临床试验的数据和安全监察.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,#,临床试验的数据和安全监察,南京中医药大学附属医院,国家药物临床研究基地,熊宁宁,1,序言,数据和安全监察是临床试验质量控制的关键环节之一,在临床试验开始前就应筹划安排数据和安全监察,所有的临床试验都应制定数据和安全监察计划；必要时需要建立数据和安全监察委员会,数据和安全监察是基于临床试验数据的规范管理，如及时的记录、监查与汇报,参照某些国际组织对临床试验数据和安全监察的通行做法进行简介,2,目的,保证受试者的安全,数据的有效性,当明显的受益或风险被证明时，适时中断试验,试验不也许成功获得结论时，适时中断试验,3,监察范围 1,临床试验的数据,审查数据质量，如数据记录的完整性和及时性,审查试验有关不良事件的证据,根据预先确定的记录指南审查有效性的证据,假如审查提醒试验干预措施是有害的，或证明干预措施有明确的受益，也许需要中断试验,4,监察范围 2,临床试验的质量,审查各中心的试验实行状况,审查受试者的招募和知情同意过程，弱势群体参与试验的状况,审查研究者和受试者对试验方案的依从性，与否存在也许影响试验成果的原因，如违反方案、破盲等，以及符合质量规定的病例汇报表所占的比例,审查与否需要增长观测指标以阐明试验的结局,审查与否存在试验设计问题，如样本量的估算,审查医学治疗的进展，与否影响试验的受益/风险比,假如审查提醒试验是无益的或无效的，也许需要中断试验,5,监察类型,非正式监察,亦称为持续累积性监察,即对试验重要结局指标等监察项目进行持续地累积性评估,正式监察,亦称为定期监察,即对试验重要结局指标等监察项目按预先确定的时点（如每3个月或每招募入组50名受试者）进行中期分析,6,数据与安全监察计划 原则,所有的临床试验都应制定数据和安全监察计划，并作为临床试验方案的重要构成部分,数据和安全监察的措施和强度应当与临床试验的风险以及试验规模和复杂程度相称,7,数据与安全监察计划 试验风险级别的评估1,最小风险,试验预期伤害或不适的也许性和程度不不小于平常生活或者进行常规体格检查和心理测试时所碰到的风险,此类试验风险如,不波及危险性程序的非干预措施试验，如,抽血，营养评估，行为调查，不使用镇静剂的影像学检查，试验标本的二次运用，心电图，步态评估，调查/问卷表等,8,数据与安全监察计划 试验风险级别的评估2,低风险,试验风险稍不小于最小风险。发生可逆性的、轻度不良事件（如活动引起的肌肉/关节疼痛或扭伤）的也许性增长,此类试验风险如,低风险干预措施试验，其风险与临床实践中预期产生的风险相称，如内窥镜检查，口服糖耐量试验，痰液诱导，皮肤或肌肉活检，鼻腔清洗，腰穿，骨髓活检，规定镇静的影像学检查等,非治疗性干预措施试验，如行为学研究，精神病学调查，营养性治疗等,波及已知的也许有安全性问题的制剂，但获准在本适应症和人群使用的治疗性试验,9,数据与安全监察计划 试验风险级别的评估3,中等度风险,试验风险不小于低风险，但概率不是非常高。发生可逆性的、中度不良事件（如低血糖发作，支气管痉挛或感染）的也许性增长，但有充足的监督和保护措施使得其后果最小；严重伤害的也许性非常小到几乎没有,此类试验风险如,既往有明确的人体安全性数据，提醒为适度的可接受的治疗或干预有关风险的期或期试验，如胰岛素钳夹试验，静脉糖耐量试验，器官活检等,波及弱势群体的低风险试验,有较小的不可逆变化也许性的、波及健康志愿者的试验,10,数据与安全监察计划 试验风险级别的评估4,高风险,试验风险不小于中等度风险。发生严重而持续的、试验有关不良事件的也许性增长；或者有关不良事件的性质或者也许性有很大的不确定性,此类试验风险如,波及新的化学药物、药物或装置，不过在人体几乎没有或完全没有毒性数据的试验,有已知潜在风险的波及干预或侵入性措施的试验,与试验性治疗有关的严重不良事件也同步也许由于病人潜在的疾病所引起,波及集成电路设备的植入,基因治疗,期试验，期多中心对照试验,11,数据与安全监察计划 影响试验风险的原因1,与干预措施有关的潜在风险和毒性问题,试验药物的制剂工艺或制备措施，与否为非GMP认证企业生产的制剂,干预措施的既往经验，如与否曾经针对试验目的人群、试验目的疾病进行过试验,干预措施的已知风险，与否有安全性问题的记录,研究者发起的研究与申办者发起的研究，后者的干预措施与否获得药物监督管理部门同意,12,数据与安全监察计划 影响试验风险的原因2,试验设计,多中心研究与单中心研究,盲态试验与非盲态试验,安慰剂的使用,试验持续时间，如较长时间接受试验干预也许增长非预期不良事件的发生率,以死亡率和疾病结局指标作为重要或次要效应指标的试验,与否有为减少风险或增长受益而制定的中期分析计划或初期中断试验的规定,13,数据与安全监察计划 影响试验风险的原因3,试验人群,试验与否波及弱势人群，如小朋友、孕妇、老年人、精神病人或神经系统损伤的病人、健康志愿者、囚犯等,研究人群的潜在健康问题，如受试者的健康知识；没有试验干预状况下，临床不良事件的数量/频率等,14,数据与安全监察计划 影响试验风险的原因4,社会敏感领域的研究,波及少数民族的研究，基因治疗研究,研究者,重要研究者的经验和专业知识，执行方案的依从性,其他原因,试验所处的阶段。试验数据的保密问题，与否侵犯隐私。到达试验目的的预期困难，如招募困难，知情同意难以贯彻，不依从试验方案，试验的退出率等,15,数据与安全监察计划 安全监察 1,临床试验的风险级别是决定安全监察强度的重要原因,对于处在两者之间的风险级别，应当就高一级的风险级别进行监察,下述监察行为是保证受试者安全的最基本的监察需要，还可以根据试验风险的不一样，规定更为频繁的监察次数或增长监察行为,16,数据与安全监察计划 安全监察 2,最小强度监察,重要研究者负责监察试验，与试验干预有关的所有不良事件将被详细记录在病人的医疗文献和病例汇报表中，并且进入试验机构数据库,研究者应及时向伦理委员会、申办者和药物监督管理部门汇报非预期的不良事件或严重不良事件,重要研究者定期对所有不良事件进行累积性审查；负责提交临床试验年度汇报，其内容应包括：预期与非预期的不良事件发生率；不良事件等级和归因比例；不良事件处理的阐明；受试者退出试验数及其原因的阐明；违反方案数及其处理的阐明,临床试验机构进行年度审查或回忆性监察,双盲临床试验的监察处在盲态，有可疑病例的揭盲程序,17,数据与安全监察计划 安全监察 3,低强度监察,除上述最小强度的监察行为，还包括,监查员额外的监察,重要研究者定期召开研究会议，假如试验的风险/受益比出现变化，应及时告知伦理委员会,18,数据与安全监察计划 安全监察 4,中等强度监察,除上述低强度的监察行为外，还规定,重要研究者亲密监察试验，如重要研究者对不良事件进行实时监察；研究护士在试验干预后的规定期间内访问病人，评估干预后出现的任何身体或临床状况的变化，包括新症状的出现以及已经有状况的恶化；在受试者出院时予以其自身监察指南，并规定他们有任何有关症状体征时立即与研究者电话联络,方案应规定增长试验药物剂量的明确原则，最大耐受剂量的限定原则，以及中断试验或者终止受试者继续试验的原则,有外部监察者的介入，如必须由安全监察员或者数据安全监察委员会审查不良事件,事先规定审查的频率，确定多少比例的严重不良事件或非预期的不良事件是可以接受的,19,数据与安全监察计划 安全监察 5,高强度监察,除上述中等强度的监察行为外，还规定,所有试验数据将实时进入试验数据监察系统，如按观测的随访时点进入电子CRF系统或寄送书面CRF；建立紧急状况下受试者的呼救系统，以及与研究者的有效联络方式；重要研究者或指定的安全监察员将实时跟踪所有试验受试者以发现不良事件和试验终点，并保证按事先规定的SOP汇报所有不良事件,大多数高风险临床试验还需要有数据和安全监察委员会。高危、双盲临床试验，不小于最小风险的多中心期临床试验，波及基因转移或基因治疗的临床试验都必须有独立的数据和安全监察委员会,数据和安全监察委员会应制定监察计划，确定安全审查的频率,20,数据与安全监察计划 监察的组织,监察责任者波及临床试验机构重要研究者，项目负责人或管理人员，申办者委派的监查员，数据和安全监察委员会等,应明确监察责任者各自的职责,当研究项目重要由临床试验机构重要研究者和管理人员进行监察时，应将其有关监察和汇报程序的规定及其可接受性作为其获取资助的条件之一，并在协议中备有证明文献,若研究项目由数据和安全监察委员会进行监察，应对其构成、监察的内容与频率做好计划安排,21,数据与安全监察计划 重要监察项目,试验执行状况,需要监察的关键变量和监察频率,不良事件：等级和归因比例；不良事件年度汇报计划；也许规定计划外审查的触发事件，以及非预期不良事件汇报计划,中期分析汇报的内容与频率，记录措施，可接触中期分析汇报者的管理程序,提前中断试验的原则,试验数据的管理,22,数据与安全监察计划模板 一般信息,试验方案的名称与摘要,审查方案的伦理委员会委员名称,重要研究者、监查员、安全监察员的姓名，工作单位及部门，职务或职称，联络电话或传呼机，E-mail,假如有数据和安全监察委员会的参与，还需阐明委员会的构成，职责分工,23,数据与安全监察计划模板 试验风险评估,影响试验风险的原因,试验风险的级别,24,数据与安全监察计划模板,安全监察强度,安全监察强度,监察的责任者,监察的方式,25,数据与安全监察计划模板 不良事件的处理与汇报,描述试验干预措施预期风险和不良事件,不良事件风险最小化的措施，包括不良事件的医疗治疗计划，揭盲程序，中断试验的规定等,不良事件分级原则和归因原则,26,数据与安全监察计划模板 不良事件年度汇报计划,非预期不良事件汇报计划,严重不良事件汇报计划,27,数据与安全监察计划模板 安全审查计划,由谁审查和审查的频率,最小风险到低风险研究，一般只需要年度审查,中等度风险到高危干预措施试验，也许需要季审、月审或甚至更频繁的审查,28,数据与安全监察计划模板 监督试验执行,谁将审查,纳入/排除原则,与否遵照招募受试者方案，包括弱势群体招募状况,查证数据采集和安全性汇报的精确性、完整性和及时性,也许影响试验成果或危及试验数据机密性的原因（如违反方案，非盲态等）,也许影响受试者安全或试验伦理学的重要新资料,假如有数据和安全监察委员会的参与，需要监察各中心的执行状况，审查试验中期分析汇报,29,数据与安全监察计划模板 数据管理原则,负责数据采集和保留的人员,数据保留的场所,描述在整个试验过程中防止数据丢失、数据修改或不妥使用而采用的任何安全性措施,30,数据与安全监察委员会,名称,Data and Safety Monitoring Boards（DSMB）,Independent Data Monitoring Committee（IDMC）,Data Monitoring Committee（DMC）,Data Review Board（DRB）,31,数据与安全监察委员会 职责,审查和评价累积的安全性数据,审查和评价试验执行状况和进程,仅在预先制定了有效性数据的中期分析计划、或具有明确评估有效性证据的记录学原则的状况下，审查和评价试验的有效性数据,向新药申办者或临床研究课题的项目组织管理者提供有关继续试验、修改方案或中断试验的提议,32,数据与安全监察委员会 建立条件,所有的期临床试验，以及多中心、盲法、高风险（如试验目的疾病的死亡或伤残率较高、试验干预措施毒副作用较大）、或波及弱势群体的、期临床试验，建立数据和安全监察委员会也许是合适的，或都应当得到它的支持,许多期和期临床试验的干预是低风险的，没有必要任命一种数据和安全监察委员会；研究者或监查员持续的亲密监察，及时向伦理委员会和药物监督管理部门汇报不良事件，也许是充足的、合适的监察形式,在有些状况下，为了保证研究受到亲密监察，以初期发现不良事件，新药临床试验的申办者或临床研究课题的项目组织管理者也许指定一种独立的个人进行监察，负责对不良事件的监测系统或知情同意过程、乃至对中断研究提出提议,33,数据与安全监察委员会 组员资格,必须具有解释临床试验数据、评价受试者安全性的专业知识,组员数取决于试验的复杂性以及也许的风险级别，一般包括所研究疾病的临床专家，生物记录学家，临床试验措施学专家，生物伦理学家，试验管理人员等,可根据审查项目的专业，聘任或委任特邀专家提供征询意见,任何组员必须独立于研究者和申办者，不应当直接参与试验的实行；不应当拥有任何也许影响其公正性和独立决策的利益冲突,接受任命的组员应签订一项有关会议审议内容和有关事宜的保密承诺,从属于试验机构的组员应当将自己看作代表病人的利益，而不是试验机构的利益,34,数据与安全监察委员会 会议,会议频率取决于受试者纳入速度，安全性问题或非预期不良反应，数据的有效性，以及预定的中期分析,试验开始后，只要有必要，数据和安全监察委员会就应召集会议，至少每年一次，以监察累积安全性数据和纳入数据，审查研究进程，讨论也许影响研究按原计划继续进行的原因,初次会议：审查数据和安全监察计划，工作程序,公开会议：（完全盲态下）审查试验质量，所有不良事件,非公开会议：（保持试验组别盲态的形式下）审查安全性和有效性数据的中期分析,执行会议：讨论公开会议和非公开会议审查的成果，形成提议,35,数据与安全监察委员会 提议 1,按照目前方案设计继续进行试验,根据委员会列举的意见修改试验方案后，继续进行试验,由于安全性问题，提议中断所有或某个试验组的临床试验，制定跟踪审查计划以使受试者的伤害最小化,由于有效性原因，如研究性治疗显示有效的概率很小，或研究干预措施比预期所需样本量更早地证明其具有明确的疗效，为防止受试者不必要地长时间接受疗效较差的治疗，提议中断所有或某个试验组的临床试验,36,数据与安全监察委员会 提议 2,由于安全性或有效性原因，对临床试验采用控制措施，包括暂停深入纳入新的受试者，已纳入试验的受试者可以继续他们的治疗，直到委员会规定回答的问题得以处理,由于试验进度问题，提议增长试验中心的数量，或延长招募期限,对试验实行状况不满意、数据令人怀疑的研究中心提出的改善、纠正或中断其参与临床试验的提议,由于发现阻碍试验完毕的新信息，或试验实行中难以纠正的系统问题，提议中断试验,37,数据与安全监察委员会 机密性,提交数据和安全监察委员会审查的数据都应保持试验组别盲态，除非委员会认为各组的特性对于他们的决定是必要的,提交委员会的盲态数据应备有各组编码的解密码以备随时破盲,应当严格保持中期分析成果的机密，以防止也许的偏倚介入。一般，只有具有投票权的数据和安全监察委员会组员才有权接触中期分析的数据,数据和安全监察委员会的非公开会议必须一直保持机密性,委员会的每一位组员都必须签订保密申明，对仅向他们提供的中期分析成果严格保守机密,38,数据与安全监察委员会 与伦理委员会关系,数据和安全监察委员会与伦理委员会之间的交流是非常必要的，应当常规或定期向伦理委员会提供信息反馈,规定研究者向临床试验机构伦理委员会汇报数据和安全监察委员会有关继续进行试验、修改方案或中断试验的监察提议,39,40,生活中的辛劳阻挠不了我对生活的热爱。6月-246月-24Friday,June 7,2024,人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。04:18:5504:18:5504:186/7/2024 4:18:55 AM,做一枚螺丝钉，那里需要那里上。6月-2404:18:5504:18Jun-2407-Jun-24,日复一日的努力只为成就美好的明天。04:18:5504:18:5504:18Friday,June 7,2024,安全放在第一位，防微杜渐。6月-246月-2404:18:5504:18:55June 7,2024,加强自身建设，增强个人的休养。2024年6月7日 星期五4:18 上午6月-246月-24,精益求精，追求卓越，由于相信而伟大。07 六月 20244:18:55 上午04:18:556月-24,让自己愈加强大，愈加专业，这才能让自己更好。六月 244:18 上午6月-2404:18June 7,2024,这些年的努力就为了得到对应的回报。2024/6/7 星期五 4:18:5504:18:5507 June 2024,科学，你是国力的灵魂；同步又是社会发展的标志。4:18:55 上午4:18 上午04:18:556月-24,每天都是美好的一天，新的一天启动。6月-246月-2404:1804:18:5504:18:55Jun-24,相信命运，让自己成长，慢慢的长大。2024/6/7 星期五 4:18:55Friday,June 7,2024,爱情，亲情，友谊，让人无法割舍。6月-242024/6/7 星期五 4:18:556月-24,谢谢大家！,