发生率更低的同时，出血风险低于依诺肝素。FX140FX140研究：研究：速碧林速碧林 降低结直肠癌术后患者症状性降低结直肠癌术后患者症状性VTEVTE发生率发生率速碧林组组1212天时天时症状性症状性VTEVTE发生率显著低于依诺肝素组发生率显著低于依诺肝素组速碧林组组1212天时天时大出血发生率显著低于依诺肝素大出血发生率显著低于依诺肝素组组p=0.012，NNH=24 7.3%11.5%024681012速碧林组n=643依诺肝素组n=628发生率（）36%2021/3/29 星期一18CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月速碧林降低妇科术后VTE的发生事件发生率（%）1.European Journal of Obstetrics&Gynecology and Reproductive Biology 2002;100:223226.2.*Sempozyum Dizisi 2003;36:s.159-174.降低58%降低78%降低100%Cyrkowicz研究结果显示，接受速碧林治疗的患者VTE的发生风险显著降低（p0.05），且未增加出血风险（除皮下出血外）。回顾性研究，纳入1988-1999年间妇科手术的患者，n=3656接受速碧林素治疗的患者，7500 ICU（0.3ml速碧林）*s.c.术前2小时，之后每天重复持续5-7天直至患者可完全活动；对照组不接受任何低分子肝素治疗2021/3/29 星期一19CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月速碧林速碧林 在注射部位的局部耐受性更佳在注射部位的局部耐受性更佳Current therapeutic research 1992;51(3):469-475一项随机，单盲，交叉对照试验，从普内科及心内科纳入60名平均年龄78.6岁的受试者，患者日常均需接受LMWH或其他VTE预防抗栓治疗。患者随机顺序接受3种注射：速碧林 0.3ml，依诺肝素0.2ml或依诺肝素0.4ml。均为皮下给药，每种制剂1次/d*2d，共注射6次，每日8am给药。注射后30min及3h检查注射部位。速碧林在注射部位出现血肿、肿胀、水肿、疼痛、灼热和骚痒的频率均显著低于依诺肝素，局部耐受性更佳。6050403020100症状和体征的出现频率（%）血肿肿胀水肿疼痛灼热瘙痒速碧林 0.3ml依诺肝素20mg依诺肝素40mgp0.05p0.012021/3/29 星期一20CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月妇科肿瘤手术说明书1剂量Qd，sc 0.3ml持续时间依据血栓形成危险度来选择抗凝治疗时间，可以辅助其他一些标准的治疗方法如下肢弹力袜,一般直至患者能完全走路为止。NCCN指南2ACCP9指南3盆腹腔肿瘤手术患者建议VTE预防时程直至术后4周推荐妇科肿瘤术后推荐妇科肿瘤术后VTEVTE预防用药方案（速碧林预防用药方案（速碧林 ）1.速碧林中文说明书 2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Venous Thromboembolic Disease 2013 V2.3.Michael K.Gould,et al.Chest 2012;141;e227S-e277S.2021/3/29 星期一21CNRX/NAD/0015/14 有效期至2016年10月速碧林 独特的安全套装注射器有效保护医护人员咔哒声妥善保护2021/3/29 星期一22CNRX/NAD/0015/14 有效期至2016年10月速碧林（那屈肝素）：中国安全应用20年1963 Jean Choay发明肝素钙发明肝素钙1978取得第一个制造作为抗栓药取得第一个制造作为抗栓药物的物的LMWH的专利的专利1986全球上市全球上市1987开始应用于开始应用于预防普外科手术的血栓栓塞症预防普外科手术的血栓栓塞症开始应用于开始应用于预防骨科手术的血栓栓塞症预防骨科手术的血栓栓塞症1992在中国上市199520年临床信赖年临床信赖超过超过200万患者应用万患者应用20142021/3/29 星期一23CNRX/NAD/0015/14 有效期至2016年10月速碧林丰富的循证医学证据心内科心内科Gurfinkel研究（研究（比较那屈肝素与普通肝素及血小板治疗不稳定心绞痛及无症状心肌缺血的研究），1995FRAX.I.S研究研究（对比6天，14天那屈肝素及6天普通肝素一线治疗不稳定心绞痛及非Q波心梗的研究），1999Angiofrax研究研究（接受那屈肝素治疗的不稳定心绞痛及非Q波心梗进行介入治疗的耐受性），2003骨科骨科Blanchard研究研究（全膝关节置换术后DVT预防研究），1999 Yoo研究研究（韩国，全髋关节置换术后使用那屈肝素预防血栓的前瞻性随机研究），1997 KANT研究研究（对比关节镜手术后使用LMWH及弹力袜预防血栓的研究），2008关于下肢创伤后石膏绷带固定患者的研究，关于下肢创伤后石膏绷带固定患者的研究，1993肾内科肾内科P.LEBON研究研究（慢性血透病人应用速碧林疗效与安全性观察），1995Stefoni研究研究（普通肝素与LMWH在血透中的应用对比），2002妇科妇科Cyrkowicz研究研究（围手术期使用那屈肝素降低致死性PE及血栓事件发生率的回顾性分析），2002血管外科血管外科Prandoni研究研究（对比皮下注射普通肝素或LMWH初始治疗VTE的研究），2004Lopez-Beret研究研究（对比LMWH和口服抗凝药长期治疗DVT的研究），2001肿瘤科肿瘤科Marassi研究研究（癌症患者的术后DVT预防，一个使用LMWH的随机研究），1993FX140研究研究（对比结直肠癌术后使用那屈肝素或依诺肝素预防VTE的疗效安全性的随机对照研究），2006呼吸科呼吸科GALILEI研究研究（对比皮下调整剂量肝素与固定剂量低分子量肝素在初始治疗静脉血栓栓塞），20042021/3/29 星期一24CNRX/NAD/0015/14 有效期至2016年10月速碧林（那屈肝素）：经典承载信赖20年用心陪伴年用心陪伴22年骨科应用年骨科应用27年年VTE预防经验预防经验超过超过50个个国家的应用国家的应用中国超过中国超过200万万患者应用患者应用全球超过全球超过4500万万患者应用患者应用国内国内首个首个进口进口LMWH忠于品牌忠于品牌承诺承诺重重品质品质，重，重细节细节医生的医生的忠实忠实伙伴伙伴走在领域走在领域前沿前沿探索探索从未止步从未止步全球全球首创首创的的LMWH28年！经典承载信赖！年！经典承载信赖！2021/3/29 星期一25CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月小结小结妇科肿瘤患者VTE发生风险高，危害大权威指南一致推荐低分子肝素为肿瘤手术患者VTE预防的优选速碧林历史悠久，循证证据充分，兼顾VTE预防有效性及安全性2021/3/29 星期一26