病理生理学---第6章 发热.ppt

,点击编辑一级标题,二级标题,点击编辑页面标题,点击编辑一级标题,二级标题,点击编辑页面标题,点击编辑一级标题,二级标题,点击编辑标题,病理生理学,第六章 发 热,概 述,1,病因和发病机制,2,时相及热代谢特点,3,防治的病理生理学基础,4,本章主要内容,掌握,发热、,EP,概念,;,发热的,发病机制,熟悉,发热激活物、,EP,种类、时相及代谢特点。,了解,发热防治的病理生理学基础,大纲要点,第一节 概 述,发热不是独立,疾病,，而是多种疾病所共有,病理过程,和临床表现,(,包括,体温升高、免疫和诸多生理功能,的改变等,);,是,疾病重要信号,。,一、正常体温的相关概念,正常成人体温维持在,37,，一昼夜上下波动不超过,1,人体温度存在,性别、年龄差异,。,正常体温：,腋窝,36.0,37.0,舌下,36.3,37.2,直肠,36.5,37.7,散热,产热,体温是在,体温调节中枢,的调控下实现,高级中枢 视前区下丘脑前部,(POAH),次级中枢 延髓、脊髓,正常体温的调节过程：,正常体温调节,T37,T0.5,C,),过热,(,被动性体温升高,),体温,调定点,生理性体温,病理性体温,发热,(,调节性体温升高,),体温调定点,体温升高,月经前期,剧烈运动,应激、精神紧张,体温升高,=,发热？,发热的概念（,Fever),致 热 源,体温调定点上移,调节性体温升高（,0.5,）,?,?,?,过 热,(,Hyperthermia),癫痫大发作、,甲亢、全麻药,中暑，汗腺缺乏症,下丘脑损伤,出血，炎症,产热过度,散热障碍,体温调节中枢,功能障碍,被动性体温升高,体温,调定点,由于体温调节障碍、或散热障碍、及产热器官,功能异常等，体温调节机构不能将体温控制在,与调定点相适应的水平上，这类体温升高称为,过热，是被动性体温升高,过 热,发 热,病因,无致热原,有致热原,发病机制,调定点无变化,调定点上移,防治原则,物理降温,针对致热原,表,6-1,过热和发热的比较,第二节 病因和发病机制,(Causes and,mechanisms),发热激活物,产,EP,细胞,EP,体温调定点上移,产热 散热,体温升高,一、发热激活物,凡能激活体内产,内生致热原细胞,产生和释放,内生致热原,的物质称为发热激活物,包括,外源性致热原,（,exogenous pyrogen,）和,某些体内产物,。,发热激活物,外致热原,体内产物,疟,原,虫,真,菌,病,毒,螺,旋,体,细,菌,类,固,醇,Ag,Ab,致,炎,物,微生物,-,外源性致热原,来自体外的发热激活物,细菌：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌,病毒,真菌,螺旋体,疟原虫,（,1,）革兰阴性菌,大肠杆菌,淋球菌,致热成分,：全菌体、,内毒素,(ET),，脂多糖,(LPS),细菌,葡萄球菌,链球菌,白喉杆菌,致热成分,：全菌体，外毒素,可溶性外菌素 致热外毒素 白喉毒素,（,2,）革兰阳性菌,细菌,内毒素、外毒素的比较,种类,外毒素,内毒素,来源,G,+,及部分,G,-,存在部位,活菌分泌或细菌溶解散出,细胞壁成分、细菌裂解后释出,化学成分,蛋白质,脂多糖,稳定性,差、,60,80 30m,破坏,好、,160 2,4h,破坏,毒性作用,强,、对机体组织器官有选择性，引起特殊临床表现,较弱,、各种内毒素作用大致相同，引起休克，发热，,DIC,等,抗原性,强,，能刺激机体形成抗毒素,弱,，能刺激机体形成抗体，但无中和作用,G,-,致热成分：,全菌体、肽聚糖、多糖、蛋白质,（,3,）分枝杆菌,结核分枝杆菌,病 毒,致热成分,：,全病毒体及所含的血细胞凝集素,流感病毒,SARS,severe acute respiratory syndrome,甲型,H1N1,流感病毒,真 菌,致热成分,：全菌体及所含的荚膜多糖和蛋白质,口腔白色念珠菌感染,白色念珠菌,螺旋体,致热成分,：,代谢裂解成分和外毒素,钩端螺旋体,梅毒螺旋体,疟原虫,致热成分,：裂殖子和疟色素,间日疟原虫,疟原虫的裂殖子,体内产物,1,、抗原抗体复合物,2,、制热性类固醇,-,本胆烷醇酮,3,、,致炎物和炎症灶激活物,硅酸,盐结晶和尿酸盐结晶,发热,感染性,发热,由病原微生物引起,50-60%,非感染性,发热,由病原微生物以外因素引起,二,.,内生致热原（,Endogenous pyrogen,EP,）,Concept:,产,EP,的细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。,发热激活物,IL-1,TNF,INF,IL-6,MIP-1,EPs,单核,/,巨噬细胞淋巴、内皮、成纤维、神经胶质细胞,其它：表皮角化细胞,角膜上皮细胞,肿瘤细胞,IL-1,（二）,EP,的 种 类,TNF,IFN,IL-6,MIP-1,性质：,多肽类物质，,分子量小,受体广泛分布于脑内,不耐热，,70,C 30 min,灭活，致热性强,产生的细胞：,单核,-,巨噬、内皮细胞、肿瘤细胞等,两种亚型：,IL-1,和,IL-1,致热特点：,阻断剂为水杨酸钠,;,大剂量应用时产生双相热,;,无耐受性,反复注射不产生耐受性,.,白细胞介素,-1,（,interleukin-1,IL-1,）,支持依据,冷敏神经元放电频率,微电泳法：,提纯,IL-1,POAH,热敏神经元放电频率,散热,产热,T,IL-1,给鼠、兔,iv,发热,小剂量 单相热,大剂量 双相热,ET,引起的发热中，循环内也有大量,IL-1,时间,体温,单相热,双相热,单相热：直接作用于体温调节中枢；,双相热：第一峰多由于直接作用于体温调节中枢引起，,第二峰产生另一种物质作用于体温调节中枢。,性质：,具有抗病毒、抗肿瘤蛋白质，,不耐热，,60,0,C 40min,失活；,产生细胞：,T-,淋巴细胞、,NK,细胞等,;,亚型：,多种，,IFN,和,IFN,与发热有关,;,致热特点：,干扰素,（,interferon,IFN,）,单相热，,反复注射产生耐受。,是细胞对病毒感染的反应产物，,可能是病毒感染引起发热的重要,EP,。,支持依据,IFN,可引起人和动物发热，并有剂量依赖性；,可引起脑内或组织切片中,PGE,含量升高。,性质：,小分子蛋白，不耐热，,70,0,C 30min,失活,产生细胞：,巨噬细胞和淋巴细胞等,两种亚型：,TNF-,和,TNF-,致热特点：,肿瘤坏死因子,（,tumor necrosis factor,TNF,）,作用较强，可被,布洛芬阻断,小,剂量单相热,;,大剂量双相热,TNF,在体内外均能刺激,IL-1,的产生,支持依据,TNF iv,发热,脑室内注射 发热，并伴有,PGE,性质：,184,个氨基酸组成的蛋白质,;,产生细胞：,单核、内皮、成纤维等多种细胞,;,致热特点：,较弱,可被环氧化酶抑制剂阻断。,白细胞介素,-6,（,IL,-,6,）,支持依据,IL-6,能引起各种动物的发热反应；,iv,或脑室内注射,IL-6 T,，可被布洛芬和吲哚美辛阻断,;,动物发热期间，血浆或脑脊液中,IL-6,的活性,;,用,IL-1,抗血清阻断,LPS,性发热，同时也抑制了,IL-6,的,.,为一种肝素,-,结合蛋白。皮下注射此因子能引起炎症反应及发热反应。,巨噬细胞炎症蛋白,-1,（,MIP-1,）,(LPS),LBP,Signal transduction,EP:LI-1,、,TNF,、,LI-6,、,INF,产,Ep cell:,内皮细胞,上皮细胞,(,血清中,LPS,结合蛋白,),脂多糖,基因转录,EP,表达,激活,NF-B,(,二,),内生致热原的生成和释放,Toll,样受体,LPS-sCD14,LPS,LBP,启动基因转录,EP,表达,mCD14,产,Ep cell:,单核,/,巨噬细胞,体温,下丘脑体温,调节中枢,体温,调定点,？,产,EP,细胞,发热,激活物,EP,三、致热信号传入中枢的途径,致热信号传入中枢的途径,通过终板血管器作用于体温调节中枢,通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号,通过血脑屏障直接进入脑,在血脑屏障的,cap,床部位分别存在有,IL-1,、,IL-6,、,TNF,的可饱和转运机制；,EP,也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环到达,POAH,。,经血脑屏障直接进入,通过下丘脑终板血管器,(OVLT),：,OVLT,位于视上隐窝上方，紧靠,POAH,，是,BBB,的薄弱部位，存在有孔,cap,，,对大分子物质有较大的通透性；,EP,被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合,产生发热介质,POAH,发热,EP,作用于巨噬细胞释放介质神经元突触接触,POAH,神经元,EP,巨噬细胞,巨噬细胞,POAH,神经元,POAH,神经元,第三脑室视上隐窝,视神经交叉,毛细血管,OVLT,区,依据：,切断膈下迷走神经后腹腔注射,IL-1,或,ivLPS,不再引起发热；,肝迷走神经节旁神经上有,IL-1,受体。,通过刺激迷走神经,将信息传到中枢,正调节中枢,负调节中枢,视前区,-,下丘脑前部,(POAH),冷敏神经元 兴奋产热,热敏神经元 兴奋散热,中杏仁核,(MAN),，腹中膈,(VSA),弓状核,体温调节中枢,四、,EP,引起,“,调定点,”,上移的机制,热限的存在,Fever,时体温很少会超过,41,C,，为什么？机体存在一个负反馈调节机制（,Negative Feed-Back Mechanism),阻止体温无限上升。,这种发热时体温上升的高度被限制在一个特定范围内的现象,称之,热限（,febrile ceiling,）,。热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有重要的意义。,发热中枢调节介质,无论,EP,能否通过血脑屏障到达下丘脑，它们引起发热都有一个潜伏期，提示,EP,需要通过一定作用方式才能引起发热。,EP,调定点上移,？,EP,并不直接作用于,set point,神经元，而是通过刺激相应的细胞或神经元，释放某些中枢介质来改变调定点。,产,EP,细胞,发热,激活物,EP,体温,Set point,神经元,调定点,中枢介质,EP,正调节介质,负调节介质,POAH,MAN,、,VSA,中心体温,前列腺素,E(PGE),PGE,注入动物脑室引起发热，潜伏期比,EP,短,EP,诱导发热期间，动物,CSF,中,PGE,水平升高,PGE,合成抑制剂解热的同时也降低了,CSF,中,PGE,水平,Na,/Ca,2,比值,脑室内灌注,Na,升高体温，,Ca,2,降低体温,EP,先引起体温中枢内,Na,/Ca,2,比值升高，促使体,温调定点上移,降钙剂 体温,cAMP,EP,下丘脑,Na,+,/Ca,2+,cAMP,增加调定点上移,.,正调节介质,环磷酸腺苷,(cAMP),磷酸二酯酶（,PDE,）抑制剂,-,茶碱能增高脑内,cAMP,含量的同时，增强,EP,的发热效应；,PDE,激活剂,-,尼克酸则有相反的效应；,ET,、病毒、,EP,及,PGE,诱导的发热，,CNF,中,cAMP,高温引起的过热，,CNF,中,cAMP,无改变,AMP,cAMP,5,AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,给动物注入二丁酰,cAMP,，动物迅速发热。,中枢注入,CRH,脑温,，结肠温,；,IL-1,，,IL-6,可使离体、在体下丘脑释,CRH,；,IL-1,，,IL-6,引起的发热，可被,CRH,受体拮抗剂或,抗体阻断。,作用于,POAH,、,OVLT,部位介导发热,;,刺激棕色脂肪组织引起发热,;,抑制负调节介质的合成与释放,.,促肾上腺皮质激素释放素（,CRH,）,一氧化氮（,NO,）,精氨酸加压素,(AVP),：视上核与室旁核合成，投射,至下丘脑腹隔区的神经末梢释放。,脑内注射,AVP,解热,降低,AVP,增强致热原的致热效应,-,黑素细胞刺激素,(-MSH),：,阻断,-MSH,，给,IL-1,发热明显，时间延长,EP,性发热时，脑内,-MSH,含量增高,;,EP,发热时，在脑室中隔区注入,-MSH,解热,.,负调节介质,脂联蛋白,A1,：钙依赖性磷脂结合蛋白，脑、肺,糖皮质激素解热作用依赖它,中枢注射可明显抑制,IL-1,、,IL-6,、,CRH,诱导的发热,发热激活物,产,EP,细胞,EP,下丘脑,体温调节中枢调定点上移,Na,+,/Ca,2+,cAMP,PGE,皮肤血管收缩,骨骼肌紧张、寒战,散热,产热,体温,AVP,-MSH,第三节 发热时相及其热代谢特点,寒战期,症状：,发冷恶寒、皮肤苍白；寒战；鸡皮,关系：,体温调定点上移，中心温度,散热,，体温上升,一、体温上升期（寒战期）,高峰期,症状：,皮肤发红、自觉酷热；皮肤、口唇干燥,关系：,中心体温,调定点,特点：,产热,散热（较高水平持）,二、高温持续期（高峰期）,退热期,症状：,皮肤潮红，皮肤血管舒张、出汗,关系：,体温调定点回降，中心温度,调定点,特点：,散热,产热,，体温下降,三、体温下降期（退热期）,低热,：,腋下温度不超过,38,。,中热：腋下温度为,3839,。,高热：腋下温度为,3941,。,极热,：,腋下温度在,41,以上。,按体温的高度分,:,观察患者体温升降的速度、幅度、高温持续时间，绘制成体温曲线。,在一定时间内的体温曲线的形态称为热型。,热 型,体温持续于,39,40,左右,.,24h,波动范围不超过,1.,见于伤寒、大叶性肺炎,.,稽留热,(,continued fever,),体温在,39,以上，但波动幅度大；,24h,内温度超过,2,以上；,见于败血症，风湿，肝脓肿。,弛张热,(,remittent fever,),高热期与无热期交替出现；,体温波动幅度可达数度；,见于疟疾。,间歇热,(,intermittent fever,),波状热（,undulant fever,）,体温逐渐升高达,39,以上，数天后又逐渐下降，,如此反复多久；,见于布鲁菌病。,回归热,（,recurrent fever,）,体温骤然升高至,39,以 上，持续数天后又骤然下降至正常水平,；,高热期,与无热期各持续若干天，即规律性相互交替；,见于霍奇金氏病,回归螺旋体感染。,不规则热,(,irregular fever,),发热无规律可循,；,见于瘤性发热，流感。,第三节 代谢与功能的改变,一、物质代谢的改变,糖代谢：,糖原贮备，糖分解代谢，乳酸,脂肪代谢：,脂肪贮备，脂肪分解，酮症、消瘦,蛋白质代谢：,蛋白质分解，负氮平衡,维生素代谢,:,吸收减少，消耗增多；特别维生素,B,和,C,水、电解质代谢,:,体温上升期,:,尿量明显减少,高热持续期,:,皮肤、呼吸道水分蒸发,体温下降期,:,尿量恢复、大量出汗,体温每升高,1,C,，基础代谢率升高,13%,二、生理功能的改变,（一）中枢神经系统功能改变,神经系统兴奋性：,烦躁，谵妄，头痛,;,小儿高热易出现抽搐,-,热惊厥,（一般见于,6,月,6,岁儿童，可能与,CNS,发育未成熟有关。）,（二）循环系统功能改变,体温上升,1,，心率增加,18,次,/min,心率增加超过,150,次,/min,，心输出量反,而下降,心率过快，收缩力加强，增加心脏负担,寒战期血管收缩，血压升高；高温持续期和退热期，血管扩张，血压下降。,（三）呼吸功能改变,血温升高，刺激呼吸中枢并提高,呼吸中枢对,CO,2,敏感性,代谢,酸性产物,呼吸加快加强,（四）消化功能改变,消化液分泌减少，各种消化酶活性降低，食欲减退,三、防御功能的改变（利弊共存）,一定高温能灭活对热比较敏感的微生物,发热时，免疫细胞功能加强,发热也可以降低,NK,细胞的活性,（一）抗感染能力的改变,（二）对肿瘤细胞的影响,抑制或者杀灭肿瘤细胞,红外线直接辐射,全身热水浴,体外热循环,高热和长期持续发热对机体,不利,（三）急性期反应,是机体在细菌感染和组织损伤时所出现的一系列急性,时相的反应。,急性期蛋白的合成,血浆微量元素浓度的改变,白细胞计数的改变,第四节 防治的病理生理学基础,(,一,),治疗原发病,(,二,),一般性发热的处理,对于不过高的发热（体温,39,）病例,2,心脏病患者,3,妊娠期妇女,(,四,),解热措施,（,1,）药物：水杨酸类，类固醇，中草药,（,2,）物理降温,4,恶性肿瘤患者,作用于,POAH,附近使中枢神经元的功能复原；阻断,PGE,合成,抑制,EP,的合成和释放,抑制免疫和炎症反应,中枢效应,加强对高热或持久发热病人的护理,:,注意水盐代谢,保证充足易消化的营养食物,监护心血管功能,发热和过热的概念，以及两者区别？,什么是,EP,？包括哪些细胞因子？,发热中枢部位以及中枢神经介质有哪些？,发热的时相以及发热时代谢功能的变化？,本章要点,化验：,WBC 17.4,109/L,，,淋巴,16%,，酸性,2%,，分叶,80%,。,PH 7.31,。,患儿,2,岁,发热、,咽痛,3,天。,3,天前，,畏寒,，出现,“,鸡皮疙瘩,”,和寒战，皮肤苍白。当晚发热，烦躁，不能入睡，哭诉,头痛、喉痛,。次日，患儿思睡，有,恶心、呕吐,。入院前,0.5h,突起惊厥而急送入院。尿少、色深,.,查体：,T 41.4,C,，,R 28,次,/,分,BP 13.3/8kPa,嗜睡，面红,口唇干燥，咽部明显充血，双侧扁桃体肿大（,+,）,颈软,心率,116,次,/,分，律整。双肺呼吸音粗糙。,入院后,:,立即,物理降温，输液，纠酸及抗生素,等治疗。,1h,后大量出汗，体温降至,38.4,C,。住院,4,天痊愈出院。,案例,Question?,试分析上述患儿发热的激活物和体温升高的机制。,该患儿的体温变化表现出哪几个期？,各期有何临床症状？,假若患儿不入院治疗，体温是否继续升高？为什么？,1.,该患儿发热的激活物是细菌感染。,其体温升高的机制是：,2.,该患儿体温变化表现出,3,期，即：体温上升期、高热持续期、体温下降期,3.,如果不入院治疗不会继续上升，机体有热限存在,热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有重要的意义。,发热激活物,产,EP,细胞,EP,下丘脑,体温调节中枢调定点上移,Na,+,/Ca,2+,cAMP,PGE,皮肤血管收缩,骨骼肌紧张、寒战,散热,产热,体温,AVP,-MSH,Thank You!,