生物材料学-第七章药物载体材料.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第七章 药物释放载体材料,7.1 简介,优点：,药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。,控制释放：,药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。,7,理想药物释放体系具备以下功能：,药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内,药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位,用药量少,毒副作用小,服用方便，易于被患者接受,在通常环境下具有一定化学和物理稳定性,药物释放体系发展概况：,20世纪50年代前，传统型药物制剂,50年代起，缓释型药物制剂（DSRP）,70年代起，控释型药物制剂（CRP）,80年代起，靶向型药物制剂（TDDS）,及智能型药物制剂（IDDS或SDDS）,7.2 药物释放载体,7,药物释放载体,药物释放体系重要组成部分,影响药效的主要因素,天然,合成,有机材料,无机材料,高分子材料,有机材料,无机材料,高分子材料,复合材料,生物降解性和非生物降解性材料,目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料,药物释放载体,7,合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料,天然及合成高分子材料对比,天然高分子材料,优点：,生物相容性好，无毒副作用,缺点：,力学性能较差，药物释放速度不可调控,合成高分子材料,优点：,力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行修饰,缺点：,需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这类载体材料的选择范围较窄,7.4 天然生物降解材料,1）I型胶原,来源：,哺乳动物体内结缔组织，构成人体约,30%,的蛋白质，共,14,种，,I,型最丰富且性能优良,。,结构：,三股螺旋多肽，每一个链有,1050,个氨基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三个总是甘氨酸，结构有序,.,规整的螺旋结构-免疫原性较温和;,体外可形成较大的有序结构-强度良好的纤维;,物理或化学交联-提高强度且延长了降解时间；,可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合,位点,性能：,用途：,胶原分子可以作为组织修复的支架材料;,可作为药物控释载体,References(from):,1)Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang;,Qiang Li;Sukyeon Hwang.,“Application of Collagen in Drug Delivery”,2)“,Recombinant collagen and gelatin for drug delivery,”Journal Metadata Search:Elsevier-Advanced Drug Delivery Reviews,成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形态与其在体内生长极为相似.,Yannas,等人首先用胶原-硫酸软骨素多孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治疗严重烧伤的病人。,作为眼药水的胶原保护层，可防止药物角膜前流失,举例：,结构：,由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛酸）和一个胺基糖部分（N-乙酰氨基己糖),主要成分为透明质酸,。,2),氨基葡聚糖,来源：,植物中,易于进行化学修饰，无免疫原性，不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和稳定性较差。,组织修复材料（尚有争论）,医疗装置（较硬的骨架）,用途：,性能：,3）壳聚糖(chitosan),结构：,以-1，4键合的多糖，氨基带有正电荷,来源：,节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量丰富，价格低廉,性能：,无免疫原性-很好的植入材料,可进行化学修饰-强度不同的纤维材料,可进行交联-凝胶材料,利用带电性能可以调控物理和化学性质,用途：,药物释放包埋材料,膜屏蔽材料,接触镜,细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂,作为药物释放材料的文献报道：,Chandy,T,Rao,G H,Wilson R F,Das G S,“Development of Poly(lactic acid)/,Chitosan,Co-matrix,Microspheres,:Controlled Release of,Taxol,-Heparin for Preventing,Restenosis,”,Drug Delivery,2001,8(2),77-86,Risbud,M V,Bhonde,R R,“,Polyacrylamide,-,Chitosan,Hydrogels,:in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiotic Release Studies”,Drug Delivery,2000,7(2),69-75,4）聚羟基烷基酸酯(polyhydroxy alkanoates),来源,：,由微生物制成，分子量由一万到十几万，,研究最多的是聚-羟基丁酸酯（PHB）,结构：,性能：,均聚物高度结晶性、脆、憎水性,低毒、可在体内降解成,D-3,羟基丁酸（人体血液成分）,可进行共聚改性,用途：,药物控释,缝合线,人工皮肤,举例：,聚羟基丁酸与 30%羟基戊酸共聚，商品名为:Biopol.,材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料.,7.5.1 羧甲基纤维素钠(Sodium carboxymethyl cellulose,SCMC),来源:,纤维素的羟基羧甲基醚化的产物,7.5 人工半合成高分子材料,结构:,性质:,阴离子型高分子电解质,溶于水成粘稠溶液,加热会成果冻.,用途:,常与明胶配合作复合囊材(1-5g/L SCMS和30g/L明胶按体积比2:1混合),用于口服肠道靶向药剂.,7.5.2 邻苯二甲酸醋酸纤维素(Cellulose acetate phthalate,CAP),结构：,来源:,纤维素部分羟基乙酸酯化,再用邻苯二甲酸酯化,性质:,强酸中不溶解，可溶于,pH6的水溶液，分子中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液最低pH。,用途：,可单独作为囊材使用，用量一般在30,g/L，也可以与明胶配合使用。,7.5.3 甲基、乙基纤维素（MC、EC）,结构：,性质：,化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解。,用途：,适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性药物不适合。,7.5.4 羟丙甲纤维素(HPMC)：,结构：,性质：,稳定性高，能长期储存，有表面活性，能溶于冷水成为黏性胶体溶液,用途：,药物赋型剂和包衣,微囊和微球及纳米粒的载体,7.6 合成生物降解材料,7.6.1 聚羟基乙酸均聚物,合成方程式:,结构式:,特点:,结晶性高,40%-50%结晶度,熔点高,225,不溶于有机溶剂,只溶于六氟异丙醇强溶剂中,用途:,可做内植骨钉,如商品名为 Biofix 的产品.,可做缝线,如商品名为 Dexon 的产品,(3)因结晶度高,难溶性,均聚物不适合做药物,控释载体,7.6.2 聚乳酸均聚物,合成方程式:,结构式:,PLA有两种光学异构体，可形成四种不同构型的聚合物：,特点:,D-PLA,L-PLA,DL-PLA（外消旋）,DL-PLA（内消旋）,半结晶聚合物，熔点：185C，强度高，降解吸收时间长（33.5年），适用于承载装置，制作内植骨固定装置。,无定形聚合物，Tg,约为65C，降解和吸收速度较快（36月），主要作药物控释载体和软组织修复材料。,L-PLA：,DL-PLA：,用途：,胰岛素的聚乳酸双层缓释片,庆大霉素的聚乳酸圆柱体,激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等,7.6.3聚羟基乙酸和聚乳酸的改性,二嵌段共聚物：,PEG-PGA；PEG-PLA,三嵌段共聚物：,PGA-PEG-PGA；PLA-PEG-PLA,亲水性和降解性可调控,1）亲水性共聚物：,多肽和蛋白质药物控制释放与血液接,触的表面和组织粘合剂,智能控释体系,如：商品名为垂普啉（,Tryplin),PLGA包载促黄体激素（LHRH）治疗乳腺癌和前列腺癌，1针/月，6-10针即可完全抑制癌的发展。,日本和美国年产值10亿美元,用途：,2）聚合物合金,可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度,用途：,作内植骨固定装置,如：,L-PLA与聚富马酸酯合金,3）自增强复合材料,如：,PGA纤维增强PGA板，抗弯强度可达到,300 MPa,7.6.4 聚己内酯（PCL）,结构式：,高分子量的PCL制备方法同聚乳酸（开环聚合）,PCL 半结晶态聚合物,结晶度约为45%,超低玻璃化温度(Tg=-62C),和低熔点(Tm=57C),良好的药物通透性及热稳定性,(分解温度=350C),性质:,用途:,用于可溶蚀的扩散型控释放装置,降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂,可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状,及纳米粒子制剂,可与PLA、PEG等共聚赋予材料特殊性能,冯新德院士首次合成PCL与DL-PLA的嵌段共聚物,当组分比为CL:LA=60:40时,达到稳态零级释放.,如:,7.6.5 聚酸酐,如：,二羧酸,乙酸酐,二酸酐预聚物,纯化,真空,10,20,万聚酸酐,结构式：,合成：,熔融缩聚,回流,性质：,高结晶度,芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物,脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：二氯甲烷、氯仿等,脂肪族：芳香族=1：1时 无定型态,共聚后熔点降低且溶解性改善,表面溶蚀降解机制(surface eroding degradation),目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制,举例：,用双-对羟基苯氧基丙烷和癸二酸反应生成的聚酸酐制成含有卡氮芥（BCNU）的微球，治疗致命性脑癌恶性胶质瘤，已获得,美国FDA批准。,应用：,药物控释载体适用于大分子生物活性药物。,如：,蛋白、多肽和DNA药物,7.6.6 聚磷腈,结构式：,合成方法：,性质：,水解后生成磷酸和铵盐,调节不同侧链基团可得到性能不同的药物控释载体,如：侧链为温度响应或PH响应的智能型水凝胶药物体,用途：,可制备环境响应性药物释放装置,7.6.7 氨基酸类聚合物,聚氨基酸,假性聚氨基酸,氨基酸-非氨基酸共聚物,氨基酸类聚合物分为三类：,聚氨基酸,优越性：可降解生成简单的-氨基酸,缺点：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨基酸难溶于水或常规有机溶剂。,如：,1968年Miganae等人合成了聚谷氨酸纤维（外科缝线）天然多肽序列聚氨基酸。,热-机械，电-机械和化学-机械之间的能量转换功能和逆相转变。,肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或电感应式药物控释装置。,应用：,美国Urry公司合成的颉-脯-甘-颉-甘(VPGVG)为重复结构单元的氨基酸，成膜交联后有如下,性能：,假性聚氨基酸,用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯键、碳酸酯键、脲键等。,定义：,优势：,可明显改善其物理、化学和生物学性能,保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性,合成时不需要昂贵的N-羧酸酐，成本大大降低,编号,聚合物,性质,用途,1,聚,N-,酰基,-4-,羟基脯氨酸酯,(pal-Hyp.ester),/,药物控释制剂和骨植入装置,2,聚,N-,酰基,-L-,色氨酸酯,/,3,聚氨酸-亚胺碳酸酯(DTH亚胺碳酸酯),无定型态，溶于非极性溶剂(己烷),分子量10万时，抗张强度3440MPa,脆性，降解速度快,药物控释制剂,4,聚氨酸-碳酸酯(DTH碳酸酯),柔韧性，降解速度慢，长效控释制剂,表2-3 新型假性聚氨基酸,氨基酸与非氨基酸共聚物,如：PEG-聚天门冬氨酸,(由不溶水溶性胶囊),PEG-聚赖氨酸(不在脏器中积蓄),优势：,改善溶解性、力学性能、亲水性；,更具有可修饰性,7.7 水溶性高分子,典型的PEG：,可同其它聚合物共混、共聚等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容性,其它：,壳聚糖、明胶、聚L-谷氨酸等,7.8 智能型药物载体,壳聚糖:,含有-NH,2,基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水凝胶。,PH7 高分子链间（-NH,2,）有氢键生成并有疏水链相互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。,PH7 高分子链上带正电荷（-NH,3,）高分子链互相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。,（1）对PH敏感的水凝胶药物载体,+,高分子链上含有,-COOH,PH7时，以,-COO,存在，高分子链间相互排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。,PH7时，以,-COOH,存在，高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中不释放。,聚-甲基丙烯酸或聚-乙基丙烯酸类：,LCST：,Lower Critical Solution Temperature(,线型,),Lower Critical Swollen Temperature(,交联型,),（2）对温度敏感的水凝胶药物载体,交联型,线型,如：聚N-取代基丙烯酰胺类,Ref.:,H.Y.Liu,X.X.Zhu,“Lower critical solution temperatures of N-substituted acrylamide copolymers in aqueous solutions”,Polymer,1990,40,6985-6990,Polymers,Abbrev.,R,R,LCST(,),Poly(acrylamide),PAA,H,H,Soluble,Poly(N,N-dimethylacrylamide),PDMA,Me,Me,Soluble,Poly(N-ethylacrylamide),PEA,H,Et,82,Poly(N-isopropylamide),PIPA,H,iPr,32,Poly(N,N-diethylacrylamide),PDEA,Et,Et,3234,Poly(N-tert-butylacrylamide),PTBA,H,tBu,Insoluble,表2-4 聚N-取代基丙烯酰胺LCST值,如：,R.Langer等,微小磁球+药物+乙烯-醋酸乙稀酯共聚物,将,胰岛素,等药物包埋其中，磁场变化,聚合物内部空隙变化 提高药物释放速率,饭前释加磁场 提高胰岛素释放量 控制饭后血糖含量,(3)磁性控制药物释放载体,图3-1磁性聚合物X-射线照片,（4）微波及光敏控制释放载体,如：,Zhang Haiqian等利用固相肽合成方法，将苯基偶氮苯基苯丙氨酸与RGD肽连接，得到光敏功能RGD肽。,非天然氨基酸C端-RGD肽,强结合力,Hela细胞表面整合素,RGD侧链光敏基团光致异构化影响RGD肽与整合素的结合,靶向,主动靶向,对表面进行改性（配体等）,被动靶向,利用颗粒大小，表面性能差异,7.9 靶向药物制剂,7.9.1 定义：,(targeted drug delivery system),是能将药物直接送达需药目标部位的药物制剂。,主动靶向:,主要是设计新的生物活性分子，有效选择特定的受体,配体：,抗体、酶、蛋白A、植物凝集素和糖,利用有识别能力的基因导向（主动靶向）,7.9.2 靶向药物导向机制,如：,明胶干扰素复合物,抗肿瘤效果单独使用干扰素,图3-2 药物同配体的络合及络合物与目标组织的结合,表2-5 药物（制剂）颗粒经与其在体内导向的关系,颗粒粒径,在体内的导向,小于50um,能穿过肝脏内皮或通过淋巴传导到脾和骨髓，也可达到肿瘤组织，最终到达肝,0.1um0.2um,可被网状内皮系统巨噬细胞从血液中吸收，可通过静脉、动脉或腹腔注射,1um,是白细胞最易吞噬物质的尺寸,2um12um,可被毛细管网摄取，从静脉注射,7um12um,可被肺摄取，从静脉注射,大于12um,阻滞在毛细管末端或停留在肝、胃及带有肿瘤的器官中,利用药物颗粒大小导向（被动靶向）,注射给药是靶向药物制剂的较好的给药途径,如：,将磁性铁粉包裹到药物制剂中,优点：,方法简单，控制导向容易,缺点：,如何防止磁性物质在体内积累及不良反应，制备难度较大。,利用磁性导向,7.10 药物控制释放机制,1）扩散控释机制,2）渗透泵控释机制,3）溶出控释机制,4）生物粘附控释机制,5）化学反应控制机制,6）膨胀控释机制,7）降解控释机制,1）扩散控释机制,D,m,=D,o,e,(-E/RT),D,m,：,扩散系数,D,o,：,锁固,因子,E：,活化能,R：,常数,T：,温度,D,m,与下列因素有关：,高分子链长、交联度、密度、功能团大小、填充剂含量、小分子扩散等。,图3-3 膜控释制剂示意图,缺点：,有崩解释放危险,药物载体：,聚乙烯醋酸乙烯酯（EVA）,：药物的渗出速度,2）渗透泵控释机制：,K：透过速度常数 A：药物释放面积 L：药物载体的厚度 P,S,：饱和溶液渗透压 C：常数,图3-4 微孔控制释药示意图,可通过加入NaCl、KCl、葡萄糖等提高渗透压,药物载体：,有机硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯（PMAA）、聚丙烯酸（PAA）、纤维素衍生物等,3）溶出控释机制,图3-5 基体式药物释放制剂,K,D,：溶解速度常数；V：介质体积；,C,S,：饱和药物浓度；,C：瞬时药物浓度,药物不会崩解释放且简单,但药释速度会随时间而减小,药物载体：,硅橡胶、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纤维素、聚乙烯醇（PVA）、聚苯乙烯等,优点：,4）生物粘附控释机制,药物通过粘附在脑粘膜、胃壁、肠壁、鼻粘膜、皮肤等，粘附力随高聚物的遇水(变粘)，静电作用和结合于细胞表面部位的变化，可达到控制释放效果。,经皮释放，皮肤的角质层具有控制释放功能24h48h只让510药物得到释放。,如：,5）化学反应控制机制,图3-6 高分子药物示意图,特点：,（1）,高分子基体用量少,（2）含药量较高（80%）,羟丙基纤维素、聚乙烯醇（PVA）、海藻酸钠、甲基纤维素、聚丙烯酸等,6）膨胀控释机制（类似于溶出控释机制）,药物载体：,7）降解控释机制,与高分子载体的降解机制和速度有关,药物载体：可降解性高分子材料,特点：,通过高分子材料的降解可控制药物,的释放速度,7.11 纳米药物与制剂,纳米粒子（Nanoparticle）：也叫超微颗粒,1100 nm 粒子或微小结构，处于原子簇和宏观物体交界的过渡区域。,性质：表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道效应,7.11.1 纳米药学的产生与发展,新兴交叉学科纳米医学,纳米药物：,纳米复合材料或纳米组装体系,基本内涵：,以纳米颗粒以及它们组成的纳米丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维空间组装排列或具有纳米结构的体系,美国、日本、德国-21世纪科研重点发展项目。,美国近80纳米技术专利与医药有关,美国FDA已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场,如：阿酶素纳米脂质体制剂于2000年进入市场。,纳米载药系统研究热点（已有20年）,“广谱速效纳米抗菌颗粒”创伤贴、溃疡贴、烧烫伤敷料进入规模化生产,“纳米中药”,技术已申请专利,纳米技术医学领域广泛的应用前景,国内：,纳米载体尺寸小，可进入毛细血管，,胞饮方式吸收,纳米载体比表面高药物增溶,延长药物半衰期,解决口服易水解药物的给药途径,制备成靶向定位系统,消除生物屏障对药物作用限制,如：,血脑屏障、血眼屏障、细胞生物膜屏障,7.11.2 纳米载药系统特点:,7.11.3 纳米药物的种类,纳米药物,纳米载体药物,纳米颗粒型单纯药物,较高的载药量30,较高的包封率80,制备和纯化方法简便，易于扩大生产,载体材料可生物降解，低毒或无毒,适当的粒径与粒形,较长的体内循环时间,7.11.3.1 理想的纳米药物应该具备：,简单纳米药物裸纳米粒子,适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶向性。,7.11.3.2 纳米药物的分类：,纳米囊和纳米球纳米粒,粒径100 nm,载体：,PLA，PLGA，Chitosan，gelatin等，包载 亲水性或疏水性药物。,适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以及非降解性材料制备的口服给药。,纳米脂质体（liposome）,粒径100 nm，由磷脂及附加剂制备,亲脂部分：脂肪酸基,亲水部分：含羟基的含氮化合物,PEG表面修饰：,延长循环，立体稳定。,特点：,适于静脉注射，口服及透皮给药途径,水溶性药物,脂溶性药物,磷脂双分子层,SLN：,由多种类脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂,等）形成的固体颗粒，又称类脂纳米粒。,成分：,脂类（熔点高，常温固态）,乳化剂及共乳化剂,水,制备方法：,高速热匀浆法；高压冷匀浆法,溶剂乳化/蒸发法；微乳稀释法,固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles,SLN）,优点：,（1）性质稳定，制备简单，可进行大规模化,生产,具有一定缓释作用。,（2）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素,的包裹。,（3）可静脉注射或局部给药，靶向定位，控,释作用。,缺点,：,（1）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、,粒径增大、药物泄漏等）,（2）存在多种胶体结构,（3）呈现爆发释放模式,聚合物胶束,嵌段或接枝聚合物（亲水性疏水性）自组装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。,如：,PLA-PEG，以及壳聚糖衍生物等聚合物胶束。,特点：,适合携带不同性质药物,温度控制,PH控制,磁性控制等,智能化纳米药物传输系统,运用纳米技术制造粒径100 nm 的中药有效成分、有效部位、原药及复方制剂。,如：1998年，华中科技大学徐碧辉等发现：,中药牛黄,加工至纳米级水平时，具有惊人的理化性质及疗效，且具极强的靶向作用。,纳米中药,中药现代化技术,7.11.4 纳米药物胶囊材料及载体材料,生物降解性和生物相容性,性质稳定，无毒、无刺激性,不影响药理作用及含量,合适的释药速率,具有一定强度、稳定性和可塑性,可进行化学修饰,（1）要求：,天然、半合成、人工合成高分子材料,（2）包括：,（3）举例：,天然高分子：,海藻酸盐、环糊精,合成高分子：,树枝状大分子（Dendrimer),7.11.4.1 海藻酸盐（Alginic acid）,图4-1 海藻酸钙凝胶粒的制备示意图,特点：,（1）能与二价金属离子（Ca,2+,)形成配合物 凝胶（2）稳定存在，很好的生物相容性和黏膜靶 向性（3）制备方法温和（4）可通过pH控制释放速度（同壳聚糖），具有小肠靶向性,成球后在药液中溶胀,与海藻酸钠溶液混合直接包入,载药途径：,7.11.4.2 环糊精（Cyclodextran，CD),1）,环糊精,：,分别由6，7，8个葡萄糖分子构成；,环糊精最为常用；,孔隙径：0.6-1 nm,3）,环糊精结构式：,图4-2 环糊精结构示意图,2）特点：,具有超微结构，呈分子状输运；,分散效果好，易于吸收；,释药缓慢，副反应低。,4）,环糊精纳米药物制备方法,药物溶液,（丙酮或乙醇）,+,环糊精,水溶液,温度（）,搅拌,放冷后析出,环糊精纳米药物,5）环糊精在药剂中的应用,增加药物溶解度，提高有效利用度,如：难溶性药物：苯巴比妥、前列腺素E,2、,氯霉素等,环糊精包合物，可增加药物,溶解度，提高疗效。,增加药物稳定性,如：易氧化或水解的药物，维生素A，D，E，,C等形成环糊精包合物，对光，热，氧,化稳定性提高。,防止挥发性成分的挥发,如：三硝酸甘油，碘等制成环糊精包合,物，可增加药物稳定性，减小贮存危险,性。,使液体药物粉末化,如：维生素D、维生素E与环糊精的包合物，,可制成散剂或片剂。,减少刺激性，降低毒副作用,如：抗癌药物，5-氟尿嘧啶，刺激性强烈，,而其环糊精包合物，临床证明消化道,吸收良好，血药浓度维持时间长，刺激,性小，可减少呕吐等副作用。,6）环糊精包载药物的缺点：,环糊精分子量较大，药物负载量低，,一般 30%,1）树枝状大分子结构,图4-3 树枝状大分子结构示意图,7.11.4.3 树枝状大分子（Dendrimer）,1）特点：,精确纳米结构，G0G10代为1 13 nm,高度枝化,单分散性,球形表面,内部大量空腔,低粘度、高溶解性、高反应性,体积及形态可专一控制,图4-4 乙二胺为核树枝状聚合物示意图,例如：,3）树枝状大分子显著特征,（1）一个引发核，具有Nc,个反应官能团,如：NH,3,，N,C,=3,C(CH,2,OH),4,N,C,=4,（2）内层（G，代）由重复单元径向连接到,引发核心，具有N,b,个新反应基团,（3）外表面层具有终端官能团，G代树状物,端基数 Z=N,C,N,b,G,4）树枝状大分子的制备方法,图4-5 树枝状大分子制备方法示意图,图4-6 树枝状大分子制备方法示意图,例如：,图4-7 乙二胺为核树枝状聚合物发散法制备示意图,5）树枝状大分子的应用,树枝状大分子作为反应的催化剂,图4-8 树枝状聚合物催化剂示意图,树枝状大分子作为靶向药物及基因载体,图4-9 作为药物载体的树枝状大分子示意图,树枝状大分子作为基因载体具有的优势：,A）,属于非生物材料，无免疫原性,B）,无遗传毒性和细胞毒性（与病毒载体不同）,C）,树枝状结构及表面电核分布，具有很高的基因,转移效率,D）,可介导外源基因在宿主细胞染色体DNA中的整,合，获得转基因的长期、稳定表达,E）,可保护转导基因不受机体血浆、各种补体及各,种酶的破坏,F）,具有抵抗或杀死某种病毒的作用（如：HIV病毒）,因此既可作为载体又可作为药物使用,7.11.5 纳米药物的制备方法,7.11.5.1 纳米药物制备图示：,原料,药物,载体材料,附加剂,修饰剂：,（抗体、配体等）,制备,纳米胶囊,纳米球,纳米胶束,纳米粒,7.11.5.2 纳米药物结构形式：,图 4-10 两种纳米药物结构形式,7.11.5.3 纳米（微粒）药物的制备方法：,（1）粉碎法（基体式微粒药物）,优点：,方法简单，粒径范围较大，可大批量生产,缺点：,形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级,药物颗粒困难。,（2）聚集法：,气相、液相、亚稳态的,无定型原子、分子、离子,平衡条件下的微粒、,或化学反应凝缩成微粒,（3）喷雾干燥法：,药物、赋型剂或助剂,喷雾/快速干燥,药物微粒,（4）冷却造粒法：,优点：,药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄,固态药物,加热/液化,喷雾/冷却,固态药物微粒,（5）高分子包囊法：,-贮存式纳米微粒药物的主要制备方法,硫化床法,凝聚法,乳液及溶剂抽提蒸发法,乳液聚合法,界面聚合法,凝聚相分离法（天然高分子法）,1）硫化床法（1949年发明）,药粉,高分子溶液,高速气流悬浮,喷出,干燥,纳米药物,颗粒,2）凝聚法（沉淀法）,高分子,药物溶液,电荷变化,PH控制,加入盐类,非溶剂,搅拌,凝聚,沉淀,分离,干燥,纳米,药物,3）乳液及溶剂抽提-蒸发法,常用方法：,乳液方法-W/O，O/W,双乳液方法-W/O/W，O/W/O,常用乳化剂：,聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等,溶剂除去方法：,抽提法-扩散快，呈多孔性包囊,蒸发法-扩散慢，呈光滑表面包囊,图 4-11 高分子药物微包囊双乳液（W/O/W）制备方法示意图,1.药物水溶液,2.高分子有机溶液,3.油包水乳液,4.稳定剂水溶液,5.水包油包水乳液,6.水,双乳液（W/O/W）制备方法：,举例：,曲安西龙醋酸酯+水,聚乳酸，PVA，氯仿溶液中,油包水乳液,0.5明胶水溶液中,W/O/W复相乳液,15搅拌蒸发,40蒸发45min，分离、洗涤、干燥,500nm纳米胶囊,分散,超声波,分散,（肾上腺皮脂激素）,4）乳液聚合法,分散介质：,水或有机相，重量6070,单体：,乳液分散相，重量3040,乳化剂：,重量0.25,常用乳化剂：硬脂酸盐阳离子表面活性剂,十二烷基酚醚聚氧乙烯,硬脂酸失水山梨酸醇酯,非离子型表面活性剂,聚合反应引发剂：,重量0.11,过氧化物型自由基引发剂,氧化还原型引发剂,4-12 自组装微胶粒的乳化聚合过程示意图,W/O 乳化聚合,4-13 W/O乳化聚合过程示意图,油相,表面活性剂保护的单体水滴,引发剂,搅拌片,O/W 乳化聚合,甲基丙烯酸甲酯（单体）,药物,引发剂（过二硫酸钾）,主要作为疫苗、抗原载体等,如：,氰基丙烯酸酯,（单体）,pH3.5,自聚,纳米药物胶囊,（丁达尔现象）,加热引发聚合,(a),(b),纳米药物胶囊,引发剂：少量OH,(c),其它：聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶,磷酸盐缓冲溶液/乳化剂,W/O,如：,丙烯腈或醋酸乙酸酯+药物,有机相中（环己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等）,纳米药物胶囊,注：有机溶剂、残存单体、毒性较大、实际应用不大,分散到,引发聚合,5）界面聚合法,4-14 界面聚合过程示意图,界面缩聚,L赖氨酸+血红蛋白+碳酸钠水溶液,毛细管针头注射器中,N,a,N,b,L对苯二甲酰氯+环己烷+氯仿+四乙基氯化铵,380nm N,a,N,b,L对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊,850V电压,0.012ml/min,界面,缩聚,自聚反应,0.5ml氰基丙烯酸酯+药物,4ml矿物油+50ml乙醇,毛细管针头注射器中,0.5磷脂类表面活性剂 pH=6 水溶解中,（POLOXAMEX/08）,200300nm 纳米药胶囊,+,缓慢注射,搅拌下,界面沉聚,聚乳酸+药物+苯甲酸苯酯+丙酮,毛细管针头注射器中,磷脂类非离子表面活性剂水溶液,230nm 纳米药物胶囊,缓慢注射,6）凝聚相分离法（天然高分子法）,天然高分子化合物,（酪蛋白、明胶及多糖等）,在一定条件下,（温度、盐析、非溶剂等）,凝聚形成微胶囊或纳米胶囊,举例：,抗癌药物,（巯嘌呤）,磁性颗粒,酪蛋白水溶液,（200mg/ml）,油相,吐温表面活性剂,稳定的乳液,W/O,石蜡油浴,100180,10min,酪蛋白变性凝固硬化,抗癌、磁性纳米胶囊,超声波,W/O=1/4080,7.11.6 纳米药物的应用,7.11.6.1 抗肿瘤药物的载体,纳米药物优点：,增强水溶解性,获得靶向性,缓释功能,延长有效血药浓度时限,减少给药次数，减轻患者痛苦,如：,阿霉素广谱抗肿瘤药,存在严重的心脏毒性和骨髓抑制作用,以硬脂酸为基材乳化蒸发低温固化固态脂质阿霉素纳粒静脉给药明显的肝靶向性（肝脏中含量增加1.3倍）,心脏毒性和骨髓抑制明显减小,又如：,去甲斑蝥素广谱抗肿瘤药,不溶于水，无法静脉注射给药；多为大剂量给药，毒副作用大。,载药率36.3，体外可持续7天释药，无爆释现象,聚乳酸聚乙醇酸（PLGA）,超声乳化/溶剂挥发,可静脉注射纳米粒（126.4nm）,7.11.6.2 抗生素和抗寄生虫药物的载体,我国新研制的,抗菌纳米粒,（粒径：25 nm）对,大肠杆菌,、,金黄葡萄球菌,等有强烈抑制、杀灭作用。,如：,184ug 氨苄西林/mgPIBCA（聚氰基丙烯酸异丁酯）,256ug 氨苄西林/mgPIHCA（聚氰基丙烯酸异己酯）,0.8mg 毫微球中药物 32mg原药（抵抗沙门菌作用）,7.11.6.3 口服药物载体,降低药物对胃肠道毒性；,提高生物利用度；,延长药物作用时间，维持恒定血药浓度；,利于高血压、冠心病、糖尿病等疾病治疗,口服纳米药物：,如：,口服胰岛素/聚氰基丙烯酸异丁酯（PIBCA）,避免蛋白水解酶影响，具有缓释功能。,中药血竭为载体纳米胰岛素口服微球,粒径300nm，抵抗消化酶的破坏，胰岛素平稳释放，10h后血糖下降56，可持续46天。,已申请专利。,纳米微球药物,7.11.6.4 眼用药物载体,滴眼剂在眼内半衰期极短，1-3 min,纳米滴眼药物可提高药物在眼内半衰期,毛果芸香碱/PIBCA,治疗青光眼，可提高生物利用度80，半衰期延长至1h，避免频繁给药，降低兔眼内压效果显著。,如：,7.11.6.5 靶向药物载体,7.11.6.6 基因药物或蛋白质药物的载体,病毒载体,自身抗体可能性,基因治疗,应用价值不大,如：,安全问题,靶向脑部给药载体-突破血脑屏障,靶向骨髓给药载体-避免肝、脾、心脏等器官的摄取,粒径较大，不能穿过核膜，细胞分裂时核膜降解，DNA才进入细胞核，故转染率低。,穿过核孔进入细胞核，转染效率比脂质体高6000倍,脂质体：,带正电荷蛋白质分子,DNA,纳粒,（25nm）,+,体内半衰期短,延长药物在体内半衰期,平均粒径101nm，包封率93.7，降糖作用可持续一周。,多肽及蛋白质药物,纳米药物,减少给药次数,提高生物利用度,性质不稳定,易降解,如：,PIBCA/胰岛素纳米囊注射剂,7.11.7 纳米中药现代化技术,7.11.7.1 中药特点,作用温和，毒副作用较轻,整体调理与平衡作用,成分复杂，成分分析、含量测定较困难,药理学机制及稳定性不确定,无统一可行质量标准,传统剂型：,汤剂、丸剂、冲剂,已开发剂型：,滴丸、粉针剂及缓释剂型,7.11.7.2 纳米中药特点：,纳米技术可使中药制剂标准化,纳米中药量子尺寸效应和表面效应赋予新的药效，,拓展中药应用范围,改善药物溶出度，提高生物利用度,减少用药量，降低毒副作用，节约资源,延长药性剧烈而药效时间短的中药的作用时间,如：,（麝香、樟脑、冰片等）纳米包囊缓释、靶向剂型,更好的使中药通过血脑屏障,改变给药途径,如：,口服注射,7.11.7.3 纳米中药研究开发思路,西药西制模式：,提取中药有效成分单体，进行化学合成。,如：,天然药物合成（紫杉醇、喜树碱等）,中药西制模式：,如：,天然药物的提取分离（银杏提取物等）,提取中药的生物活性部分 或有效组分群体,纳米药剂,疗效确切,组分复杂的中药复方,中药中制模式：,改善溶出度,增加疗效（,过度性技术,）,纳米粒,特点,：,7.11.7.4 纳米中药广阔发展前景,？,？,